药物化学--抗肿瘤药(修订)

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1、抗抗 肿肿 瘤瘤 药药知识知识目标目标：u了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性u了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点u了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物u理解烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系理解烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系u理解抗代谢药的作用原理和磺巯嘌呤钠的特点理解抗代谢药的作用原理和磺巯嘌呤钠的特点u掌握掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、理化性质及烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点作用特点u掌握掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥

2、的作氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作用原理用原理u掌握掌握抗代谢药的类型抗代谢药的类型学习目标能力目标：能力目标：u能写出氮芥类的基本结构和各类型氮芥药物能写出氮芥类的基本结构和各类型氮芥药物 的结构特点的结构特点u能认识盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫能认识盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠的结构式司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠的结构式u能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题问题学习目标抗抗

3、抗抗 肿肿肿肿 瘤瘤瘤瘤 药药药药烷烷烷烷 化化化化 剂剂剂剂抗抗抗抗 代代代代 谢谢谢谢 药药药药 物物物物同同同同 步步步步 测测测测 试试试试氮氮氮氮 芥芥芥芥 类类类类乙撑亚胺类乙撑亚胺类乙撑亚胺类乙撑亚胺类嘧嘧嘧嘧 啶啶啶啶 类类类类嘌嘌嘌嘌 呤呤呤呤 类类类类叶叶叶叶 酸酸酸酸 类类类类甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类亚硝基脲类亚硝基脲类亚硝基脲类本章结构图本章结构图肿瘤常识简介肿瘤常识简介n机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。n肿瘤的特点：细胞或变异

4、细胞异常增殖，常形成肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块肿块,肿瘤细胞易转移。肿瘤细胞易转移。n恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。 n良性肿瘤、 恶性肿瘤 癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。常用治疗方法常用治疗方法n手术治疗n放射治疗n药物治疗（化学治疗）抗肿瘤药分类根据作用靶点n直接作用于DNA 生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂n干扰D

5、NA合成的药物 抗代谢药物n作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分抗肿瘤药的应用趋势 n1. 从单一治疗向综合治疗n2. 从单一药物到联合用药n3. 从姑息治疗向根治治疗n4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物研究方向n以实体瘤为主攻方向n从天然产物中寻找活性成分n肿瘤治疗增敏剂、耐药逆转剂的开发n针对肿瘤基因和抑肿瘤基因开展肿瘤的反义药物研究n治疗型疫苗研究n基因治疗、免疫治疗1. 细胞生物学机制细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖增殖有关的基因有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭

6、或或抑制抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。n烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 n抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 2.按生化机制按生化机制药物分类药物分类 干扰核酸生物合成，在不同环节阻止干扰核酸生物合成，在不同环节阻止DNA (RNA)的生物合成，属的生物合成，属抗代谢药抗代谢药 阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形成 5-FU阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤阻止核苷酸还原酶 羟基脲阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷第一节 生物烷化剂简介n应用最早，临床上占有重要地位n作

7、用机制 具有高度的化学活性（烷基化试剂），与肿瘤细胞的生物大分子（，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。n缺点 属于细胞毒类药物 ，选择性不高，具有严重的毒副作用，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发n分类 氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类及多元醇类、亚硝基脲类 一、氮芥类一、氮芥类氮芥类药物的结构可分为两部分：烷基化部分：是抗肿瘤活性的功能基载体部分R：载体的功能是改善类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高抗肿瘤活性，降低毒性。-结构改造和修饰的主要部位是载体氮芥结构氮芥结构n烷基化部分：双烷基化部分：双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基n抗肿瘤活性的功能基抗肿瘤活性

8、的功能基n载体部分载体部分:n 改变可以改善药物在体内的吸收、分布改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质等药代动力学性质n提高选择性、改变抗肿瘤活性提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性毒性)发现发现n第一次世界大战期间使用的芥子气第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥硫芥)n是一种毒气是一种毒气n后来发现芥子气对淋巴癌有效后来发现芥子气对淋巴癌有效n但对人的毒性太大但对人的毒性太大n于是采用于是采用电子等排体电子等排体改造得到氮芥类药物改造得到氮芥类药物分分 类类 n脂肪氮芥：脂肪氮芥：盐酸氮芥盐酸氮芥n芳香氮芥：芳香氮芥：苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥n氨基酸氮芥：氨基酸氮芥：美法仑、氮甲美法仑

