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1、疾病疾病病原体病原体致病物质致病物质相应疫苗举例相应疫苗举例结核病结核病结核杆菌结核杆菌主要与菌体主要与菌体成分等有关，成分等有关，如细胞壁脂如细胞壁脂质成分质成分皮内注射用卡介苗皮内注射用卡介苗蛋白质亚单位疫苗蛋白质亚单位疫苗核酸疫苗、重组卡介苗核酸疫苗、重组卡介苗鼠疫鼠疫鼠疫杆菌鼠疫杆菌（G-）鼠毒素鼠毒素冻干皮上划痕用鼠疫冻干皮上划痕用鼠疫EV活疫苗活疫苗布氏菌病布氏菌病布氏杆菌布氏杆菌（G-）内毒素、荚内毒素、荚膜、侵袭性膜、侵袭性酶酶104M活疫苗活疫苗钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗 炭疽疫苗炭疽疫苗 痢疾疫苗痢疾疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗 肠出血型大肠杆菌疫苗肠
2、出血型大肠杆菌疫苗b b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗14.细菌性疫苗（细菌性疫苗（）4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.1概述概述钩端螺旋体（钩体）病是一类致病性钩体引起的自然钩端螺旋体（钩体）病是一类致病性钩体引起的自然疫源性急性传染病。人对钩体病普遍易感。人因直接或间疫源性急性传染病。人对钩体病普遍易感。人因直接或间接与带菌动物的尿污染的水体接触，钩端螺旋体通过破损接与带菌动物的尿污染的水体接触，钩端螺旋体通过破损皮肤或粘膜进入血循环，引起菌血症和脓毒血症。本病潜皮肤或粘膜进入血循环，引起菌血症和脓毒血症。本病潜伏期一般为伏期一般为714日，平均日，平均10日。日。24.细菌
3、性疫苗细菌性疫苗4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.2流行病学流行病学1、传染源、传染源一类以啮齿类动物，不论平原、山地、森林、沼泽地、盐一类以啮齿类动物，不论平原、山地、森林、沼泽地、盐碱地、沙漠绿洲等均有存在；碱地、沙漠绿洲等均有存在；另一类以猪、牛、羊等家畜动物，在已开垦的农业区和畜另一类以猪、牛、羊等家畜动物，在已开垦的农业区和畜牧区普遍存在。牧区普遍存在。 34.细菌性疫苗细菌性疫苗4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.2流行病学流行病学2、传播方式、传播方式钩体传播方式多种多样，主要是通过带菌动物尿液污钩体传播方式多种多样，主要是通过带菌动物尿液污染水源和土壤等，人接触后
4、由皮肤，特别是破损皮肤或粘染水源和土壤等，人接触后由皮肤，特别是破损皮肤或粘膜侵入机体。膜侵入机体。（1）接触疫水感染）接触疫水感染是该病的主要感染方式，约占病人总数的是该病的主要感染方式，约占病人总数的90以上。以上。44.细菌性疫苗细菌性疫苗4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.2流行病学流行病学（2）直接接触感染）直接接触感染指接触鼠及家畜尿液或污染物引起发病，多见于饲养指接触鼠及家畜尿液或污染物引起发病，多见于饲养员、屠宰工人、兽医等职业。人与人之间传播，如医护抢员、屠宰工人、兽医等职业。人与人之间传播，如医护抢救病人时被尿或鲜血沾染皮肤也偶有发病。救病人时被尿或鲜血沾染皮肤也偶有
5、发病。（3）其他途径感染）其他途径感染钩体可通过胎盘进入胎鼠，引起流产或早产；昆虫诸钩体可通过胎盘进入胎鼠，引起流产或早产；昆虫诸如蜂、蚊、蝇、蚤等可通过机械携带传播；蟀、螨还可自如蜂、蚊、蝇、蚤等可通过机械携带传播；蟀、螨还可自然感染体内繁殖，通过吸血而传播。然感染体内繁殖，通过吸血而传播。 54.细菌性疫苗细菌性疫苗4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.3病原学病原学螺旋体（螺旋体（spirochete）是一类细长、柔软、弯曲、运）是一类细长、柔软、弯曲、运动活泼的原核细胞型微生物，生物学上的地位介于细菌与动活泼的原核细胞型微生物，生物学上的地位介于细菌与原虫之间。由于螺旋体的基本结构
