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1、支气管肺发育不良v支气管肺发育不良（BPD)又称新生儿慢性肺病（CLD)，是早产儿，尤其是小早产儿呼吸系统常见病，具有独特的临床、影像学及组织学特征。一、定义v1967年Northway等首次提出了支气管肺发育不良（Bronchopulmonarydysplasia,BPD）的概念。特点是：1.均为早产儿，胎龄、出生体重相对较大；2.继发于严重RDS；3.有长期高浓度氧、高气道压、无PEEP的机械通气史；4.用氧超过28d；5.胸片特征性改变。vBancalari等提出新型BPD定义为：(1)出生体重1000g，胎龄26周的极不成熟早产儿；(2)出生时无肺部疾病或轻度肺部疾病，不需给氧或仅需低
2、浓度氧，而后逐渐出现氧依赖；(3)用氧持续时间超过矫正胎龄36周。v后曾用新生儿慢性肺疾病(chroniclungdisease，CLD)这一术语替代。在2000年6月由美国多家国立卫生研究机构共同举办的BPD研讨会上一致通过用BPD这一名称替代CLD，以在流行病学、病因和预后等方面与发生在婴儿期的其他慢性肺疾病区别，同时制定了BPD新定义及分度。v定义：(1)新生儿持续用氧（Fi21%）至少28d；(2)肺部放射学异常表现。v注意：胸部x线不作为疾病严重性的评估依据BPD分度BPD分度评估时间32周32周评估时间校正胎龄36周或出院回家生后56天或出院回家分度轻度未用氧中度需氧浓度30%重度
3、需氧浓度30%和/或持续正压气道通气或机械通气v肺部x线表现不应作为疾病严重性的评估依据。而肺部CT由于分辨率高，扫描时采用3mm薄层扫描，可提高图像分辨率，可发现早期或各种间质性病变，在辅助诊断BPD中具有重要价值。因此被更多地提倡使用。二、发病率v1、群体不同：胎龄愈小，体重愈低，发病率愈高；v2、定义不同：以矫正胎龄36周仍需吸氧发病率低于生后28天仍需吸氧v3、治疗方式:给氧方式是否正确，补液是否过量等不同出生体重及诊断标准的发病率出生体重（g）氧依赖生后28天矫正胎龄36周75090%-100%54%750-99950%-70%33%1000-124930%-60%20%1250-1
4、4996%-40%10%三、病理改变v经典型BPD的主要病理特征为肺实质慢性炎症和纤维化。v分4期：1.（1-3天）：肺泡和间质明显水肿，非透明膜形成，肺不张，支气管粘膜坏死。v2.（4-10天)：广泛肺不张，周围代偿性肺气肿，支气管粘膜广泛坏死和修复。v3.（11-30天）：肺不张，代偿性肺气肿加重，广泛支气管结构变形及增生基底膜增厚。v4.（30天)：以纤维化为主，肺泡和气道破坏肺间质增生，肺实质纤维化，局限性肺气肿。v新型BPD的主要病理特征以肺泡和肺微血管发育不良。表现为肺泡数目减少，体积增大，肺泡结构简单化，肺泡和气道损伤较轻，弹力组织增多，纤维化较轻。病理特征类型特征新型BPD较少
5、平滑肌增生纤维化较轻严重鳞状上皮化生少见肺泡数目减少，体积增大，结构简单化肺微血管发育不良弹力组织增加经典型BPD呼吸道上皮鳞状化生平滑肌增生纤维化明显大血管变形病理生理改变v主要是肺的顺应性降低，潮气量和功能残气量减少，无效腔增加；气道阻力和呼吸功增加；通气/血流比失调，气体交换面积减少，导致低氧血症、二氧化碳潴留肺血管床减少，肺血管重建，肺动脉高压。四、病因vBPD由多种因素引起，其本质是在遗传易感性的基础上。氧中毒、气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利因素对发育不成熟的肺导致的损伤。以及损伤后肺组织异常修复。v肺发育不成熟、急性肺损伤、损伤后异常修复是引起BPD的3个关键环节。1.个体
6、和基因易感性v肺成熟度；v炎症反应的强度和纤维化倾向；v保护肺免受自由基损伤的抗氧化酶能力；v新生肺和血管组织成熟、形成肺泡的能力等。2.肺发育不成熟v过去认为，经典BPD与NRDS与机械通气密切相关，以后的研究不断证实，低胎龄、低出生体重儿肺发育不成熟仍是发生BPD的最基本因素。vBPD是不成熟的肺对各种致病因素所致肺损伤的反应。3.氧中毒高浓度氧可引起肺水肿、炎症、纤维蛋白沉积以及肺表面活性物质活性降低等非特异性改变。在体内形成高活性的氧自由基，而早产儿抗氧化酶活性、维生素C、E等抗氧化剂水平低，不能及时清除肺内产生的氧自由基。氧自由基是BPD发病过程中关键性的炎性介质，可干扰细胞代谢,损