9、、氮甲n杂环氮芥：杂环氮芥：环磷酰胺环磷酰胺n甾体氮芥：泼尼莫司汀甾体氮芥：泼尼莫司汀脂肪类氮芥作用原理脂肪类氮芥作用原理(SN2)n形成形成乙撑亚胺离子乙撑亚胺离子亲电性的强烷化剂亲电性的强烷化剂 极易与细胞中的极易与细胞中的亲核中心亲核中心起烷基化作用起烷基化作用 作用原理作用原理：双功能基烷化剂，在体内形成的正离子能与细胞内多种成分发生反应，与DNA双链开成交叉连接，毒害肿瘤细胞。典型药物典型药物1盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine HydrochloridenN-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙胺氯乙胺 盐酸盐盐酸盐理化性质：理化性质：n有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀

10、性有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性n在水溶液中不稳定，在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活以上分解失活n水溶液在水溶液在pH35时稳定时稳定作用及临床用途作用及临床用途n盐酸氮芥主要用于治疗盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤淋巴肉瘤 n极强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大极强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大 n选择性差，只对选择性差，只对淋巴瘤淋巴瘤有效，毒性较大有效，毒性较大n不能口服，注射剂不能口服，注射剂pH需保持在需保持在3.05.0结构改造结构改造(降低降低N电子云密度电子云密度)n氮原子引入氧：氧氮芥氮原子引入氧：氧氮芥nR进行变换进行变换n同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的

11、抗瘤活性苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥治疗慢性淋巴细胞白血病治疗慢性淋巴细胞白血病淋巴肉瘤、霍奇金病、卵巢癌淋巴肉瘤、霍奇金病、卵巢癌典型药物典型药物2环磷酰胺环磷酰胺 CyclophosphamidenPN,N-双双( -氯乙基氯乙基)氨基氨基-1-氧氧- 3-氮氮-2-磷杂环己烷磷杂环己烷-P-氧化物一水合物氧化物一水合物nN,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydraten又名：癌得星又名：癌得星13结构特点结构特点n在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰在氮芥的氮原子上连有一

12、个吸电子的环状磷酰胺内酯胺内酯1-氧氧- 3-氮氮-2-磷杂磷杂环己烷环己烷N,N-双双( -氯乙基氯乙基)氨基氨基内磷酰胺基内磷酰胺基磷酰胺基磷酰胺基水合物水合物理化性质理化性质n一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末末 ，失去结晶水后即液化，失去结晶水后即液化n在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解稳定性稳定性n水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用短期内使用n水溶液水溶液(2%)在在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用加热时更

13、易分解，而失去生物烷化作用+实例分析实例分析 环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？ 环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。制，溶解后短期内使用。合成体内代谢：体内代谢：n环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用有作用n前药前药n活化的部位在肝脏活化的部位在肝脏无毒无毒无毒无毒正常细胞正常细胞 酶促反应

14、酶促反应癌细胞癌细胞 非酶促反应非酶促反应临床用途临床用途n本品的抗瘤谱较广本品的抗瘤谱较广n主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效效n毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小n膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关二、二、亚乙烯亚胺类亚乙烯亚胺类 （乙撑亚胺类）乙撑亚胺类） 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上中间体发挥烷化作

15、用的，因而在此基础上合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团的反应活性，以降低毒性。的反应活性，以降低毒性。亚乙烯亚胺类亚乙烯亚胺类替派替派塞替派塞替派乙撑亚胺类噻替哌噻替哌 ThiotepaThiotepa 化学名：化学名：1 1，11，1 1- -硫次瞵基三氮丙啶硫次瞵基三氮丙啶 。 性性 状：状：本品为白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。本品为白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。典型药物典型药物 噻替哌噻替哌 稳定性：稳定性：本品含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸本品含有体积较大的硫代磷

16、酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，在胃肠道吸收较差，须静脉给药。不稳定，在胃肠道吸收较差，须静脉给药。作作 用：用：本品主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀本品主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀 胱癌首选药物，可直接注射入膀胱内给药，效果好。胱癌首选药物，可直接注射入膀胱内给药，效果好。结构特点：结构特点：本品是一个前药，在肝脏中被细胞色素本品是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450P-450转化转化 为替哌（为替哌（TepaTepa）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸 中的腺嘌呤、鸟嘌呤的中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-3-N N和和7-7-N N进行基化。进行