6、及生物学性状与细菌相原虫之间。由于螺旋体的基本结构及生物学性状与细菌相似，例如有细胞壁、原始核质、二分裂方式繁殖和对抗生似，例如有细胞壁、原始核质、二分裂方式繁殖和对抗生素敏感等，故在分类学上将螺旋体列入广义的细菌范畴。素敏感等，故在分类学上将螺旋体列入广义的细菌范畴。螺旋体在自然界和动物体内广泛存在，种类繁多，包螺旋体在自然界和动物体内广泛存在，种类繁多，包括括2个科个科7个属。钩端螺旋体在分类学上属于螺旋体目、钩个属。钩端螺旋体在分类学上属于螺旋体目、钩端螺旋体科中的钩端螺旋体属。钩端螺旋体属可分为端螺旋体科中的钩端螺旋体属。钩端螺旋体属可分为问号问号钩端螺旋体（钩端螺旋体（Leptosp
7、iraceae interrogans）和双曲钩端螺和双曲钩端螺旋体（旋体（L. biflexa）两个种，前者引起人或动物的钩端螺旋）两个种，前者引起人或动物的钩端螺旋体病，后者一般为无致病性的腐生性微生物。体病，后者一般为无致病性的腐生性微生物。 64.细菌性疫苗细菌性疫苗4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.3病原学病原学1、形态与染色、形态与染色大小为大小为612m，宽为，宽为0.10.2m，革兰氏染色阴性，革兰氏染色阴性，但不易着色。但不易着色。2、培养特性、培养特性需氧或微厌氧，营养要求较高，最适生长温度为需氧或微厌氧，营养要求较高，最适生长温度为2830，最适，最适pH7.27
8、.4。3、抵抗力、抵抗力抵抗力弱，抵抗力弱，601min即死亡，用即死亡，用0.2来苏尔或来苏尔或1石石炭酸处理炭酸处理1030min即被杀灭。对青霉素敏感。即被杀灭。对青霉素敏感。在酸碱度中在酸碱度中性的湿土或水中可存活数月，这在传播上有重要意义。性的湿土或水中可存活数月，这在传播上有重要意义。74.细菌性疫苗细菌性疫苗4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.3病原学病原学4、致病性、致病性致病物质：致病物质：内毒素样物质：钩端螺旋体的细胞壁中含有类似革兰氏阴内毒素样物质：钩端螺旋体的细胞壁中含有类似革兰氏阴性菌内毒素的脂多糖物质，称内毒素样物质。性菌内毒素的脂多糖物质，称内毒素样物质。8
9、4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.3病原学病原学4、致病性、致病性致病机制：致病机制：钩体能穿透完整的皮肤、粘膜或其破损处侵入人体，钩体能穿透完整的皮肤、粘膜或其破损处侵入人体，在局部迅速繁殖，并经淋巴系统或直接进入血循环引起钩在局部迅速繁殖，并经淋巴系统或直接进入血循环引起钩体血症，出现中毒症状如发热、乏力、头痛、肌痛、眼结体血症，出现中毒症状如发热、乏力、头痛、肌痛、眼结膜充血、浅表淋巴结肿大等，患者有全身毛细血管损伤和膜充血、浅表淋巴结肿大等，患者有全身毛细血管损伤和微循环障碍及肝、肺、肾功能损害。微循环障碍及肝、肺、肾功能损害。 94.细菌性疫苗细菌性疫
10、苗4.8钩端螺旋体疫苗钩端螺旋体疫苗4.8.4疫苗制造疫苗制造目前应用的钩体疫苗大多为灭活菌苗，由于钩体的血目前应用的钩体疫苗大多为灭活菌苗，由于钩体的血清型极为复杂，目前国际参考菌株已有清型极为复杂，目前国际参考菌株已有184型，而且，还不型，而且，还不断有新的钩体血清型被发现，新的钩体菌株时有出现，因断有新的钩体血清型被发现，新的钩体菌株时有出现，因此，一种疫苗不能有效地预防多种血清型钩体的感染。此，一种疫苗不能有效地预防多种血清型钩体的感染。钩体内鞭毛钩体内鞭毛是钩体运动、具有侵袭力的重要结构，内是钩体运动、具有侵袭力的重要结构，内鞭毛蛋白鞭毛蛋白B是其重要组成成分，它存在于所有的致病性
11、钩体，是其重要组成成分，它存在于所有的致病性钩体，由它所诱导的机体体液免疫应答产生的特异性抗体是宿主由它所诱导的机体体液免疫应答产生的特异性抗体是宿主感染钩体后最早出现的抗体。感染钩体后最早出现的抗体。第二军医大学基础医学部医学遗传学教研室的第二军医大学基础医学部医学遗传学教研室的寇志华寇志华博士博士采用采用PCR法扩增钩体的鞭毛蛋白基因法扩增钩体的鞭毛蛋白基因(flaB)，克隆至，克隆至真核表达载体真核表达载体pcDNA3，构建成，构建成DNA疫苗疫苗pcD-flaB。将此疫。将此疫苗免疫豚鼠，结果表明该疫苗对同型钩体的保护率为苗免疫豚鼠，结果表明该疫苗对同型钩体的保护率为100%，特异性抗
