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1、第八章第八章 药物相互作用药物相互作用一、药物相互作用定义二、联合用药与相互作用三、药物的相互作用分类和发生机制四、药物相互作用引起的严重不良反应五、药物相互作用引起不良反应的预防一、药物相互作用（一、药物相互作用（Drug Drug InteractionInteraction）定义：定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。相互作用对相互作用对(interactionpair)：药效发生变化的药物称为目标药(objectdrug或indexdrug)，引起这种变化的药物称为相互作用药(interactingd
2、rug)。发生药物相互作用的高风险人群发生药物相互作用的高风险人群l患各种慢性疾病的老年人；l需长期应用药物维持治疗的病人;l多脏器功能障碍者；l接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。发生药物相互作用的高风险药物发生药物相互作用的高风险药物l抗癫痫药物(苯妥英钠)l心血管病药物(奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)l口服抗凝药(华法林、双香豆素)l口服降糖药(优降糖)l抗AIDS病药(蛋白酶抑制剂:利托那韦)l抗生素及抗真菌药(红霉素、利福平、酮康唑)l消化道用药：西米替丁、西沙必利药物相互作用的严重程度药物相互作用的严重程度n轻度药物相互作用 造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。n如对乙酰氨基酚
3、能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。药物相互作用的严重程度药物相互作用的严重程度n中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。n如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。药物相互作用的严重程度药物相互作用的严重程度n重度药物相互作用 药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。n如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一个联用药物二、联合用药与药物相互作用二、联合用药与药物相互作用v联合用药目的联合用药目的 提高疗效，减少不良反应，延缓机
4、体耐药性、 病原体耐药性的产生。v联合用药结果联合用药结果 协同作用、拮抗作用 协同作用协同作用v1.1.相加作用相加作用合用后药物作用等于个药单独应用时所产生的作 用的总和。v注意：注意：如果用相同药理作用的两种药物，其结果可能相加，药物主要作用和副作用均可相加。见表1。v总和作用总和作用 将两种作用相似但作用部位或作用机制不同的药物合用，所产生作用等于各药单用的总和。 例：例：氢氯噻嗪作为基础降压药和各类降压药合用治疗各期高血压病，即可增强疗效，减少给药剂量又可对抗其他降压药引起的水、钠潴留的副作用。v2.2.增强作用增强作用药物合用后药理作用大于个药单独应用时所产生的作用的总和。v例：例
5、：双异丙吡胺与受体拮抗药均有负性肌力、减慢心率作用，合用作用增强，可导致窦性心动过缓，传导阻滞，甚至导致心跳骤停。 A药 B药 相互作用后果抗胆碱药吩噻嗪类、抗帕金森药物、三环类抗抑郁药抗胆碱作用增强、麻痹性肠梗阻降血压药抗心绞痛、血管扩张降压作用增强中枢神经抑制药乙醇、镇吐药、抗组胺呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤复方新诺明骨髓巨幼红细胞症肾毒性药庆大霉素、妥布霉素增强肾毒性NM拮抗药氨基甘类抗生素增强NM阻滞、延长窒息时间补钾剂保钾利尿药高钾血症表表1 1 相加或协同作用相加或协同作用v指两药联合所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应。v分类：分类：生理性拮抗、生化性拮抗、药理 性拮抗、化学性拮
6、抗。2.2.拮抗作用拮抗作用v 生理性拮抗生理性拮抗这种作用基于两药有相反作用，因此合并用药后可以相互抵消作用。v例：例：吗啡中毒时所导致呼吸严重抑制，可被呼吸中枢兴奋药尼可刹米所对抗；氯丙嗪与肾上腺素合用，氯丙嗪具有受体阻断作用，可以逆转肾上腺素的升压作用。v 药理性拮抗药理性拮抗主要指受体的阻断作用。v例例苯海拉明可以阻断组胺的作用。v 生化性拮抗生化性拮抗甲药对乙药的药动学的影响，使之血浆蛋白结合 率降低、生物转化加快或减慢、或排泄加速；使 之作用减弱。v例：例：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，增加其他药物的代谢，使之作用减弱。v 化学性拮抗化学性拮抗两种药物通过化学反应而相互抵消作用。v例：例
7、：肝素带高度负电荷，甲苯胺蓝和鱼精蛋白带有正电荷，能中和肝素的负电荷，从而对抗其抗凝作用。联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率不合理的多药联用不合理的多药联用(1)(1)n对药物的药理作用不甚了解，只是对症处理, 忽视整体状态n范某，患慢性肝病、糖尿病，空腹血糖10-12mmol/L。口服格列本脲 2.5mg tid, 一个月后，因心率加快而加用普萘洛尔10mg tid, 一周后患者突然昏迷，测血糖仅0.11mmol/L不合理的多药联用不合理的多药联用(2)(2)n多科治疗、多渠道给药n史某，男，70岁。主诉头
8、晕并昏倒多次， 神经科诊断为一过性脑供血不足，口服尼莫地平，乙酰水杨酸，后因冠心病、早搏，内科医生给予地尔硫卓及长效硝酸异山梨醇，上述药同服后患者感全身发热，晕倒次数增多三、药物的相互作用1. 1. 药剂学相互作用药剂学相互作用 2. 2. 药剂学相互作用药剂学相互作用 3. 3. 药剂学相互作用药剂学相互作用1. 1. 药剂学相互作用药剂学相互作用v定义定义指药物合用时，由于制剂不合理，发生直接物理或化学反应导致药物作用改变，即一般所称的化学或物理配伍禁忌，也称为物理化学性相互作用，大部分可归于体外作用。v表现表现沉淀；氧化、分解；影响生物利用度。v酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应酸