17、基化。替哌替哌三、三、磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类u磺酸酯及多元醇类是一类非氮芥类烷化剂。磺酸酯及多元醇类是一类非氮芥类烷化剂。u磺酸酯基具很强的烷化活性，其中活性最磺酸酯基具很强的烷化活性，其中活性最强的是白消安。强的是白消安。白消安白消安结构特点结构特点：白消安是白消安是双功能烷化剂双功能烷化剂。结构中的。结构中的甲磺酸酯基甲磺酸酯基 是较好的离去基团，生成的正碳离子可与是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNADNA中中 鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。稳定性：稳定性：本品加氢氧化钠溶液加热，可发生水解反应，水本品加氢氧化钠溶液加热，可

18、发生水解反应，水 解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。 作作 用用：本品口服吸收良好，临床主要用于治疗本品口服吸收良好，临床主要用于治疗慢性粒细慢性粒细 胞白血病胞白血病。其治疗效果优于放射治疗，主要不良。其治疗效果优于放射治疗，主要不良 反应为消化道反应及骨髓抑制。反应为消化道反应及骨髓抑制。四、四、亚硝基脲类亚硝基脲类 亚硝基脲类具有亚硝基脲类具有-氯乙基亚硝基脲结氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤活性。构，具有广谱的抗肿瘤活性。典型药物典型药物化学名：化学名：1 1，3-3-双（双（ - -氯乙基）氯乙基）-1-1-亚硝基脲。亚硝基脲。 又名又名卡氮

19、芥卡氮芥，简称，简称BCNUBCNU。 性性 状：状：本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射 液为聚乙二醇的灭菌液。液为聚乙二醇的灭菌液。卡莫司汀卡莫司汀 CarmustineCarmustine 卡莫司汀卡莫司汀 稳定性：稳定性：本品在酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很本品在酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很 不稳定，可分解放出氮气和二氧化碳。不稳定，可分解放出氮气和二氧化碳。作作 用：用：由于由于-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血 脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其他中枢神经

20、系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。拓展提高拓展提高 烷化剂的构效关系烷化剂的构效关系脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，活性增加； 芳香氮芥的芳环引入供电子基（-NH2、-OH、-OCH3、-CH3等）利于碳正离子形成，活性增加，引入吸电子基（-X、-NO2、-CO-等）活性减小。(1)(1)脂肪氮芥和芳香氮芥脂肪氮芥和芳香氮芥 （2 2）亚硝基脲类：）亚硝基脲类：连接硝基氮上的烃基以连接硝基氮上的烃基以-氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。

21、 1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美元。第一代铂类抗癌药第一代铂类抗癌药顺铂顺铂五五、金属铂类金属铂类基脲类基脲类顺铂顺铂:n (Z)-二氨二氯铂二氨二氯铂n治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物n顺式有效，反式无效顺式有效，反式无效n顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，顺铂（

22、顺氯氨铂，氯氨铂，DDPDDP）n作用特点：作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。n临床应用：临床应用：治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一。对膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓癌、非小细胞肺癌和胃癌也有一定疗效。n不良反应：不良反应：最常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/（m2.d）的病人。顺铂主要缺点：n 严重的毒副反应，包括肾

23、毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性；n 对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；n 使肿瘤细胞产生获得性耐药性；n 水溶性小；n 须注射给药。第二代铂类抗癌药第二代铂类抗癌药卡铂卡铂（碳铂，顺二氨环丁烷（碳铂，顺二氨环丁烷二羧酸二羧酸铂）铂） 作用机制、适应症与顺铂相同，具有抗瘤活性强，毒性低的特点。耳毒性和神经毒性罕见。骨髓抑制比顺铂强，剂量限制性毒性，与顺铂有交叉抗药性。卡铂卡铂: n顺二氨络顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸环丁烷二羧酸)铂铂n抗瘤谱与顺铂类似抗瘤谱与顺铂类似第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物抗代谢药简介抗代谢药简介u抗代谢抗肿瘤药物是利用抗代谢抗肿瘤药物是利用代谢拮抗代谢