12、体水平在疫苗注射第，特异性抗体水平在疫苗注射第6周达到高峰。周达到高峰。 10炭疽（炭疽（anthrax）是由炭疽杆菌（）是由炭疽杆菌（Bacillus anthrax）引起的急性传染病。引起的急性传染病。原系草食动物（羊、牛、马等）的感染病，人可因原系草食动物（羊、牛、马等）的感染病，人可因接触病畜及其产品或食用病畜肉而发生传染。临床表现接触病畜及其产品或食用病畜肉而发生传染。临床表现为皮肤坏死及特异的黑痂，或表现为肺部、肠道及脑膜为皮肤坏死及特异的黑痂，或表现为肺部、肠道及脑膜的急性感染，有时伴随有炭疽杆菌性败血症。的急性感染，有时伴随有炭疽杆菌性败血症。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽
13、疫苗炭疽疫苗4.9.1概述概述111、简介、简介目前阶段，炭疽对人类仍然构成威胁，在世界各地目前阶段，炭疽对人类仍然构成威胁，在世界各地频繁出现暴发流行。近年来非洲最严重的人间流行发病频繁出现暴发流行。近年来非洲最严重的人间流行发病达万余人。达万余人。1997年内，澳大利亚，法国的牛群，美国得年内，澳大利亚，法国的牛群，美国得克萨斯洲的鹿和加拿大北部的美洲野牛暴发炭疽流行，克萨斯洲的鹿和加拿大北部的美洲野牛暴发炭疽流行，造成重大的经济损失。造成重大的经济损失。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.2流行病学流行病学121、简介、简介我国我国30多个省（区）市中都不同程度地发生过
14、这种多个省（区）市中都不同程度地发生过这种疾病，甚至引起流行。据不完全统计，疾病，甚至引起流行。据不完全统计，19561998年我年我国炭疽累计发病国炭疽累计发病113495例，死亡例，死亡4168例，病死率例，病死率3.64%，平均发病率平均发病率0.28/10万。其中有三次流行高峰，万。其中有三次流行高峰，1957，1963和和1977年，平均发病率分别为年，平均发病率分别为0.54/10万，万，0.65/10万，万，0.54/10万。近万。近10年来我国炭疽主要发生在西北，西年来我国炭疽主要发生在西北，西南的南的10个高发省（区），占全国总发病数的个高发省（区），占全国总发病数的90%以
15、上，以上，发病频率平均在发病频率平均在0.1610.82/10万之间，这些地区以农牧万之间，这些地区以农牧业为主。业为主。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.2流行病学流行病学132、传染源、传染源患病的草食动物如马、牛、羊、猪等，是人类炭疽患病的草食动物如马、牛、羊、猪等，是人类炭疽的主要传染源。的主要传染源。炭疽病人的痰、粪便及病灶分泌物均具有传染性。炭疽病人的痰、粪便及病灶分泌物均具有传染性。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.2流行病学流行病学143、传播途径、传播途径A.接触传染接触传染常因直接接触病畜、死畜及病人而引起感染，牧常因直接接触病畜、
16、死畜及病人而引起感染，牧民、饲养员、屠宰工人、剥食病畜或死畜者、兽医及医民、饲养员、屠宰工人、剥食病畜或死畜者、兽医及医务人员等为易感者，与污染的皮毛、病畜产品、土壤及务人员等为易感者，与污染的皮毛、病畜产品、土壤及用具的间接接触而感染者也不少见。用具的间接接触而感染者也不少见。B.呼吸道感染呼吸道感染可因吸入含炭疽芽胞的尘埃、飞沫等而感染。可因吸入含炭疽芽胞的尘埃、飞沫等而感染。C.消化道感染消化道感染常因进食病畜肉或被炭疽杆菌污染的食物而感染。常因进食病畜肉或被炭疽杆菌污染的食物而感染。D.吸血昆虫刺咬感染吸血昆虫刺咬感染如牛虻等叮咬病畜吸血后，再叮咬人造成感染，如牛虻等叮咬病畜吸血后，再
17、叮咬人造成感染，较少见。较少见。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.2流行病学流行病学15炭疽芽胞杆菌俗称炭疽杆菌。是动物和人类炭疽病炭疽芽胞杆菌俗称炭疽杆菌。是动物和人类炭疽病的病原菌，的病原菌，是人类历史上第一个被发现的病原菌是人类历史上第一个被发现的病原菌，也是，也是芽胞杆菌属中主要的致病菌。芽胞杆菌属中主要的致病菌。1、形态与染色、形态与染色致病菌中最大的革兰阳性粗大杆菌，长致病菌中最大的革兰阳性粗大杆菌，长13m，宽宽510m。两端截平，无鞭毛。在有氧条件下形成椭。两端截平，无鞭毛。在有氧条件下形成椭圆形芽胞，位于菌体中央。圆形芽胞，位于菌体中央。2、培养特性、培养