7、害细胞结构，导致肺损伤。早产儿对氧化应激易感，即使吸入低浓度氧也可引起严重氧化应激反应，产生肺损伤。4.气压伤、容量伤v机械通气的早产儿由于高容量或高压力导致肺泡损伤，肺部慢性炎症渗出和水肿，致肺表面活性物质失活，延长呼吸机使用，诱发或加重BPD。5.感染和炎性损伤：v宫内感染可使各种炎性因子和前列腺素水平升高导致胎肺发育受阻以及触发早产。感染时产生炎性介质引起炎性细胞在肺内聚集，活化的中性粒细胞和巨噬细胞释放大量氧自由基，造成肺损伤。6.肺间质水肿v输液、补钠过多可引起肺间质水肿，导致BPD发病率增加。出生后在整个新生儿期合理控制水、钠摄入有利于预防BPD发病。五、临床表现v1.主要见于早产
8、儿，特别是胎龄28周，体重1000g。少数可见于MAS、PPHN、先心、败血症、膈疝等严重疾病在生后数周内需正压通气、高浓度氧的足月儿。v2.临床症状和特征，早期症状与原发病难以区别：v机械通气过程中出现呼吸机依赖或停氧困难超过10-14天，提示可能已发生急性肺损伤；v小早产儿早期仅需低浓度氧或无需用氧，生后数天或数周逐渐出现进行性呼吸困难、喘憋、发绀、三凹征、肺部啰音、肺功能不全以及氧依赖。v3.病程持续数月甚至数年。大部分可在不同时期撤机或停氧。六、辅助检查v1.血气分析:低氧血症、高碳酸血症、PH低；v2.肺功能：气管高反应性，呼吸功增加、肺顺应性减低，残气量增加，功能残气量减少；v3.
9、电解质：低钠、低钙、低钾等；v4.胸片：主要表现为肺充气过度、肺不张、囊泡形成及间质气肿影：双肺野呈磨玻璃状改变；双肺完全不透明；双肺密度不均，可见条索状或斑片状，伴充气的透亮小囊腔；双肺野透亮区扩大呈囊泡状阴影，伴两肺结构紊乱、散在条状、斑片状影以及充气过度、肺不张。v不典型：仅表现为肺过度充气和肺纹理轮廓模糊，偶见小泡状影，轻型无明显改变。v5.肺部CT:主要特征：双肺野呈磨玻璃状改变，多灶充气过度，小囊状影或网格状影，纹理增粗、紊乱，条状密度增高影和胸膜增厚等。七、诊断v生后28d仍需用氧v分度：评估时间32周32周评估时间校正胎龄36周或出院回家生后56天或出院回家分度轻度未用氧中度需
10、氧浓度30%重度需氧浓度30%和/或持续正压气道通气或机械通气八、预防及治疗v1.肺表面活性物质:早产儿肺发育不成熟使肺表面活性物质缺乏，后期持续正压通气强迫缺乏肺表面活性物质的肺泡被动开放和关闭更易导致肺损伤。v自1980年以来，研究者们发现PS的使用可使RDS患儿症状得到缓解，早期使用PS组明显缩短需机械通气的时间及降低BPD发病率vBancalE提出BPD的产生主要是多种因素协同作用导致机械通气的时间延长以及炎症反应的爆发，肺表面活性物质的治疗虽然可以使重症患儿病情得到缓解，减少死亡率，但并不能从本质上减少其发生率。v目前国内多数学者认为：早产儿及RDS的患儿可气管内给予肺表面活性物质，
11、能有效预防RDS发生或减轻其严重程度，缩短机械通气时间，减少BPD发生。vVLBW儿生后2小时内预防性使用PS可减少机械通气的需要，可能降低BPD的发生率及死亡率。2.机械通气v机械通气解决了肺的通气障碍，但同时可能带来肺组织继发性损伤。BPD的患儿对呼吸机给氧产生依赖，必然进一步造成肺损伤。v有研究表明对于500-1500g的早产儿予气管插管机械通气和鼻塞CPAP，BPD的发生率分别是22%和4%。vMariani等的实验表明把PaO2定在大约50mmHg是较安全的且较少有BPD发生。对于已产生BPD的患儿，不能强求其血气达到理想水平，应使PaO2维持在可耐受性低水平(5055mmHg)和最
12、高PaCO2(5060mmHg)之间，从而减少肺损伤。3.氧气疗法v适宜的氧疗有助于减少BPD的发生。v而维持合适的氧分压和氧饱和度是治疗BPD的主要策略之一。v提倡早产儿采用低流量鼻导管给氧，以氧浓度维持在组织可耐受的最低水平PaO2(5055mmHg)、SAO2（90-93%），并通过对经皮氧饱和度、血气监测，随时进行适当调整。4.营养支持v能量及蛋白质：BPD患儿呼吸增加，氧耗量大，能量消耗也加大，肺的正常发育、抗损伤以及修复能力均有赖于充足且合适的能量及蛋白质。因此必须保证热卡的供给，一般需要140l60kcalkg.d，进食不足者需静脉营养。vVitA:可促进肺泡上皮细胞增殖调节肺胶
