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1、治疗心力衰竭的药物治疗心力衰竭的药物Drugs Used in Congestive Heart Failure心力衰竭（简称心衰）是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。我国对3574岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果：心衰患病率为0.9%，男性0.7%，女性1.0%，不同于西方国家的男性高于女性。这种差异可能和我国多见于女性的风湿性瓣膜病心衰发病率较高有关。随着年龄增高，心衰的患病率显著上升，城市高于农村，北方明显高于南方。这种城乡比例和地区分布，与我国冠心病和高血压的
2、地区分布相一致。据我国部分地区42家医院，在1980、1990、2000年3个全年段，对心衰住院病例共10714例所作的回顾性调查。病因中：冠心病由冠心病由1980年的年的36.8%上升至上升至2000年的年的45.6%，居各种病因之首；，居各种病因之首； 高血压病由8.0%上升至12.9%； 而风湿性心瓣膜病则由34.4%下降至18.6%。心衰的死亡原因依次为： 泵衰竭（59%） 心律失常（13%） 猝死（13%）概念：概念：由于心肌由于心肌收缩收缩或或舒张舒张功能障碍，引起心室充功能障碍，引起心室充盈和盈和/ /或射血障碍，导致心脏或射血障碍，导致心脏排血量减少排血量减少，不能满足全身组织
3、器官代谢需要的一种病理不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。状态。充血性心力衰竭（充血性心力衰竭（CHF)CHF)基本病因基本病因心肌负荷过重心肌负荷过重后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等），前后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等），前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）心肌病损：心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒心肌炎、心肌梗死、心肌中毒 组织血流灌注不足组织血流灌注不足 体循环或和肺循环淤血体循环或和肺循环淤血特征：特征：心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶使没有新的心肌损害，临床亦处
4、于稳定阶段，仍可自身不断发展。段，仍可自身不断发展。结局：预后较差，致残率和病死率较高。结局：预后较差，致残率和病死率较高。 病病 例例症状症状： 患者患者53岁，有岁，有10余年的风湿性心脏病史，曾多余年的风湿性心脏病史，曾多次住院治疗。近次住院治疗。近3月来又出现心慌、气短，伴浮肿、腹月来又出现心慌、气短，伴浮肿、腹胀，不能平卧而入院。胀，不能平卧而入院。查体：查体： 重病容，半坐卧位，颈静脉怒张。呼吸重病容，半坐卧位，颈静脉怒张。呼吸36次次/分，分，两肺底可闻湿性罗音。心界向左右两侧扩大，心率两肺底可闻湿性罗音。心界向左右两侧扩大，心率130次次/分，律不齐，血压分，律不齐，血压110
5、/80mmHg，心尖部心尖部可闻可闻级收缩期吹风样杂音及舒张期雷鸣样杂音。肝级收缩期吹风样杂音及舒张期雷鸣样杂音。肝脏在右肋下脏在右肋下6cm可触及，有压痛，腹部有移动性浊音，可触及，有压痛，腹部有移动性浊音，下肢明显凹陷性水肿。下肢明显凹陷性水肿。 正常正常正常正常无症状性左心无症状性左心无症状性左心无症状性左心室室室室功能不全功能不全功能不全功能不全代偿性充血性代偿性充血性代偿性充血性代偿性充血性心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭失失失失代偿性充血性代偿性充血性代偿性充血性代偿性充血性心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭无症状无症状正常运动能力正常运动能力正常左室功能正常左室功能无症状无症状正常
6、运动能力正常运动能力异常左室功能异常左室功能无症状无症状运动能力运动能力异常左室功能异常左室功能有症状有症状运动能力运动能力异常左室功能异常左室功能顽固性顽固性顽固性顽固性充血性充血性充血性充血性心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭治疗未能控制症状治疗未能控制症状临床演变过程临床演变过程一、阶段一、阶段A为为“前心衰阶段前心衰阶段”（Pre-HeartFailure），），包括心衰的高发危险人群，但目前尚无心包括心衰的高发危险人群，但目前尚无心脏的结构或功能异常，也无心衰的症状和脏的结构或功能异常，也无心衰的症状和（或）体征（或）体征 这一人群主要指高血压病、冠心病、糖尿病等，也包括肥胖、代谢综合
7、征等最终可累及心脏的、近年来的流行病，此外还有应用心脏毒性药物的病史、酗酒史、风湿热史，或心肌病家族史等患者。二、阶段二、阶段B属属“前临床心衰阶段前临床心衰阶段”（Pre-Clinical Heart Pre-Clinical Heart FailureFailure）。）。）。）。从无心衰的症状和（或）体征，但从无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心脏病。已发展成结构性心脏病。例如：左室肥厚、无症状瓣膜性心脏病、以往有MI史等。这一阶段相当于无症状性心衰，或NYHA心功能级。由于心衰是一种进行性的病变，心肌重构可自身不断地发展，因此，这一阶段病人的积极治疗极其重要，而治疗的关键是阻断