18、特性需氧或兼性厌氧，最适温度为需氧或兼性厌氧，最适温度为3035，在普通琼，在普通琼脂培养基上培养脂培养基上培养24h，形成白色粗糙星菌落。，形成白色粗糙星菌落。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.3病原学病原学163、抗原结构、抗原结构主要的抗原结构有：主要的抗原结构有：炭疽毒素炭疽毒素由保护性抗原、致死因子和水肿因子三种蛋白由保护性抗原、致死因子和水肿因子三种蛋白质组成的复合物，注射给实验动物可出现炭疽病的典型质组成的复合物，注射给实验动物可出现炭疽病的典型中毒症状。但致死因子和水肿因子单独存在时则不会发中毒症状。但致死因子和水肿因子单独存在时则不会发挥生物学活性，二者
19、必须与保护性抗原结合后才能引起挥生物学活性，二者必须与保护性抗原结合后才能引起水肿和致死。炭疽毒素具有抗吞噬作用和免疫原性。水肿和致死。炭疽毒素具有抗吞噬作用和免疫原性。荚膜多糖抗原荚膜多糖抗原由由D谷氨酸谷氨酸多肽所组成。具抗吞噬作多肽所组成。具抗吞噬作用，与细菌毒力有关。用，与细菌毒力有关。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.3病原学病原学174、致病性、致病性（1）致病物质）致病物质炭疽杆菌的主要致病物质是荚膜和炭疽毒素。炭疽杆菌的主要致病物质是荚膜和炭疽毒素。荚膜有抗吞噬作用，有利于细菌在宿主组织内繁殖荚膜有抗吞噬作用，有利于细菌在宿主组织内繁殖扩散。扩散。炭疽毒素是
20、造成感染者致病和死亡的主要原因，毒炭疽毒素是造成感染者致病和死亡的主要原因，毒性作用直接损伤微血管内皮细胞，增加血管通透性而形性作用直接损伤微血管内皮细胞，增加血管通透性而形成成水肿水肿。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.3病原学病原学184、致病性、致病性（2）致病机制）致病机制炭疽杆菌从损伤的皮肤、胃肠粘膜及呼吸道进入人炭疽杆菌从损伤的皮肤、胃肠粘膜及呼吸道进入人体后，首先在局部繁殖，产生毒素而致组织及脏器发生体后，首先在局部繁殖，产生毒素而致组织及脏器发生漏出性出血、坏死和高度水肿，形成原发性皮肤炭疽、漏出性出血、坏死和高度水肿，形成原发性皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽等。
21、肠炭疽、肺炭疽等。当机体抵抗力降低时，致病菌即迅速沿淋巴管及血当机体抵抗力降低时，致病菌即迅速沿淋巴管及血管向全身扩散，形成败血症和继发性脑膜炎。管向全身扩散，形成败血症和继发性脑膜炎。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.3病原学病原学194、致病性、致病性（2）所致疾病）所致疾病皮肤炭疽皮肤炭疽人因接触患病动物或受染毛皮而引起皮肤炭人因接触患病动物或受染毛皮而引起皮肤炭疽，细菌由颜面、四肢等皮肤小伤口侵入，经一天左右疽，细菌由颜面、四肢等皮肤小伤口侵入，经一天左右局部出现小疖，继而周围形成水泡、脓疮、最后出现坏局部出现小疖，继而周围形成水泡、脓疮、最后出现坏死和黑色焦痂，故
22、名炭疽。死和黑色焦痂，故名炭疽。肠炭疽肠炭疽食入未煮熟的病畜肉类、奶或被污染食物引起肠食入未煮熟的病畜肉类、奶或被污染食物引起肠炭疽，出现连续呕吐，肠麻痹及血便，但以全身中毒为炭疽，出现连续呕吐，肠麻痹及血便，但以全身中毒为主，主，23d死于毒血症。死于毒血症。肺炭疽肺炭疽吸入含有大量病菌芽胞的尘埃可发生肺炭疽。出吸入含有大量病菌芽胞的尘埃可发生肺炭疽。出现呼吸道症状，很快也出现全身中毒症状而死亡。现呼吸道症状，很快也出现全身中毒症状而死亡。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.3病原学病原学201、皮上划痕人用、皮上划痕人用炭疽炭疽活菌苗活菌苗制造：制造：系用弱毒炭疽菌株制成