24、拮抗原理设计的。原理设计的。u这类药物化学结构与正常代谢物很相似，可作为这类药物化学结构与正常代谢物很相似，可作为伪代谢物掺入伪代谢物掺入DNADNA或或RNARNA中，干扰中，干扰DNADNA或或RNARNA的生物的生物合成，形成假的无功能的生物大分子，即导致所合成，形成假的无功能的生物大分子，即导致所谓致死性合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活。谓致死性合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活。u抗代谢物是用抗代谢物是用电子等排原理电子等排原理将基本代谢物将基本代谢物嘧啶嘧啶、嘌呤嘌呤和和叶酸叶酸的结构中的某些基团进行改变而得。的结构中的某些基团进行改变而得。抗代谢药简介抗代谢药简介n抗代谢药作用抗代谢药

25、作用：抗代谢药的化学结构与代谢物相似，主要通过酶抑制作用酶抑制作用和致死合成致死合成方方式抑制肿瘤的活性。n酶抑制作用酶抑制作用：是指在体内能与代谢物发生竞争性拮抗作用，与代谢必需的酶结合，抑制酶的活性，故抗代谢物也是酶抑制剂；n致死合成作用致死合成作用：是指通过掺入DNA或RNA形成非功能的假的生物大分子，从而抑制肿瘤细胞的增生。抗代谢物抗代谢物 VS 烷化剂烷化剂n抑制抑制DNA合成代谢合成代谢,致肿瘤细胞死致肿瘤细胞死亡亡n与生物大分子中的富电子的基团与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物丧失活性的药物抗代谢药物简介抗代谢药物简

26、介n在肿瘤的化学治疗上占较大的在肿瘤的化学治疗上占较大的比重比重40%左右左右n未发现肿瘤细胞有独特的代谢未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径途径抗代谢药物基本特点抗代谢药物基本特点n由于正常细胞与肿瘤细胞由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别之间生长分数的差别 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性消化道粘膜等也呈现一定的毒性临床应用临床应用n抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄 相对于烷化剂相对于烷化剂n用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也

27、有效但对某些实体瘤也有效n作用点各异，交叉耐药性相对较作用点各异，交叉耐药性相对较少少结构特点结构特点n结构与代谢物很相似结构与代谢物很相似将代谢物的结构作将代谢物的结构作细微细微的改变而得的改变而得利用生物利用生物电子等排原理电子等排原理n以以F或或CH3代替代替H，S或或CH2代替代替O， NH2或或SH代替代替OH等等n嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物n嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物n叶酸拮抗物叶酸拮抗物生物电子等排体生物电子等排体n经典电子等排体经典电子等排体 元素周期表中同族元素最外元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的

28、原扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子子、离子或分子n（1）、一价电子等排体）、一价电子等排体 卤素和卤素和XHn基团，基团，X=C、N、O、Sn（2）、二价电子等排体）、二价电子等排体 R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-S-Rn（3）、三价电子等排体）、三价电子等排体 -N=、-CH=n（4）、四价电子等排体）、四价电子等排体 =C=、=N=、=P= 生物电子等排体生物电子等排体n“生物电子等排体生物电子等排体” 具有相似的物理和化学性质，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的又能产生相似的生物活性的相同价键的基团相同价键的基团 有时这也被称作有时这也被称作非经典的

29、电非经典的电子等排体子等排体n（1）、可替代性基团）、可替代性基团 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-n（2）、环与非环结构的替代）、环与非环结构的替代 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代茶酚环可用苯骈咪唑环替代 保留了多巴胺激动活性保留了多巴胺激动活性1.1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。2.2.生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且C-FC-F键稳定，体内不易分解。键稳定，体内不易分解。3.3.代表药物：氟尿嘧啶。代表药物：氟尿嘧啶

30、。4.4.治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。，疗效好，毒性也大。5.5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷选择性最高。小，去氧氟尿苷选择性最高。一、嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶氟尿嘧啶nFluorouraciln5-Fu123456结构与命名结构与命名n5-氟氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮嘧啶二酮n5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione结构特点结构特点n尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快嘧啶快n由电子等排概念由电子

31、等排概念 以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子 以以5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好稳定性稳定性在空气及水溶液中都非常稳定在空气及水溶液中都非常稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定作用机理作用机理n胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸抗瘤谱抗瘤谱n显效

32、显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎n有效有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等癌、头颈部癌等n治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物不良反应不良反应n毒性较大毒性较大 引起严重的消化道反应和骨引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用髓抑制等副作用Fluorouracil的前药的前药n作用特点和适应症与作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低相似，但毒性较低替加氟替加氟 双呋氟尿嘧啶双呋氟尿嘧啶二、嘌呤类抗代谢物n腺嘌呤和鸟嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤 是是DNA和和RNA的重要组分的重要组分 n次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成次