8、或延缓心肌重构。三、阶段三、阶段C为临床心衰阶段。为临床心衰阶段。患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征；或目前虽无心衰的症状和（或）体征，但以往曾因此治疗过。这一阶段包括NYHA、级和部分级心功能患者。四、阶段四、阶段D为难治性终末期心衰阶段。为难治性终末期心衰阶段。患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。例如：因心衰须反复住院，且不能安全出院者；须长期在家静脉用药者；等待心脏移植者；应用心脏机械辅助装置者；也包括部分NYHA 级心功能患者。这一阶段患者预后极差，平均生存时间仅3.4个月。第一节第一节 CHFCHF的病理生理学及的
9、病理生理学及治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类CHF病理生理和治疗观念的演变病理生理和治疗观念的演变心肾心肾模式模式心循环模式心循环模式神经激素过度激活模式神经激素过度激活模式洋地黄洋地黄血管扩张剂血管扩张剂ACEI、-B及其他阻滞及其他阻滞利尿剂利尿剂正性肌力药正性肌力药神经激素激活的药物神经激素激活的药物1940s1960s1970s1980s1990-2000从注重后期症状的改善转变为从注重后期症状的改善转变为早期干预，延缓发展。早期干预，延缓发展。慢性心衰（CHF）的治疗在20世纪90年代以来已有了非常值得注意的转变：从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改
10、变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。2001年美国心脏病学院/美国心脏学会（ACC/AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）和2002年中国的心衰指南都确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则。2005 版的 ACC/AHA、ESC心衰指南中神经内分泌抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和受体阻滞剂等仍是基本治疗3（类推荐，A级证据）。CHFCHF的病理生理学的病理生理学一、一、CHFCHF时心肌的功能和结构变化时心肌的功能和结构变化1.1.心功能变化心功能变化收缩功能障碍、
11、舒张功能障碍，导致收缩功能障碍、舒张功能障碍，导致输出量减少，组织灌流不足输出量减少，组织灌流不足体循环及（或）肺循环瘀血体循环及（或）肺循环瘀血 2.2.结构变化：结构变化： 心肌细胞发生凋亡；心肌细胞发生凋亡； 心肌细胞外基质增多，心肌细胞肥大；心肌细胞外基质增多，心肌细胞肥大； 胶原增加，心肌纤维化。胶原增加，心肌纤维化。 1.1.交感神经系统激活：交感神经系统激活：NENE浓度升高浓度升高 早期：代偿机制早期：代偿机制 长期：后负荷增加、心肌氧耗量增加，促长期：后负荷增加、心肌氧耗量增加，促 进心肌重构，诱发心律失常、猝死。进心肌重构，诱发心律失常、猝死。 NANA促使心肌凋亡、坏死。
12、促使心肌凋亡、坏死。二、二、CHFCHF神经内分泌变化神经内分泌变化 2.2.肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统激活醛固酮系统激活 早期：有一定的代偿作用早期：有一定的代偿作用 长期：长期：RAASRAAS激活：激活：AngAng 醛固酮醛固酮 交感交感 心脏负荷心脏负荷 心肌肥厚、心室重构心肌肥厚、心室重构 3.3.精氨酸加压素增多：精氨酸加压素增多：收缩血管收缩血管4.ET4.ET增多：增多：收缩血管，引起心室重构收缩血管，引起心室重构 5.ANP5.ANP、BNPBNP分泌增多：分泌增多：排钠利尿、扩张血管排钠利尿、扩张血管 1.1.受体下调受体下调2.2.受体与兴奋性受
13、体与兴奋性GsGs蛋白脱耦联或减敏，蛋白脱耦联或减敏， Gs/Gs/GiGi 心脏对心脏对 1 1受体激动药敏感性受体激动药敏感性3.G3.G蛋白耦联受体激酶蛋白耦联受体激酶( (GRKsGRKs) )活性增强，与活性增强，与 受体下调有关受体下调有关 三、三、 受体信号转导变化受体信号转导变化 RAASRAAS抑制药：抑制药：ACEI/ARB/ACEI/ARB/醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类 利尿药利尿药 受体阻断药受体阻断药 强心苷类强心苷类 扩血管药扩血管药 非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药Firstline drugsMajor classes of
14、drugs used to treat CHFDiuretics-BlockersACE inhibitorsAngiotensin II antagonistsCardiac glucosidesCalcium antagonistsOther vasodilatorsOther inotropic drugsFirstline drugs 推荐类别：推荐类别：类：已证实和（或）一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。其中a类指有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效；b类指有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和有效。类：已证实或