23、的活芽胞悬液。系用弱毒炭疽菌株制成的活芽胞悬液。菌株菌株无荚膜，水肿型，具有一定残余毒力，免疫原无荚膜，水肿型，具有一定残余毒力，免疫原性较好的性较好的A16R菌株。菌株。种子种子A16R接种于牛肉消化液琼脂或其他适宜固体培接种于牛肉消化液琼脂或其他适宜固体培养基，于养基，于34培育培育1820小时，经检查为纯菌者，保存小时，经检查为纯菌者，保存于于28，在，在2周内供作生产疫苗的种子用。周内供作生产疫苗的种子用。接种接种经检查合格之种子培养物，接种于牛肉消化液经检查合格之种子培养物，接种于牛肉消化液琼脂上，置琼脂上，置3334培育。成熟的典型芽胞达至培育。成熟的典型芽胞达至80%以以上、无杂
24、菌者采集。上、无杂菌者采集。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状21采集采集将培养物刮入将培养物刮入50%（V/V）甘油蒸馏水原液瓶）甘油蒸馏水原液瓶内，振摇使成均匀悬液。每瓶取样进行纯菌试验。内，振摇使成均匀悬液。每瓶取样进行纯菌试验。合并合并将纯菌试验合格之原液进行合并分批，取样做将纯菌试验合格之原液进行合并分批，取样做纯菌试验、浓度测定及活菌计数。纯菌试验、浓度测定及活菌计数。稀释稀释用灭菌的用灭菌的50%甘油蒸馏水将原液稀释成每甘油蒸馏水将原液稀释成每ml含含芽胞芽胞40亿个，即为皮上划痕用菌苗。同批原液稀释之菌亿个，即为皮上划痕用菌
25、苗。同批原液稀释之菌苗为作苗为作1批。批。分装分装皮上划痕用菌苗按皮上划痕用菌苗按20人份人份/ml分装。规格为每安分装。规格为每安瓿瓿1或或2ml，抽样进行成品检定。，抽样进行成品检定。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状22成品检定成品检定1物理检查物理检查应为灰白色之均匀悬液，无异物及摇不散之菌块。应为灰白色之均匀悬液，无异物及摇不散之菌块。2活菌计数活菌计数取取0.5亿亿/ml的菌液的菌液1ml，按，按10倍系列稀释至倍系列稀释至10-5。取。取10-5稀释菌液接种稀释菌液接种5个平皿，每个平皿接种个平皿，每个平皿接种0.1ml。置
26、。置37培育培育24小时，计算每小时，计算每ml菌苗的芽胞活存率。芽胞活存率菌苗的芽胞活存率。芽胞活存率在在50%以上为合格。以上为合格。 保存与效期保存与效期应保存于应保存于28。自检定合格之日起效期为。自检定合格之日起效期为2年。年。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状232、皮上划痕人用炭疽活菌苗的使用、皮上划痕人用炭疽活菌苗的使用严禁注射！严禁注射！本品系用弱毒炭疽菌株制成的本品系用弱毒炭疽菌株制成的50%甘油活芽胞悬液。专甘油活芽胞悬液。专供预防炭疽病之用。供预防炭疽病之用。接种对象接种对象炭疽病常发地区人群、皮毛加工与制革工人、
27、放牧炭疽病常发地区人群、皮毛加工与制革工人、放牧员以及其他与牧畜密切接触者，应每半年或员以及其他与牧畜密切接触者，应每半年或1年接种年接种1次。次。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状242、皮上划痕人用炭疽活菌苗的使用、皮上划痕人用炭疽活菌苗的使用用法用法1.用消毒注射器吸取菌苗，在消毒过的上臂外侧上部滴用消毒注射器吸取菌苗，在消毒过的上臂外侧上部滴菌苗两滴，相距菌苗两滴，相距34cm。划痕时用手将皮肤绷紧，用。划痕时用手将皮肤绷紧，用消毒划痕针在每滴菌苗处作消毒划痕针在每滴菌苗处作“”字，每条痕长约字，每条痕长约11.5cm。划破表皮以现
28、出间断小血点为度。划破表皮以现出间断小血点为度。2.用同一划痕针反复涂压，使菌苗充分进入划痕处。接用同一划痕针反复涂压，使菌苗充分进入划痕处。接种后局部应裸露至少种后局部应裸露至少510分钟，然后用消毒干棉球擦分钟，然后用消毒干棉球擦净。净。3.接种后接种后24小时划痕部位小时划痕部位无任何反应者无任何反应者应重新接种。应重新接种。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.9炭疽疫苗炭疽疫苗4.9.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状25细菌性痢疾（细菌性痢疾（Shigellosis）是由志贺菌属）是由志贺菌属（Shigella）引起的常见肠道感染病，其临床特征为发热、腹痛、腹引起的常见肠道感染病，其临床特征