9、性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应v 例1：酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥 钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀；v例2：肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，510min内可出现沉淀。沉淀沉淀v维生素C注射液在pH值6以上易被氧化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用；v氨基苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因氨基苷类抗生素的氨基与羧苄西林的-内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活；v葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氨苄西林、氨茶碱、可溶性巴比妥类、红霉素、卡那霉素、可溶性磺胺类、华发林等。氧化、分解失效氧化、分解失效例如：例如：以高渗
10、葡萄糖注射液稀释20%磺胺嘧啶钠静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶造成血管栓塞死亡，误诊为治疗无效死亡。v药物固体剂型可能与赋型剂发生相互作用，药物固体剂型可能与赋型剂发生相互作用，使药物的生物利用度因固体剂型的不同配使药物的生物利用度因固体剂型的不同配方而发生变动。方而发生变动。影响生物利用度影响生物利用度2 2. . 药动学相互作用药动学相互作用v定义定义指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制机制结果结果DrugBDrugA
11、DrugB+DrugA胃肠道吸收过程中的相互作用胃肠道吸收过程中的相互作用v 药物理化性质方面的相互作用药物理化性质方面的相互作用药物合用在胃肠内可相互作用，形成络合物或复合物，从而影响药物的吸收。v例如：例如：钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物；铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收；氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收。v 胃排空或肠蠕动的影响胃排空或肠蠕动的影响改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。v例如：例如：抗胆碱药物（阿托品、吗啡等）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从
12、而使其他药物如抗凝药吸收减少。v注意：注意：地高辛特别是地高辛缓释制剂，在肠道内溶解度小而慢，与抑制肠蠕动的药物合用（丙胺太林），可促进其吸收，可使其浓度提高30%左右；如与促肠蠕动的药物合用（胃复安）合用，可减少其吸收。可使其浓度降低。但是，如口服地高辛溶液，则丙胺太林对其吸收无但是，如口服地高辛溶液，则丙胺太林对其吸收无影响。影响。v 胃肠道胃肠道pHpH的影响的影响胃肠道pH的影响改变，可影响药物的解离度和吸收率。例如，应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。分布过程中的相互作用分布过程中的相互作用v主要表现在药物与
13、血浆蛋白结合的竞争主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争 当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性也增强。 v两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件： 蛋白结合率大于90%； 被置换出的药物的分布容积小于0.15l/kg。v例如保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。临床上常见相互作用如表2所示。 强力
14、结合药强力结合药 被置换药被置换药 结果结果 长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增强 表表2 2 临床上常见药物相互作用临床上常见药物相互作用代谢过程中的相互作用代谢过程中的相互作用v有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加 从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱，见表3。v反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性 从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒，见表4。酶促
15、药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类香豆素类、糖皮质激素、洋地黄霉甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮，灰黄霉素、糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药苯妥英钠苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林乙醇香豆素类灰黄霉素、水合氯醛氢化可的松、氨基比林 表表3 3 酶促作用引起的药物相互作用酶促作用引起的药物相互作用 表表4 4 酶抑作用引起的药物相互作用酶抑作用引起的药物相互作用酶抑药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药西咪替丁华法林、苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），茶碱。酚噻嗪衍生物三环类抗抑郁药红霉素茶碱利他林双香豆素类、苯