15、一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。推荐类别：推荐类别：证据水平的分级：A级为证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析。B级为证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究。C级为专家共识和（或）证据来自小型研究。 第第2 2节节 RAASRAAS抑制药抑制药1. ACEI1. ACEI2. ARB2. ARB3. 3. 抗醛固酮药抗醛固酮药缓解心衰症状；缓解心衰症状；逆转左室肥厚，改善预后；逆转左室肥厚，改善预后；提高生活质量，降低病死率。提高生活质量，降低病死率。 ACEI卡托普利卡托普利依那普利依那普利西拉普利西拉普利贝那普利贝那普利培哚普利培哚普利 雷米普利雷米
16、普利福辛普利福辛普利 （I类，A级） RASRAS系统系统AngAng原原AngAngAng激肽原激肽原缓激肽缓激肽失活失活ACEATAT1 1-R-R收缩血管收缩血管促醛固酮分泌促醛固酮分泌促细胞增殖致心血管重构促细胞增殖致心血管重构促促NE释放释放肾素肾素ACEIACEI糜酶糜酶血管扩张血管扩张血压下降血压下降NoPGI2激肽系统激肽系统治疗治疗CHFCHF作用机制作用机制1.1.降低外周血管阻力降低后负荷降低外周血管阻力降低后负荷2.2.减少醛固酮生成减少醛固酮生成3.3.抑制心肌血管重构抑制心肌血管重构4.4.降低交感神经活性降低交感神经活性ACEIACEI5.5.对血流动力学的影响对
17、血流动力学的影响p缓解或消除缓解或消除CHFCHF症状，提高运动耐力，防症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率止和逆转心肌肥厚，降低病死率 p应用广泛应用广泛p禁忌禁忌 临床应用特点临床应用特点治疗治疗CHFCHF的基础药物的基础药物ACEIpGarg等对32项临床试验作了荟萃分析，其中AECI组3870例，安慰剂组3235例。结果表明，ACEI使总死亡率降低23%（P0.01），死亡或因心衰恶化住院率降低35%（P0.01）12。左室功能不全的无症状患者应用ACEI后较少发展为症状性心衰和因心衰恶化而入院（SOLVD预防研究，SAVE和TRACE试验）。对于症状性心衰患者，5项大
18、型随机对照临床试验（共12763例）的荟萃分析表明，ACEI显著降低死亡率，因心衰住院和再梗死率，且此种有益作用独立于年龄、性别、左室功能状况，以及基线状态使用利尿剂、阿司匹林或受体阻滞剂。最严重的心衰患者受益也最大13。SOLVD试验的随访结果显示，心衰患者在ACEI治疗期间（34年）所得到的降低死亡率的效益，在长达12年的随访期间继续存在，其中无症状左室功能异常患者的死亡率还有进一步降低。 美国和欧洲及我国的心衰治疗指南一致认为：全部心衰患者，包括NYHA级、无症状性心衰，均需应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受，而且需无限期的，终生应用。治疗宜从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量或靶剂
19、量，而不按症状的改善与否及程度来调整剂量。 适应证 所有慢性收缩性心衰患者，包括B、C、D各个阶段人群和NYHA、心功能各级患者（LVEF40%），都必须使用ACEI，而且需要终身使用，除非有禁忌证或不能耐受（类，A级）。阶段A人群可考虑用ACEI来预防心衰。对于心衰高发危险人群，应用ACEI的推荐为a类，A级。医师和患者都应了解和坚信以下事实：应用ACEI的主要目的是减少死亡和住院，症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。 应用方法（1）起始剂量和递增方法：（2）维持应用：一旦调整
20、到合适剂量应终身维持使用，以减少死亡或住院的危险性。突然撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。（3）目前或以往有液体潴留的患者，ACEI必须与利尿剂合用；从无液体潴留者亦可单独应用。（4）ACEI一般与受体阻滞剂合用，二者协同。可以根据临床情况的变化，分别调整各自的剂量。 起始剂量和递增方法：ACEI应用的基本原则是从很小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，一般每隔12周剂量倍增一次。如不能耐受，也可应用中等剂量，或患者能够耐受的最大剂量。 高剂量虽可进一步降低心衰住院率，但对症状与死亡率的益处，则与低、中等剂量相似。 以下情况须慎用：以下情况须慎用：双侧肾动脉狭窄；血肌酐显著升高2
21、65.2mol/L（3mg/dl）；高钾血症（5.5mmol/L）；有症状性低血压（收缩压90mmHg）。这些患者应先接受其他抗心衰药物治疗，待上述指标改善后再决定是否应用ACEI。左室流出道梗阻的患者，如主动脉瓣狭窄，梗阻性肥厚型心肌病。ATAT1 1受体阻断药受体阻断药(ARB)(ARB)n治疗治疗CHFCHF作用同作用同ACEACE抑制药抑制药n完全阻断完全阻断AngAng的作用（的作用（ACEACE和糜酶途径）和糜酶途径）n对缓激肽无显著影响（避免干咳、血管神经对缓激肽无显著影响（避免干咳、血管神经性水肿）性水肿）n氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan）n缬沙坦（缬沙坦（v
22、alsavtanvalsavtan）n厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartanirbesartan）RASRAS系统系统AngAng原原AngAngAng激肽原激肽原缓激肽缓激肽ACEATAT1 1-R-R收缩血管收缩血管促醛固酮分泌促醛固酮分泌促细胞增殖致心血管重构促细胞增殖致心血管重构促促NE释放释放肾素肾素糜酶糜酶血管扩张血管扩张血压下降血压下降NoPGI2激肽系统激肽系统现有的资料尚不足以说明现有的资料尚不足以说明ARBARB的疗效超过或与的疗效超过或与ACEACE抑制剂相等抑制剂相等 对对ACEACE抑制剂耐受良好或未用过抑制剂耐受良好或未用过ACEACE抑制剂者不抑制剂者不必应用必