29、为发热、腹痛、腹泻、粘液脓血便及里急后重感，严重者可出现休克、中毒泻、粘液脓血便及里急后重感，严重者可出现休克、中毒性脑病及呼吸衰竭。性脑病及呼吸衰竭。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.1概述概述261、传染源、传染源人类是志贺菌的惟一重要贮存宿主，患者和带菌者是人类是志贺菌的惟一重要贮存宿主，患者和带菌者是传染源。传染源。急性典型菌痢患者急性典型菌痢患者，排菌量大，对周围环境污染严重，传，排菌量大，对周围环境污染严重，传染性强。但该病易诊断，在发病不久即被隔离治疗，故作染性强。但该病易诊断，在发病不久即被隔离治疗，故作为传染源的意义较小。为传染源的意义较小。急性非典型
30、菌痢患者急性非典型菌痢患者，症状较轻，不易诊断，为重要传染，症状较轻，不易诊断，为重要传染源。源。慢性病例慢性病例，长期不愈，排菌可达数年，常有复发，复发时，长期不愈，排菌可达数年，常有复发，复发时排出大量志贺菌，该型病人长期隐伏于人群中，是年与年排出大量志贺菌，该型病人长期隐伏于人群中，是年与年见起传播作用的桥梁。见起传播作用的桥梁。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.2流行病学流行病学272、传播途径、传播途径本病通过粪本病通过粪-口途径传播。志贺菌随患者或带菌者的粪口途径传播。志贺菌随患者或带菌者的粪便排出，通过污染的手、食品、水源或生活接触及苍蝇和便排出，通过污
31、染的手、食品、水源或生活接触及苍蝇和蟑螂等间接方式传播，最终均经口进入消化道使易感者感蟑螂等间接方式传播，最终均经口进入消化道使易感者感染。染。由于少量细菌（由于少量细菌（10100个）即可引起感染，因此人个）即可引起感染，因此人与人之间接触传播最为常见。不同地区的传播方式可有所与人之间接触传播最为常见。不同地区的传播方式可有所不同，如在发展中国家，食物和水型传播较常见。在发达不同，如在发展中国家，食物和水型传播较常见。在发达国家，食物和水型传播则不常见。而在托儿所、幼儿园及国家，食物和水型传播则不常见。而在托儿所、幼儿园及老年病和慢性病病房中常呈局部流行。老年病和慢性病病房中常呈局部流行。4
32、.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.2流行病学流行病学283、人群易感性、人群易感性人群对志贺菌普遍易感。学龄前儿童患病较多，与不人群对志贺菌普遍易感。学龄前儿童患病较多，与不良卫生习惯有关。成人患者与机体抵抗力低、营养不良、良卫生习惯有关。成人患者与机体抵抗力低、营养不良、过多劳累、暴饮暴食及接触感染机会较多有关。过多劳累、暴饮暴食及接触感染机会较多有关。4、流行特征、流行特征细菌性痢疾为全球性传染病，在我国全年均有发生，细菌性痢疾为全球性传染病，在我国全年均有发生，但有明显季节性，以夏秋两季为多见。但有明显季节性，以夏秋两季为多见。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫
33、苗痢疾疫苗4.10.2流行病学流行病学29夏秋两季流行的主要原因：夏秋两季流行的主要原因：A.气温条件适合志贺菌生长繁殖，在气温条件适合志贺菌生长繁殖，在2030志贺菌在主志贺菌在主食及肉类食品中食及肉类食品中4h可增殖可增殖100800倍，倍，12h可超过可超过50000倍，在瓜果蔬菜中倍，在瓜果蔬菜中824h可增殖可增殖20800倍；倍；B.苍蝇多，传播媒介多；苍蝇多，传播媒介多；C.夏天易感者多喜欢冷饮及生食瓜果蔬菜等食品；夏天易感者多喜欢冷饮及生食瓜果蔬菜等食品；D.胃肠道防御功能降低，如大量饮水后胃酸等消化液被稀胃肠道防御功能降低，如大量饮水后胃酸等消化液被稀释，抵御志贺菌的能力下降
34、。释，抵御志贺菌的能力下降。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.2流行病学流行病学30志贺菌属（志贺菌属（Shigella）是人类细菌性痢疾最为常见的）是人类细菌性痢疾最为常见的病病原菌，通称痢疾杆菌（原菌，通称痢疾杆菌（Dysentery bacterium）。）。1、生物学性状、生物学性状大小为宽大小为宽0.52m，长，长0.73m革兰阴性的短小杆革兰阴性的短小杆菌。无芽孢，无鞭毛，无荚膜，有菌毛。菌。无芽孢，无鞭毛，无荚膜，有菌毛。营养要求不高，在普通琼脂平板上生长营养要求不高，在普通琼脂平板上生长24h形成直径形成直径达达2mm大小、半透明的光滑型菌落。大小、半