13、原含量，促肺成熟，维持呼吸道上皮的完整性。v临床证明：接受VitA治疗的早产儿，BPD的发生率明显降低。v剂量：5000IU，肌注，每周3次，连续4周。vVitE、C、D等也需要补充。v合并贫血：需输血或重组人红细胞生成素，以维持正常的血红蛋白水平。5.限制液体vStephensBE发现早期大量补液（170mLkgd以上）会增加患儿PDA的风险。而PDA存在左向右分流，肺血流量及肺液增加，肺功能降低和气体交换减少，增加BPD易感性。BPD患儿应严格控制液体量,一般每天控制在80l00mLkg。v利尿剂的使用：v生后1周出现呼吸机依赖，有早期BPD的表现。v因输液量过多而致病情突然恶化。v肺水肿
14、或心功能受损。v因增加热量而需要加大输液量。v利尿剂可迅速控制肺水肿，改善肺顺应性，减低气道阻力，改善肺功能等。v呋塞米(速尿)为首选。每日0.51mg/kg，每周用23d，直至能够停氧。主要副作用：电解质紊乱、碱中毒、高尿钙症、高尿酸血症、骨质疏松、肾钙化、潜在耳毒性等。v由于目前缺乏预后影响的随机对照试验，不推荐常规应用。v而氢氯噻嗪和螺内酯联合应用可减少药物副作用。v剂量：v氢氯噻嗪:1mg/kg,口服，q12h；v螺内酯：2mg/kg，口服，q24h。v注意记尿量、测血压；监测电解质、肝肾功能等。6.糖皮质激素v炎性损伤是BPD发生的关键环节，激素具有抑制炎症反应，减轻支气管痉挛及肺水
15、肿和肺纤维化，促进肺抗氧化酶及表面活性物质的生成，改善肺功能等作用。v20世纪90年代糖皮质激素已成为BPD预防与治疗的常规用药。近年来对BPD患儿激素应用进行回顾性研究发现：1.激素不能缩短住院时间及减少死亡率；2.可能增加死亡率，影响肺成熟、体格发育、神经运动发育和加重视网膜病变等；3.并且会引起高血糖、高血压、消化道溃疡、生长抑制、心脏肥大、肠穿孔、感染等。v不作为预防或治疗BPD的常规药物。国外的应用标准：v仅作为对神经系统发育影响的随机对照研究时；v病情严重等特殊临床情况下，如FiO20.5，MAP12-14cmH2O;反复肺水肿而利尿剂无效，出现支气管高反应状态；v应用前正式告知家
16、属。v全身：地塞米松尽量小剂量（0.25mg/kg.d），短疗程（3d）。v雾化吸入：布地奈德+SABA。7.支气管扩张剂v受体激动剂可降低气道阻力，扩张气道，改善通气功能，可用于急性发作时雾化吸入。但特布他林起效慢于沙丁胺醇，达到最大作用时间相对较长，效果较弱。v氨茶碱、咖啡因可舒张平滑肌、降低气道阻力、兴奋呼吸中枢，增强呼吸肌收缩、改善肺顺应性及轻度利尿等。v早期使用咖啡因能够降低BPD的风险。但是，在推荐该治疗作为预防BPD的常规方法前需要对咖啡因试验的远期预后进行明确评估。8.抗感染vBPD患儿易合并肺部及全身感染（细菌、病毒、真菌等），导致病情恶化而危及生命。应密切观察是否合并感染，
17、可行血培养、痰培养及灌洗液的培养，根据病原有针对性选择抗生素，足量足疗程治疗。v同时应加强消毒隔离，避免交叉感染。9.人重组抗氧化酶一超氧化物歧化酶v(rhCuZn)对于可能发生BPD的小早产儿，出生时预防性气管内滴人rhCuZn，可增加抗氧化防御能力，能减轻高浓度氧及机械通气引起的炎性反应及严重肺损伤，预防氧化应激反应导致的长期肺损伤，是目前试用于临床的一种有前景的预防BPD药物。10.一氧化氮吸入v是重要的肺血管张力调节剂，能降低严重RDS患儿肺血管和气道阻力，改进氧合作用。早期吸入小剂量NO能减少肺内外分流，减轻炎症反应，改进善氧合，减少氧需要，可预防BPD的发生，但目前还需要进一步的研临床究。11.阿奇霉素v属于大环内酯类抗生素可抑制炎性瀑布反应；清除自由基；抑制各种炎性因子，具有潜在的抗炎作用，对慢性炎症有效，但目前尚不能用于常规治疗BPD。九、预后v重度BPD的死亡率为25%，第1年高达10%，主要并发于反复下呼吸道感染、败血症、PPHN、肺心病及猝死；v长期并发症可见高反应性气道疾病、反复下呼吸道感染、喂养困难、发育迟缓；v50%VLBW有反复喘憋发作，33%持续至学龄前期。