23、应用ARBARB；对那些有咳嗽或血管神经性水肿；对那些有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐受而不能耐受ACEACE抑制剂者可以抑制剂者可以ARBARB取代取代 ；对于；对于常规治疗（包括常规治疗（包括ACEIACEI）后心衰症状持续存在，）后心衰症状持续存在，且且LVEFLVEF低下者，可考虑加用低下者，可考虑加用ARBARB。 ARBARB应用中需注意的事项同应用中需注意的事项同ACEIACEI，如要监测低，如要监测低血压、肾功能不全和高血钾等血压、肾功能不全和高血钾等 适应证阶段A:ARB有助于预防心衰的发生（a类，C级）阶段B:MI后LVEF低、但无心衰症状患者，如不能耐受ACEI可用ARB（
24、类，B级）。对有高血压伴心肌肥厚者ARB有益（a类，B级）。对LVEF下降无心衰症状者如不能耐受ACEI可用ARB（a类，C级）阶段C：ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以减低死亡率和并发症（类，A级）。对轻、中度心衰且LVEF低下者，特别因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作为一线治疗（a类，A级）。常规治疗后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB（a或b类推荐，B级）。小剂量起用，在患者耐受的基础上逐步将剂量增至推荐剂量或可耐受的最大剂量。药物*起始剂量推荐剂量 坎地沙坦48mg/d 32mg/d 缬沙坦2040mg/d 160mg，bid 氯沙坦25
25、50mg/d 50100mg/d 厄贝沙坦150mg/d 300mg/d 替米沙坦40mg/d 80mg/d 奥美沙坦1020mg/d 2040mg/d坎地沙坦和缬沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确。三三. .抗醛固酮药抗醛固酮药长期应用长期应用ACEIACEI时，常发生时，常发生“醛固酮逃逸醛固酮逃逸” ” “金三角金三角”的重要一员。的重要一员。抗醛固酮药抗醛固酮药钠水潴留钠水潴留促使心室、血管重构促使心室、血管重构阻断心肌对阻断心肌对NA的摄取，游离的摄取，游离NANA增多，增多，致心律失常、冠脉痉挛。致心律失常、冠脉痉挛。 醛醛固固酮酮特别强调：特别强调： 抗醛固酮药在治疗
26、慢性心衰抗醛固酮药在治疗慢性心衰中非常重要。中非常重要。pRALESRALES试验表明：小剂量螺内酯试验表明：小剂量螺内酯(50mg/d)(50mg/d)与与ACEACE抑抑制剂以及袢利尿剂合用是安全的，不引起高钾血制剂以及袢利尿剂合用是安全的，不引起高钾血症。症。 醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点p20142014年中国指南中适用人群扩大至所有伴有症状（年中国指南中适用人群扩大至所有伴有症状（NYHA NYHA 级）的心衰患者级）的心衰患者p本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常。本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常。 p一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，一旦开始应用醛
27、固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，停用钾盐，停用钾盐，ACEIACEI减量。减量。 p醛固酮拮抗剂是继醛固酮拮抗剂是继 受体阻滞剂后又一个获得证实能显受体阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物。这一有益作用，著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物。这一有益作用，加上前述的良好效果，使此类药终于成为可与加上前述的良好效果，使此类药终于成为可与 ACEIACEI、 受体阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的受体阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从基本治疗方案也从“黄金搭档黄金搭档”（ACEIACEI加加受体阻滞剂）受体阻滞剂）转变为转变为“
28、金三角金三角”（前两者加醛固酮拮抗剂）。（前两者加醛固酮拮抗剂）。醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点适用于中、重度心衰，NYHA 或级患者，AMI后并发心衰，且LVEF40%的患者亦可应用。醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状（NYHA 级）的心衰患者（级）的心衰患者（2014）本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常。因此，应用醛固酮受体拮抗剂应权衡其降低心衰死亡与住院的益处和致命性高钾血症的危险。 一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，停用钾盐，
29、ACEI减量。 螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d，有时也可隔日给与。依普利酮国外推荐起始剂量为25mg/d，逐渐加量至50mg/d。2012ESC急性和慢性心力衰竭的诊断与治急性和慢性心力衰竭的诊断与治疗指南疗指南 MRA适用于已接受适用于已接受ACEI/ARB及及受体阻受体阻滞剂治疗而仍然持续存在症状（滞剂治疗而仍然持续存在症状（NYHAII-IV级）、级）、EF35的所有心力衰竭患者的所有心力衰竭患者（I类推荐，类推荐，A级证据）。起始剂量为螺内级证据）。起始剂量为螺内酯酯25mg/d或依普利酮或依普利酮25mg/d，靶剂量为，靶剂量为螺内酯螺内酯25-50mg/d或依普利