35、透明的光滑型菌落。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.3病原学病原学31志贺菌属细菌有志贺菌属细菌有O和和K两种抗原。两种抗原。O抗原是分类的依抗原是分类的依据，根据据，根据O抗原的不同，可将志贺菌属分为抗原的不同，可将志贺菌属分为4群：群：A群即痢疾志贺菌（群即痢疾志贺菌（S. dysenteriae）B群即福氏志贺菌（群即福氏志贺菌（S. flexneri）C群即鲍氏志贺菌（群即鲍氏志贺菌（S. boydii）D群即宋内志贺菌（群即宋内志贺菌（S. sonnei）K抗原在分类上无意义，但可阻止抗原在分类上无意义，但可阻止O抗原与抗原与O抗体的结合。抗体的结合。 4.细
36、菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.3病原学病原学322、致病性、致病性志贺菌的感染几乎只限于肠道，一般不侵入血液。志贺菌的感染几乎只限于肠道，一般不侵入血液。致病物质致病物质主要是侵袭力和内毒素，有的菌株尚产外毒素。主要是侵袭力和内毒素，有的菌株尚产外毒素。（1）侵袭力）侵袭力志贺菌有菌毛，能粘附于回肠末端和结肠粘膜的上皮志贺菌有菌毛，能粘附于回肠末端和结肠粘膜的上皮细胞。继而穿入上皮细胞内生长繁殖，一般在粘膜固有层细胞。继而穿入上皮细胞内生长繁殖，一般在粘膜固有层内繁殖形成感染灶，引起炎症反应。内繁殖形成感染灶，引起炎症反应。志贺菌穿入上皮细胞的能力由质粒编码的志贺菌穿入上
37、皮细胞的能力由质粒编码的ipaB，ipaC和和ipaD基因介导，病菌在邻近细胞的扩散则由质粒编码的基因介导，病菌在邻近细胞的扩散则由质粒编码的icsA和和icsB基因控制。基因控制。志贺菌只有侵入肠粘膜后才能致志贺菌只有侵入肠粘膜后才能致病。否则，即使菌量再大也不引起疾病。病。否则，即使菌量再大也不引起疾病。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.3病原学病原学332、致病性、致病性（2）内毒素）内毒素志贺菌所有菌株都有强烈的内毒素。志贺菌所有菌株都有强烈的内毒素。内毒素作用于肠粘膜，使其通透性增高，进一步促进对内内毒素作用于肠粘膜，使其通透性增高，进一步促进对内毒素的吸收，
38、引起发热、神志障碍，甚至中毒性休克等一毒素的吸收，引起发热、神志障碍，甚至中毒性休克等一系列症状。系列症状。内毒素破坏肠粘膜，可形成炎症、溃疡，呈现典型的脓血内毒素破坏肠粘膜，可形成炎症、溃疡，呈现典型的脓血粘液便。粘液便。内毒素尚能作用于肠壁植物神经系统，使肠功能发生紊内毒素尚能作用于肠壁植物神经系统，使肠功能发生紊乱，肠蠕动失调和痉挛。尤其是直肠括约肌痉挛最明显乱，肠蠕动失调和痉挛。尤其是直肠括约肌痉挛最明显，因而出现腹痛、里急后重等症状。，因而出现腹痛、里急后重等症状。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.3病原学病原学342、致病性、致病性（3）外毒素）外毒素A群志
39、贺菌群志贺菌I型型II型能产生一种外毒素称为志贺毒素型能产生一种外毒素称为志贺毒素（shigatoxin，Stx）。）。Stx具有具有3种生物学活性：种生物学活性：肠毒素性。具有类似大肠杆菌、霍乱弧菌肠毒素的作用，肠毒素性。具有类似大肠杆菌、霍乱弧菌肠毒素的作用，此可解释疾病早期出现的水样腹泻；此可解释疾病早期出现的水样腹泻；细胞毒性。对人肝细胞、细胞毒性。对人肝细胞、HeLa细胞、绿猴细胞、绿猴Vero细胞均有细胞均有毒性，以毒性，以HeLa细胞最为敏感；细胞最为敏感；神经毒性。注射于家兔或小鼠，引起动物麻痹、死亡。神经毒性。注射于家兔或小鼠，引起动物麻痹、死亡。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4