33、黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体的重要中间体 n嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物嘌呤的衍生物巯嘌呤巯嘌呤nMercaptopurinen6-嘌呤巯醇嘌呤巯醇一水合物一水合物nPurine-6-thiol monohydraten6-MP作用机理作用机理n巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸n抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸n还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻

34、止肌苷酸氧化还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和和RNA的的合成合成应用应用用于各种急性白血病的治疗用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效有效拓展提高拓展提高 我国学者从人工合成胰岛素中受到启我国学者从人工合成胰岛素中受到启发，用亚硫酸钠可使发，用亚硫酸钠可使S-SS-S键断裂形成键断裂形成水溶性水溶性R-S-SOR-S-SO3 3NaNa衍生物；对水溶性衍生物；对水溶性较差的巯嘌呤进行了结构改造，合成较差的巯嘌呤进行了结构改造，合成了巯嘌呤的前体药物，水溶性的磺巯了巯嘌呤的前体药物，水溶性的

35、磺巯嘌呤钠（溶癌呤）。嘌呤钠（溶癌呤）。磺巯嘌呤钠（磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine SodiumSulfomercapine Sodium，溶癌呤），溶癌呤）的结构和作用特点的结构和作用特点u该药遇酸性和巯基化合物极易释放出该药遇酸性和巯基化合物极易释放出6-MP6-MP，产生抗肿瘤作用，产生抗肿瘤作用u因为肿瘤组织因为肿瘤组织pHpH较低，巯基化合物含量较高，因此对肿瘤有较低，巯基化合物含量较高，因此对肿瘤有 一定的选择性。一定的选择性。u本品的用途同本品的用途同6-MP6-MP，但水溶性大、显效快、毒性低。，但水溶性大、显效快、毒性低。溶癌呤溶癌呤nSulfomercapine

36、Sodiumn增加增加6-MP药物的水溶性，和选择性药物的水溶性，和选择性 因为肿瘤组织因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合较正常组织低，巯基化合物含量也比较高物含量也比较高n用途与用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低相同，显效较快，毒性较低巯鸟嘌呤巯鸟嘌呤n鸟嘌呤的类似物鸟嘌呤的类似物叶酸叶酸（Folic Acid）核酸生物合成的代谢物核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病三、叶酸类抗代谢物三、叶酸类抗代谢物 叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂n干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷

37、酸的合成酸的合成n对对DNA和和RNA的合成均可抑制，阻碍的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长肿瘤细胞的生长甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤谷氨酸谷氨酸蝶呤酸蝶呤酸叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂nMTX结构中的结构中的N与二氢叶酸还原酶中与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式形式n较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用n对胸腺嘧啶合成酶（对胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作）也有抑制作用用作用机理图作用机理图抗癌谱抗癌谱n治疗治疗 急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎性葡萄胎n有效有效 头颈部肿瘤、乳腺癌、

38、宫颈癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌消化道癌和恶性淋巴癌课堂活动课堂活动 大剂量使用甲氨蝶呤时，会引起中毒，大剂量使用甲氨蝶呤时，会引起中毒，如何解救？如何解救？ 常用亚叶酸钙又称常用亚叶酸钙又称C C5 5甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙(Leucovorin (Leucovorin Calcium)Calcium)解救。解救。 甲氨蝶呤抗肿瘤是作用于二氢叶酸还原酶，使二甲氨蝶呤抗肿瘤是作用于二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸。亚叶酸钙在体内直接氢叶酸不能转化为四氢叶酸。亚叶酸钙在体内直接代谢为四氢叶酸，解除了甲氨蝶呤的毒性而不降低代谢为四氢叶酸，解除了甲氨蝶呤的毒

39、性而不降低抗肿瘤活性。抗肿瘤活性。第三节第三节 抗肿瘤天然药物抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物及其他抗肿瘤药物一、喜树生物碱 喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成） R R1 1 R R2 2 R R3 3 喜树碱：喜树碱：喜树碱：喜树碱： H H HH H H羟基喜树碱：羟基喜树碱：羟基喜树碱：羟基喜树碱： OH H HOH H H拓扑替康：拓扑替康：拓扑替康：拓扑替康： OH CHOH CH2 2N(CHN(CH3 3) )2 2 H H二、长春花生物碱二、长春花生物碱 夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱 、长春新碱、长春地辛、长春新碱、长春地辛