30、酮或依普利酮50mg/d。 l2014年指南醛固酮拮抗剂适用人群扩大：年指南醛固酮拮抗剂适用人群扩大：此类药传统上仅用于此类药传统上仅用于NYHA级患者。级患者。醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状（NYHA级）的心衰患者级）的心衰患者 l醛固酮拮抗剂是继醛固酮拮抗剂是继受体阻滞剂后又一个受体阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物。这一有益作用，加上前述期使用的药物。这一有益作用，加上前述的良好效果，使此类药终于成为可与的良好效果，使此类药终于成为可与ACEI、受体阻滞剂并驾齐驱的治疗心受体阻滞
31、剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从也从“黄金搭档黄金搭档”（ACEI加加受体阻滞剂）受体阻滞剂）转变为转变为“金三角金三角”（前两者加醛固酮拮抗（前两者加醛固酮拮抗剂）。剂）。第第3节节利利尿尿剂剂 轻度：轻度：单独应用小剂量噻嗪类单独应用小剂量噻嗪类中度：中度：袢利尿剂或合用噻嗪类、留钾利尿剂袢利尿剂或合用噻嗪类、留钾利尿剂重度重度/ /急性发作急性发作/ /急性肺水肿急性肺水肿/ /全身水肿全身水肿: :呋噻米呋噻米 推荐用法：小剂量利尿药合用其他抗心衰药物推荐用法：小剂量利尿药合用其他抗心衰药物对伴有水肿或有明显淤血者尤为适用对
32、伴有水肿或有明显淤血者尤为适用2.2.电解质紊乱电解质紊乱血容量减少血容量减少 不良反应不良反应 反射性交感兴奋反射性交感兴奋心输出量下降心输出量下降1.1.利尿过度利尿过度3.3.代谢紊乱等代谢紊乱等利尿药利尿药4. 4. 神经内分泌的激活：神经内分泌的激活：可激活内源性神经内分泌系统，特别是可激活内源性神经内分泌系统，特别是RAASRAAS。 NYHA级、无症状心衰患者不必应用，以免血容量降低致心输出量减少而激活神经内分泌。所有心衰患者有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂，且应在出现水钠潴留的早期应用。 利尿剂应与ACEI和受体阻滞剂联合应用 剂量宜应用缓解症状的最小剂量。
33、利尿剂应用的目的是控制心衰患者的液体潴留，一旦水肿消退、体重恒定(隐性水肿的检测指标)，即可以最小有效量长期维持。不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加ACEI和血管扩张剂发生低血压的危险，以及ACEI和ARB出现肾功能不全的风险。 第第4 4节节 受体阻断药受体阻断药卡维地洛（卡维地洛（carvedilol）美托洛尔（美托洛尔（metoprolol）比索洛尔（比索洛尔（bisoprolol）注意：并非所有的注意：并非所有的受体阻断药受体阻断药1.1.抗交感神经作用抗交感神经作用 阻断心脏阻断心脏受体，拮抗交感神经受体，拮抗交感神经 上调上调受体，恢复信号转导功能受体，恢复信号转导功
34、能 提高心肌对提高心肌对CACA的敏感性的敏感性 抑制肾素释放，抑制抑制肾素释放，抑制RASRAS系统系统 减慢心率，降低心肌耗氧量减慢心率，降低心肌耗氧量2.2.抗心律失常与抗心肌缺血抗心律失常与抗心肌缺血【治疗治疗CHFCHF作用机制作用机制】受体阻断药受体阻断药降低心率可能成为心衰和心血降低心率可能成为心衰和心血 管病未来治疗的新靶标管病未来治疗的新靶标 【临床应用临床应用】n主要用于扩张型心肌病。主要用于扩张型心肌病。受体阻断药受体阻断药初期：心率初期：心率输出量输出量充盈压充盈压 BP ， 故小剂量开始，合用强心苷。故小剂量开始，合用强心苷。长期：改善心功能、纠正血流动力学。长期：改
35、善心功能、纠正血流动力学。受体阻滞剂在心衰的应用要点受体阻滞剂在心衰的应用要点n n所有慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及无症状性心衰或NYHA级的患者（LVEF40%），均必需应用受体阻滞剂，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。尽早应用。n nNYHA 级心衰患者需待病情稳定（4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。n n应在利尿剂和ACEI的基础上加用受体阻滞剂 。n n禁用于支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率低于60次/分）、度及以上房室阻滞（除非已按装起搏器）患者。有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用。 n n起始治疗前患者需无明
36、显液体潴留，体重恒定(干体重)，利尿剂已维持在最合适剂量。 n n必须从极小剂量开始 n n推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛 【注意事项注意事项】1.1.正确选择适应症正确选择适应症2.2.奏效慢，长期用药奏效慢，长期用药2.2.应从小量开始应从小量开始3.3.急性心衰患者不宜使用急性心衰患者不宜使用4.4.应合用其他类药物：应合用其他类药物： 利尿药、利尿药、ACEIACEI、地高辛地高辛5.5.慎用或禁用慎用或禁用: : 严重心动过缓，严重左室功减退，明显房严重心动过缓，严重左室功减退，明显房 室传导阻滞，低血压，哮喘等室传导阻滞，低血压，哮喘等 经验总结中经验总结中l基本方案从