16、妥英钠、巴比妥类异烟肼苯妥英钠（慢乙酰化型者）对氨水杨酸异烟肼、苯妥英钠香豆素类苯妥英钠、甲苯磺丁脲 排泄过程中的相互作用排泄过程中的相互作用v1. 1. 影响肾小管分泌影响肾小管分泌 肾小管分泌是一主动转运过程，需要特殊的转动载体，即酸性药物载体和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时，可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象，从而使其中一药由肾小管分泌减少，影响其从肾排泄。 表表5 5 肾小管分泌有相互作用的药物肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物 丙磺舒青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）水杨酸类丙磺舒、保泰松、吲哚美辛双香豆素类氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环乙脲羟基保泰松
17、 青霉素 排泄过程中的相互作用排泄过程中的相互作用v2. 2. 影响尿液影响尿液pHpH 肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型，脂溶性高，易被肾小管现吸收，排出较少；而在碱性尿液中，则其解离度增大，脂溶性下降，再吸收减少，从尿中排出增多。 表表6 6 尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液酸碱性对药物排泄的影响 尿液性质 使排泄增多的药物 碱性巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素酸性吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林 3 3. . 药效学相互作用药效学相互作用v定义定义 是指药
18、物合用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。v（1 1）与受体）与受体结合的合的竞争争 例如：阿托品拮抗M胆碱受体激动剂，普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂，酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂，钠钠络酮拮抗吗啡等。v（2 2）敏感化现象）敏感化现象 一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。 例如例如：排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心甙敏感化，容易发生心律失常。v（3 3）神经递质的影响）神经递质的影响 单胺氧化酶抑制剂（如优降宁等）与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压
19、升高，甚至高血压危象； 单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。v（4 4）药理效应的协同）药理效应的协同 药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。 例如：例如：阿托品必氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状；氨基甙类抗生素与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹；氨基甙抗生素互相配配伍，抗菌作用相加，但耳、肾霉性亦增加。v1. 1. 高血压危相高血压危相 如单胺氧化酶抑制剂（格列本脲、呋喃唑酮）与麻黄碱、三环类抗抑郁药、左旋多巴合用，会引起NA大量堆积，导致高血压危相。v2. 2. 严重低血压反应严重低血压反应 氯丙嗪不
20、宜于氢氯噻嗪、呋塞米，这些利尿药具有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压。三、药物的相互作用引起的严重不良反应三、药物的相互作用引起的严重不良反应v3. 3. 心率失常心率失常 强心苷类不宜与排钾利尿药如氢氯噻嗪合用，因后者可致血钾降低，可诱发心率失常。v4. 4. 出血出血 肝素与阿司匹林合用时，后者可抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大加强，有出血危险。 v5. 5. 呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹全身麻醉药、琥珀胆碱、硫酸镁，因为合用可致呼吸肌麻痹。v6. 6. 低血糖反应低血糖反应 口服降糖药不宜与保泰松、呋噻米合用，后两者血浆蛋白结合率高，可致前者血药浓度增高，致低血糖反应。
21、v7. 7. 严重骨髓抑制严重骨髓抑制 甲氨蝶呤不宜与磺胺类、水杨酸类合用，后两者可从血浆结合部位将前者置换出来，使其对骨髓抑制作用增强，可引起全血细胞减少。v8. 8. 听力反应听力反应 呋噻米不可与氨基苷类抗生素合用，否则，耳聋的发生率明显增高，尤其是尿毒症病人更易发生。v1. 1. 专业知识扎实，掌握所选药物的特点；专业知识扎实，掌握所选药物的特点；v2. 2. 遵循原则：能用一种药物就不要用两种药物；遵循原则：能用一种药物就不要用两种药物；v3. 3. 若需联合用药，应避免有害的药物相互作用；若需联合用药，应避免有害的药物相互作用；v4. 4. 做到个体化给药。做到个体化给药。四、四、药物的相互作用引起的不良反应的预防药物的相互作用引起的不良反应的预防同学们来学校和回家的路上要注意安全同学们来学校和回家的路上要注意安全