40、 。夹竹桃科植物长春花夹竹桃科植物长春花夹竹桃科植物长春花夹竹桃科植物长春花三、鬼臼生物碱鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）鬼臼毒素鬼臼毒素鬼臼毒素鬼臼毒素： OHOH依托泊苷依托泊苷依托泊苷依托泊苷: :R R1 1替尼泊苷替尼泊苷替尼泊苷替尼泊苷: :四、紫杉烷类紫杉醇、多西他赛红豆杉紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇：多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛 R1 R2-COCH3 -H -C6H5 -OC(CH3)3 五、五、 金属铂配位化合物金属铂配位化合物顺铂顺铂碳铂碳铂异丙铂异丙铂多肽类多肽类： 放线菌素放线菌素D D，鲜红，鲜红色，左旋；色，左旋；博来霉素博来霉素博来霉素

41、博来霉素R R六、六、 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽醌类： 多柔比星，柔红霉素，表柔比星等基基本本结结构构多柔比星：多柔比星：R1= R3=OH R2=H R1= R3=OH R2=H 柔红霉素：柔红霉素：R1= R2=H R3=OHR1= R2=H R3=OH表柔比星表柔比星 ：R1= R2=OH R3=HR1= R2=OH R3=H 重点提示重点提示u氮甲、环磷酰胺、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤氮甲、环磷酰胺、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤的结构、稳定性及作用特点的结构、稳定性及作用特点u噻替哌、卡莫氟、溶癌呤的结构和作用特点噻替哌、卡莫氟、溶癌呤的结构和作用特点u白消安、盐酸氮芥、阿糖胞苷、甲氨

42、蝶呤的用途白消安、盐酸氮芥、阿糖胞苷、甲氨蝶呤的用途抗抗 肿肿 瘤瘤 药药生物生物烷化剂烷化剂抗代谢抗代谢药物药物其其 他他氮芥类氮芥类乙撑亚胺类乙撑亚胺类甲甲磺磺酸酸酯酯及及多元醇多元醇亚硝基脲亚硝基脲其他生物烷化剂其他生物烷化剂烷化剂作用原理烷化剂作用原理基本结构基本结构结构类型结构类型设计和作用原理设计和作用原理典型药物典型药物盐酸氮芥，氮甲，盐酸氮芥，氮甲，环磷酰胺环磷酰胺五类五类典型药物典型药物典型药物典型药物典型药物典型药物卡莫司汀卡莫司汀白消安白消安噻替哌噻替哌嘌呤类嘌呤类嘧啶类嘧啶类叶酸类叶酸类作用原理作用原理典型药物典型药物典型药物典型药物典型药物典型药物氟氟尿尿嘧嘧啶啶、卡

43、卡莫莫氟氟、盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷巯嘌呤、溶癌呤巯嘌呤、溶癌呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤天然抗肿瘤药天然抗肿瘤药金属抗肿瘤药金属抗肿瘤药其他抗肿瘤药其他抗肿瘤药药物的毒性作用药物的毒性作用抗肿瘤药的发展与设计抗肿瘤药的发展与设计植物有效成分抗肿瘤药植物有效成分抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药同步测试同步测试单项选择题单项选择题1 1具有下列化学结构的药物是（具有下列化学结构的药物是（ ）。）。 A A 氮芥氮芥 B B环磷酰胺环磷酰胺 C C白消安白消安 D D氟尿嘧啶氟尿嘧啶B B环磷酰胺环磷酰胺 2 2氮芥类药物抗肿瘤的功能基是（氮芥类药物抗肿瘤的功能基是（ ） A.A.整个分子整个分子

44、B.B.叔胺氮叔胺氮 C.C.载体载体 D D-氯乙胺氯乙胺 3.3.下列哪个药物是烷化剂（下列哪个药物是烷化剂（ ） A.A.环磷酰胺环磷酰胺 B.B.氟尿嘧啶氟尿嘧啶 C.C.甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶 D.D.顺铂顺铂D D-氯乙胺氯乙胺 A.A.环磷酰胺环磷酰胺 4 4氮芥类属于哪一类抗肿瘤药（氮芥类属于哪一类抗肿瘤药（ ） A.A.生物烷化剂生物烷化剂 B.B.抗代谢物抗代谢物 C.C.生物碱生物碱 D.D.抗生素抗生素5 5属于抗代谢药物的是（属于抗代谢药物的是（ ） A.A.巯嘌呤巯嘌呤 B.B.喜树碱喜树碱 C.C.白消安白消安 D.D.顺铂顺铂A.A.生物烷化剂生物烷化剂A.A