37、基本方案从“黄金搭档黄金搭档”（ACEIACEI加加受体阻滞剂）受体阻滞剂） 转为转为“金三角金三角”（前两者加醛固酮拮抗剂），二者（前两者加醛固酮拮抗剂），二者 均强调了均强调了受体阻滞剂的重要地位。受体阻滞剂的重要地位。l虽然以往已把虽然以往已把受体阻滞剂列为一线线，但受体阻滞剂列为一线线，但2014 2014 首次提出降低心率可能成为心衰和心血管病未来首次提出降低心率可能成为心衰和心血管病未来 治疗的新靶标。治疗的新靶标。20142014版指南中的重要概念版指南中的重要概念地高辛（地高辛（digoxin）洋地黄毒苷（洋地黄毒苷（digitoxin）毛花苷丙毛花苷丙 ( ( cedilan
38、ide, ,西地兰西地兰) )毒毛花苷毒毛花苷K (K (strophanthin K) K) 第第5 5节节 强心苷类强心苷类(cardiac glycosides)(cardiac glycosides) 30003000年前，古埃及人已知多种含强心苷的年前，古埃及人已知多种含强心苷的药用植物。药用植物。1818世纪末，英格兰医师、植物世纪末，英格兰医师、植物学家学家W.W.威瑟灵著书论述洋地黄后，洋地黄威瑟灵著书论述洋地黄后，洋地黄制剂得到广泛应用。这些药物包括洋地黄制剂得到广泛应用。这些药物包括洋地黄叶末、洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷叶末、洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C C、去去乙酰毛花苷
39、乙酰毛花苷C C等，均取自玄参科植物等，均取自玄参科植物紫花洋紫花洋地黄地黄及及狭叶洋地黄狭叶洋地黄。其他强心苷如毒毛旋。其他强心苷如毒毛旋花子苷花子苷, ,取自夹竹桃科植物取自夹竹桃科植物绿毒毛旋花绿毒毛旋花；黄；黄夹苷取自夹竹桃科植物夹苷取自夹竹桃科植物黄花夹竹桃黄花夹竹桃；羊角；羊角拗苷取自夹竹桃科植物拗苷取自夹竹桃科植物羊角拗羊角拗；铃兰毒苷；铃兰毒苷取自百合科植物取自百合科植物铃兰铃兰( (君影草君影草) )。福寿草、福寿草、罗布麻、万年青罗布麻、万年青及及夹竹桃夹竹桃等亦含强心苷。等亦含强心苷。 紫花洋地黄紫花洋地黄黄花夹竹桃黄花夹竹桃黄花夹竹桃黄花夹竹桃夹夹 竹竹 桃桃羊羊 角角
40、 拗拗铃兰铃兰(君影草君影草)福福 寿寿 草草不同强心苷类甾核上的羟基数与不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程体内过程比较表比较表药物药物羟基羟基吸收率吸收率蛋白结合蛋白结合肝肠循环肝肠循环生物转化生物转化肾排出肾排出血浆血浆(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黄毒苷洋地黄毒苷190100972730701057d地高辛地高辛26085 收缩血管收缩血管作用作用 血管阻力降低，心排血量增加血管阻力降低，心排血量增加强心苷强心苷不选：不选：扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰1.1.治疗治疗CHFCHF最佳适应症：最佳适应症：伴房颤、房扑或伴房颤、房扑或心室
41、率快者心室率快者较好：较好：瓣膜病、风心病、高血压、瓣膜病、风心病、高血压、冠心病冠心病 效差：效差：肺心病、肺心病、活动性心肌炎、严重心肌损伤活动性心肌炎、严重心肌损伤【临床应用临床应用】2.2.治疗某些心律失常治疗某些心律失常（1 1）心房颤动）心房颤动 房颤房颤心室频率心室频率心排血量心排血量 （减慢房室传导）（减慢房室传导） 药物药物（2 2）心房扑动）心房扑动 心房心房ERPERP不均匀缩短：房扑不均匀缩短：房扑房颤房颤（3 3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速 增强迷走活性，降低心房兴奋性增强迷走活性，降低心房兴奋性 不良反应不良反应 1 1. .胃肠道反应胃肠道反应:
42、: 最常见的早期中毒症状最常见的早期中毒症状-兴奋兴奋CTZCTZ2.CNS2.CNS神经系统反应神经系统反应: :安全范围小，生物利用度、敏感性个体差异大安全范围小，生物利用度、敏感性个体差异大头痛、疲乏、眩晕、失眠、倦怠头痛、疲乏、眩晕、失眠、倦怠视觉障碍视觉障碍（黄绿视、视物模糊）（黄绿视、视物模糊）-中毒先兆中毒先兆强心苷强心苷 3.3.心脏毒性：最严重、最危险心脏毒性：最严重、最危险 不良反应不良反应 1)1)快速型心律失常：快速型心律失常： 室早最常见、最早见室早最常见、最早见原因：原因：NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP；迟后除极迟后除极2)2)房室传导阻滞房室传导阻滞
43、原因：原因：NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP；提高迷走兴奋性提高迷走兴奋性3)3)窦性心动过缓窦性心动过缓强心苷强心苷 中毒预防中毒预防 p警惕中毒先兆和停药指征警惕中毒先兆和停药指征p监测血药浓度监测血药浓度 地高辛地高辛3ng/ml3ng/mlp及时纠正诱因：低血钾、低血镁、缺氧、及时纠正诱因：低血钾、低血镁、缺氧、 高血钙、肾功不良、急性心肌梗死高血钙、肾功不良、急性心肌梗死强心苷强心苷 中毒救治中毒救治 1.1.有毒性反应立即停药有毒性反应立即停药2.2.补钾补钾3.3.苯妥英钠苯妥英钠4.4.室速、室颤室速、室颤-利多卡因利多卡因5.5.心动过缓或房室阻滞心动过缓或房室阻
44、滞-阿托品阿托品6.6.地高辛致死性中毒地高辛致死性中毒- - 地高辛抗体地高辛抗体强心苷强心苷 相互作用相互作用 1.1.维拉帕米、奎尼丁大大提高地高辛血浓度维拉帕米、奎尼丁大大提高地高辛血浓度 2.2.胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高 辛血浓度辛血浓度 3.3.苯妥英钠降低地高辛浓度苯妥英钠降低地高辛浓度 4.肾上腺素肾上腺素-易中毒易中毒 5.5.排钾利尿药排钾利尿药-易中毒易中毒强心苷强心苷 给药方法给药方法 1.1.先全效量后维持量先全效量后维持量-经典方法经典方法2. 特点：特点：显效快，易中毒显效快，易中毒 2.2.每日维持量疗法每日维持量疗法
45、-4-5-4-5个个t t1/21/2达到稳态达到稳态 特点：显效慢，但不易中毒特点：显效慢，但不易中毒强心苷强心苷强心苷类强心苷类特点：特点：p正性肌力作用、缺乏正性松弛作用正性肌力作用、缺乏正性松弛作用p毒性大，安全范围小毒性大，安全范围小p对严重的对严重的CHFCHF疗效不佳，不降低死亡率疗效不佳，不降低死亡率p新开发的品种不多，临床常用的仅新开发的品种不多，临床常用的仅3 35 5种种强心苷强心苷地高辛在心衰的应用要点应用地高辛的主要目的是改善慢性收缩性心衰的临床状况，因而适用于已在应用ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和利尿剂治疗,而仍持续有症状的心衰患者。重症患者可将地高辛与ACEI
46、（或ARB）、受体阻滞剂和利尿剂同时应用。 地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主张早期应用，亦不推荐应用于NYHA级患者。 地高辛不能用于窦房阻滞、度或高度房室阻滞患者，除非已按置永久性起搏器；与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、受体阻滞剂）合用时，必须谨慎。 与传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量。 一一. .扩血管药扩血管药 舒张舒张V-V-回心血量回心血量 前负荷前负荷 -肺楔压肺楔压 、 左心室舒张压左心室舒张压 缓解肺淤血缓解肺淤血 舒张小舒张小A-A-外周阻力外周阻力 后负荷后负荷 心输出心输出 量量 增
47、加动脉供血增加动脉供血第六节第六节 其他治疗其他治疗CHFCHF的药物的药物硝酸酯类硝酸酯类扩张扩张V V 易耐受易耐受 肼屈嗪肼屈嗪(hydralazine)扩张小扩张小A-A-心输出量心输出量. .肾血流量肾血流量硝普钠硝普钠( ( nitroprussidenitroprusside sodium) sodium)扩张小扩张小V.V.小小A-A-控制危急的控制危急的CHFCHF哌唑嗪哌唑嗪( (prazosinprazosin)(-)(-)1 1-R-R扩张扩张V.A-V.A-心前心前. .后负荷后负荷1.1.儿茶酚胺类儿茶酚胺类多巴胺（多巴胺（dopaminedopamine）多巴酚丁
48、胺（多巴酚丁胺（dobutaminedobutamine）2.2.磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药米力农（米力农（milrinonemilrinone）维司力农（维司力农（vesnarinonevesnarinone）第第7 7节节 非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药机制：抑制磷酸二酯酶机制：抑制磷酸二酯酶, ,正性肌力，扩血管正性肌力，扩血管氨氯地平氨氯地平( (amlodipineamlodipine) )非洛地平非洛地平( (felodipinefelodipine) ) 第第8 8节节 钙拮抗药钙拮抗药 主要用于舒张功能障碍的主要用于舒张功能障碍的CHFCHF。不宜常规用不宜常规用由于缺
49、乏CCB治疗心衰有效的证据，此类药物不宜应用。心衰患者并发高血压或心绞痛而需要应用CCB时，可选择氨氯地平或非洛地平。具有负性肌力作用的CCB如维拉帕米和地尔硫，对MI后伴LVEF下降、无症状的心衰患者可能有害，不宜应用。 小小 结结1.1.所所有有左左心心室室收收缩缩功功能能不不全全患患者者无无论论有有无无心心衰衰症症状均应给予状均应给予ACEACE抑制剂抑制剂2.2.大大多多数数或或所所有有心心衰衰患患者者利利尿尿剂剂仍仍然然是是治治疗疗心心衰衰的重要基石的重要基石小小 结结3.3.-阻滞剂已成为治疗心衰的另一种重要药物，阻滞剂已成为治疗心衰的另一种重要药物，与与ACEACE抑制剂一起可使
50、心衰患者的存活率增加。抑制剂一起可使心衰患者的存活率增加。使用使用-阻滞剂时应递增量的方式逐渐增加剂量阻滞剂时应递增量的方式逐渐增加剂量4.4.因收缩功能不全引起的心衰患者可以安全使用因收缩功能不全引起的心衰患者可以安全使用地高辛，能减轻症状并减少住院。地高辛是地高辛，能减轻症状并减少住院。地高辛是ACEACE抑制剂和利尿剂的合适辅助药物抑制剂和利尿剂的合适辅助药物5. ACEI5. ACEI和和受体阻滞剂的联合应用：临床试验已证受体阻滞剂的联合应用：临床试验已证实二者有协同作用，可进一步降低实二者有协同作用，可进一步降低CHFCHF患者的死亡患者的死亡率，已是心衰治疗的经典常规，应尽早合用率
51、，已是心衰治疗的经典常规，应尽早合用6. ACEI6. ACEI与醛固酮受体拮抗剂合用：醛固酮受体拮抗与醛固酮受体拮抗剂合用：醛固酮受体拮抗剂的临床试验均是与以剂的临床试验均是与以ACEIACEI为基础的标准治疗作为基础的标准治疗作对照，证实对照，证实ACEIACEI加醛固酮受体拮抗剂可进一步降加醛固酮受体拮抗剂可进一步降低低CHFCHF患者的死亡率患者的死亡率7. ACEI7. ACEI加用加用ARBARB：现有临床试验的结论并不一致：现有临床试验的结论并不一致小小 结结总总 结结NYHA INYHA I级：控制危险因素；级：控制危险因素；ACEIACEINYHA IINYHA II级：级：