45、.巯嘌呤巯嘌呤6 6脂肪氮芥的作用机理是（脂肪氮芥的作用机理是（ ） A.A.形成乙撑亚胺离子形成乙撑亚胺离子 B.B.形成碳正离子形成碳正离子 C.C.形成环氧乙烷形成环氧乙烷 D.D.形成羟基化合物形成羟基化合物7 7在抗代谢抗肿瘤药氟尿嘧啶分子产生过程中，采用在抗代谢抗肿瘤药氟尿嘧啶分子产生过程中，采用电子等排原理的结构是电子等排原理的结构是 （ ） A.A.以吡啶环代替苯环以吡啶环代替苯环 B.B.以羟基代替羧基以羟基代替羧基 C.C.以氟代替氢以氟代替氢 D.D.以氯代替碳以氯代替碳A.A.形成乙撑亚胺离子形成乙撑亚胺离子 C.C.以氟代替氢以氟代替氢 8 8对氟尿嘧啶的描述，正确的

46、是（对氟尿嘧啶的描述，正确的是（ ） A.A.处方中可加入用亚硫酸氢钠作稳定剂处方中可加入用亚硫酸氢钠作稳定剂 B.B.在碱水中稳定在碱水中稳定 C.C.在空气中稳定在空气中稳定 D.D.副作用极小副作用极小9 9属于抗生素类抗肿瘤药物是（属于抗生素类抗肿瘤药物是（ ） A.A.博来霉素博来霉素 B.B.头孢菌素头孢菌素 C.C.紫杉醇紫杉醇 D.D.红霉素红霉素C.C.在空气中稳定在空气中稳定A.A.博来霉素博来霉素1010有关磺巯嘌呤钠的叙述，不正确的是（有关磺巯嘌呤钠的叙述，不正确的是（ ） A.A.水溶性好水溶性好 B.B.遇酸释放出巯嘌呤遇酸释放出巯嘌呤 C.C.毒性低、显效快毒性低

47、、显效快 D.D.属于烷化剂属于烷化剂D.D.属于烷化剂属于烷化剂同步测试同步测试多项选择题多项选择题1 1抗代谢抗肿瘤药物的结构类型有抗代谢抗肿瘤药物的结构类型有 （ ） A.A.嘧啶类嘧啶类 B.B.叶酸类叶酸类 C.C.乙烯亚胺类乙烯亚胺类 D.D.亚硝基脲类亚硝基脲类 E E嘌呤类嘌呤类A.A.嘧啶类嘧啶类 B.B.叶酸类叶酸类 E E嘌呤类嘌呤类2.2.氮芥类抗肿瘤烷化剂载体部分的功能有（氮芥类抗肿瘤烷化剂载体部分的功能有（ ） A.A.降低毒性降低毒性 B.B.提高稳定性提高稳定性 C.C.改善药物体内过程改善药物体内过程 D.D.提高选择性提高选择性 E E改变药物生物活性改变药

48、物生物活性3 3有关甲氨蝶呤的叙述，正确的是（有关甲氨蝶呤的叙述，正确的是（ ） A.A.是叶酸的拮抗剂是叶酸的拮抗剂 B.B.强酸中溶解强酸中溶解 C.C.显酸碱两性显酸碱两性 D.D.抑制抑制DNADNA和和RNARNA的合成的合成 E E与亚叶酸钙合用降低毒性与亚叶酸钙合用降低毒性 A.A.降低毒性降低毒性 C.C.改善药物体内过程改善药物体内过程 D.D.提高选择性提高选择性 E E改变药物生物活性改变药物生物活性A.A.是叶酸的拮抗剂是叶酸的拮抗剂B.B.强酸中溶解强酸中溶解C.C.显酸碱两性显酸碱两性D.D.抑制抑制DNADNA和和RNARNA的合成的合成 E E与亚叶酸钙合用降低

49、毒性与亚叶酸钙合用降低毒性 4 4属于前药的是（属于前药的是（ ）。）。 A A环磷酰胺环磷酰胺 B B噻替哌噻替哌 C C溶癌呤溶癌呤 D D卡莫氟卡莫氟 E E卡莫司汀卡莫司汀5 5属于烷化剂的抗肿瘤药是（属于烷化剂的抗肿瘤药是（ ）。）。 A A白消安白消安 B B氮甲氮甲 C C卡莫氟卡莫氟 D D卡莫司汀卡莫司汀 E E溶癌呤溶癌呤D D卡莫氟卡莫氟A A白消安白消安B B氮甲氮甲D D卡莫司汀卡莫司汀A A环磷酰胺环磷酰胺B B噻替哌噻替哌C C溶癌呤溶癌呤区别题区别题(用化学方法区别下列各组药物用化学方法区别下列各组药物) 氟尿嘧啶与巯嘌呤氟尿嘧啶与巯嘌呤氟尿嘧啶氟尿嘧啶巯嘌呤巯

50、嘌呤无变化（氟尿嘧啶）无变化（氟尿嘧啶）白色沉淀白色沉淀 （巯嘌呤）（巯嘌呤）AgNOAgNO3 3试液试液同步测试同步测试简答题简答题 为什么说环磷酰胺对肿瘤细胞（或组为什么说环磷酰胺对肿瘤细胞（或组织）有高度的选择性？织）有高度的选择性？ 本本品品是是一一个个前前药药，这这是是由由于于环环状状磷磷酰酰胺胺基基的的吸吸电电子子性性，降降低低了了氯氯原原子子的的活活性性和和氮氮芥芥的的烷烷化化能能力力在在体体外外对对肿肿瘤瘤无无效效，到到体体内内后后经经肝肝脏脏活活化化发发挥挥作作用用。由由于于该该药药在在肝肝脏脏的的代代谢谢产产物物可可被被正正常常组组织织的的酶酶催催化化转转化化为为无无毒毒

51、物物质质，而而肿肿瘤瘤组组织织缺缺乏乏正正常常组组织织所所具具有有的的酶酶，反反而而通通过过非非酶酶促促反反应应产产生生有有较较强强烷烷化化作作用用的的物物质质，起起到到抑抑制制和和杀杀灭灭肿肿瘤瘤细细胞胞的的作作用用。所所以以该该药药对对肿肿瘤瘤细细胞胞( (或或组织组织) )有高度的选择性。有高度的选择性。同步测试同步测试简答题简答题烷化剂按化学结构分为几类？各举一例。烷化剂按化学结构分为几类？各举一例。 按化学结构烷化剂可分为六类：按化学结构烷化剂可分为六类：u氮芥类，如盐酸氮芥氮芥类，如盐酸氮芥 u乙撑亚胺类，如噻替哌乙撑亚胺类，如噻替哌 u甲磺酸酯及多元醇类，如白消安和二溴甘露醇甲磺

52、酸酯及多元醇类，如白消安和二溴甘露醇 u亚硝基脲类，如卡莫司汀亚硝基脲类，如卡莫司汀u其他类其他类同步测试同步测试分析题分析题 比较脂肪氮芥和芳香氮芥的结构，分析其作用机比较脂肪氮芥和芳香氮芥的结构，分析其作用机理，并判断它们毒副作用的大小。理，并判断它们毒副作用的大小。 脂脂肪肪氮氮芥芥的的氮氮原原子子碱碱性性较较强强，易易分分子子内内成成环环生生成成高高度度活活泼泼的的乙乙撑撑亚亚胺胺离离子子，极极易易与与细细胞胞成成分分的的亲亲核核中中心心起起烷烷化化反反应应，使使细细胞胞停停止止分分裂裂。烷烷化化反反应应是是双双分分子子亲亲核核取取代代反反应应（SNSN2 2），反反应应速速率率与与烷烷化化剂剂和和亲亲核核中中心心的的浓浓度度有有关关，属属强强烷烷化化剂剂，对对肿肿瘤瘤细细胞胞杀杀伤伤力力大大，但但选选择性和毒性大。择性和毒性大。 芳芳香香氮氮芥芥的的氮氮原原子子上上的的电电子子密密度度降降低低，碱碱性性减减弱弱，无无法法形形成成乙乙撑撑亚亚胺胺离离子子，只只能能形形成成碳碳正正离离子子，再再与与亲亲核核中中心心作作用用，烷烷化化历历程程是是单单分分子子亲亲核核取取代代反反应应（SNSN1 1），反反应应速速率率取取决决于于烷烷化化剂剂浓浓度度，选选择择性性较好、毒性较小。较好、毒性较小。