52、ACEIACEI，利尿剂，利尿剂， -阻滞剂，可以使阻滞剂，可以使用地高辛用地高辛NYHA IIINYHA III级：级：ACEIACEI，利尿剂，利尿剂， -阻滞剂，地高辛阻滞剂，地高辛NYHA IVNYHA IV级：级：ACEIACEI，利尿剂，地高辛，利尿剂，地高辛， 醛固酮受体拮抗剂，慎醛固酮受体拮抗剂，慎用用-阻滞剂阻滞剂总总 结结舒张性心力衰竭治疗以改善心室顺应性为主：舒张性心力衰竭治疗以改善心室顺应性为主：1.1.-受体阻滞剂受体阻滞剂2.2.钙离子阻滞剂钙离子阻滞剂3.3.ACEACE抑制剂或抑制剂或ARBARB4.4.维持窦性心律维持窦性心律5.5.适量静脉扩张剂或利尿剂适量
53、静脉扩张剂或利尿剂6.6.一般禁用正性肌力药物一般禁用正性肌力药物心衰药物治疗方面，心衰药物治疗方面，获益证据确凿的药物获益证据确凿的药物推荐用于所有心功能推荐用于所有心功能级心衰患者的药级心衰患者的药物：物： ACEI/ ARBACEI/ ARB（如不耐受（如不耐受ACEIACEI）（）（/A/A） 受体阻滞剂（受体阻滞剂（/A/A） 醛固酮拮抗剂（醛固酮拮抗剂（/A/A） 2012 ESC获益证据不确定，可以考虑应用的药物获益证据不确定，可以考虑应用的药物伊伐布雷定伊伐布雷定用以降低心衰住院率（用以降低心衰住院率（a/Ba/B），），或替代用于不能耐受或替代用于不能耐受受体阻滞剂的患者受体
54、阻滞剂的患者（b/Cb/C）；）；地高辛地高辛用于不能耐受用于不能耐受受体阻滞剂的患者，受体阻滞剂的患者，或尽管应用或尽管应用受体阻滞剂、受体阻滞剂、ACEIACEI或或MRAMRA，但仍有心衰症状的患者，以降低心衰住院但仍有心衰症状的患者，以降低心衰住院（b/Bb/B）；）；肼苯达嗪和硝酸酯类联用（肼苯达嗪和硝酸酯类联用（b/Bb/B）、长链）、长链n-3n-3多不饱和脂肪酸（多不饱和脂肪酸（b/Bb/B）。）。 2012 ESC可能有害而不推荐应用的药物可能有害而不推荐应用的药物 l他汀类他汀类l肾素抑制剂（无证据支持可以替代肾素抑制剂（无证据支持可以替代ACEI/ARBACEI/ARB）
55、l口服抗凝药（无额外获益）口服抗凝药（无额外获益）l噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类( (恶化心衰，增加心衰住院率，恶化心衰，增加心衰住院率，III/A)III/A)l大部分大部分CCBsCCBs ( (因为负性肌力副作用，除了氨氯地平和非因为负性肌力副作用，除了氨氯地平和非洛地平洛地平,III/B),III/B)l 非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（NSAIDsNSAIDs ,III/B ,III/B）和）和COX-2COX-2抑制剂抑制剂（可能导致水钠潴留，心衰和肾功能恶化（可能导致水钠潴留，心衰和肾功能恶化,III/B,III/B）l联合应用联合应用ACEI/ARB(ACEI/ARB(可能导致肾功
56、能恶化和高血钾，可能导致肾功能恶化和高血钾，III/C)III/C)。 2012 ESC关于利尿剂关于利尿剂 虽无利尿剂对慢性心衰病死率和发病率虽无利尿剂对慢性心衰病死率和发病率影响的相关临床研究，但利尿剂可减轻患影响的相关临床研究，但利尿剂可减轻患者气促和水肿症状，推荐用于有心衰症状、者气促和水肿症状，推荐用于有心衰症状、体征，尤其伴显著液体滞留的患者。体征，尤其伴显著液体滞留的患者。 2012 ESC2014可改善预后的药物适用于所有慢性收缩性心可改善预后的药物适用于所有慢性收缩性心衰心衰心功能功能级患者：级患者：l血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI）（）（，
57、A A）；）；l受体阻滞剂（受体阻滞剂（，A A）；）；l醛固酮拮抗剂（醛固酮拮抗剂（，A A）；）；l血管紧张素受体拮抗剂（血管紧张素受体拮抗剂（ARBARB）（）（，A A）；）；l伊伐布雷：用来降低因心衰再住院率伊伐布雷：用来降低因心衰再住院率（aa，B B），替代用于不能耐受），替代用于不能耐受受体阻受体阻滞剂的患者（滞剂的患者（bb，C C）。）。2014可改善症状的药物推荐应用于所有慢性收缩可改善症状的药物推荐应用于所有慢性收缩性心性心衰心功能衰心功能级患者：级患者：l利尿剂（利尿剂（，C C）：对慢性心衰病死率和）：对慢性心衰病死率和发病率的影响发病率的影响, ,并未做过临床研究
58、，但可并未做过临床研究，但可以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状和体征，尤其伴显著液体滞留的患者。和体征，尤其伴显著液体滞留的患者。l地高辛（地高辛（aa，B B）。）。2014可能有害而不予推荐的药物：可能有害而不予推荐的药物：l噻唑烷类降糖药物，可使心衰恶化；噻唑烷类降糖药物，可使心衰恶化；l大多数钙拮抗剂，有负性肌力作用，使心大多数钙拮抗剂，有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用；时可用；l非甾体类抗炎剂和非甾体类抗炎剂和COX-2COX-2抑制剂，可导致抑制剂，可导致水钠滞留，使心衰恶化，并
59、损害肾功能；水钠滞留，使心衰恶化，并损害肾功能；lACEIACEI和醛固酮拮抗剂合用基础上加和醛固酮拮抗剂合用基础上加ARBARB，会增加肾功能损害和高钾血症的风险。会增加肾功能损害和高钾血症的风险。2014可能有害而不予推荐的药物：可能有害而不予推荐的药物：l噻唑烷类降糖药物，可使心衰恶化；噻唑烷类降糖药物，可使心衰恶化；l大多数钙拮抗剂，有负性肌力作用，使心大多数钙拮抗剂，有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用；时可用；l非甾体类抗炎剂和非甾体类抗炎剂和COX-2COX-2抑制剂，可导致抑制剂，可导致水钠滞留，使心衰恶化，并损害肾功能；水钠滞留，使心衰恶化，并损害肾功能；lACEIACEI和醛固酮拮抗剂合用基础上加和醛固酮拮抗剂合用基础上加ARBARB，会增加肾功能损害和高钾血症的风险。会增加肾功能损害和高钾血症的风险。Thank You !