40、.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.3病原学病原学35Stx的作用机制：的作用机制：Stx由位于染色体上的由位于染色体上的stxA和和stxB基因编码。基因编码。Stx由由1个个A亚单位和亚单位和5个个B亚单位组成。亚单位组成。B亚单位与宿主细胞糖脂亚单位与宿主细胞糖脂（Gb3）结合，导入细胞内的）结合，导入细胞内的A亚单位作用于亚单位作用于60S核糖体亚核糖体亚单位的单位的28SrRNA，阻止与氨酰，阻止与氨酰tRNA的结合，致使蛋白质的结合，致使蛋白质合成中断。合成中断。毒素作用的基本表现是上皮细胞的损伤毒素作用的基本表现是上皮细胞的损伤。肠道肠绒毛。肠道肠绒毛和肾上皮细胞有高浓度的糖脂（和肾
41、上皮细胞有高浓度的糖脂（Gb3）受体，肠绒毛结构）受体，肠绒毛结构的破坏引起吸收减低和液体分泌的相对增加，导致腹泻。的破坏引起吸收减低和液体分泌的相对增加，导致腹泻。但在小部分病人志贺毒素可介导肾小球内皮细胞的损伤，但在小部分病人志贺毒素可介导肾小球内皮细胞的损伤，并发有急性肾衰竭、血小板减少、溶血性贫血的并发有急性肾衰竭、血小板减少、溶血性贫血的溶血性尿溶血性尿毒综合征（毒综合征（hemolyticuremicsyndrome，HUS）。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.3病原学病原学363、所致疾病、所致疾病志贺菌随饮食进入肠道，潜伏期一般志贺菌随饮食进入肠道，潜
42、伏期一般1-3天。痢疾志贺天。痢疾志贺菌感染患者病情较重，宋内志贺菌多引起轻型感染，福氏菌感染患者病情较重，宋内志贺菌多引起轻型感染，福氏志贺菌感染易转变为慢性，病程迁延。志贺菌感染易转变为慢性，病程迁延。我国常见的流行型别主要为福氏志贺菌和宋内志贺菌。我国常见的流行型别主要为福氏志贺菌和宋内志贺菌。4、免疫性、免疫性志贺菌感染局限于肠粘膜层，一般不入血，故其抗感志贺菌感染局限于肠粘膜层，一般不入血，故其抗感染免疫主要是消化道粘膜表面的分泌型染免疫主要是消化道粘膜表面的分泌型IgA（SIgA）。）。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.3病原学病原学371、减毒活疫苗、减毒
43、活疫苗福氏福氏2a减毒株减毒株IstratiT322、基因工程疫苗、基因工程疫苗军事医学科学院微生物流行病研究所的军事医学科学院微生物流行病研究所的牟兆钦牟兆钦等人，等人，将一编码宋内痢疾菌菌体抗原将一编码宋内痢疾菌菌体抗原O抗原，化学成分为脂抗原，化学成分为脂多糖的质粒导入多糖的质粒导入T32菌株中，获得福氏菌株中，获得福氏2a-宋内双价痢疾菌宋内双价痢疾菌苗株苗株FS-18和和FSM2117。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状38目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。（1）口服福氏、宋内氏痢
44、疾双价活疫苗（胶囊）口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（胶囊）【组成和性状组成和性状】能表达福氏能表达福氏2a和宋内氏痢疾菌体抗原的减毒活菌菌株和宋内氏痢疾菌体抗原的减毒活菌菌株（FS）经培养收获菌体后，加入冻干保护剂，冷冻干燥制）经培养收获菌体后，加入冻干保护剂，冷冻干燥制成菌粉，与适宜辅料混合并分装于肠溶性胶囊制成。胶囊成菌粉，与适宜辅料混合并分装于肠溶性胶囊制成。胶囊内药粉为乳白色或灰白色粉末。内药粉为乳白色或灰白色粉末。【规格规格】每粒胶囊装量为每粒胶囊装量为0.45g，含活菌数不低于，含活菌数不低于8.3109CFU。每人份疫苗（成人）为。每人份疫苗（成人）为12粒胶囊。粒胶囊。4.细菌
45、性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状39目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。（1）口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（胶囊）口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（胶囊）【作用和用途作用和用途】服用本疫苗后，可使机体产生分泌性抗体。用于预防服用本疫苗后，可使机体产生分泌性抗体。用于预防细菌性痢疾。细菌性痢疾。【适用对象适用对象】适于免疫的各年龄组人员均可服用此疫苗。适于免疫的各年龄组人员均可服用此疫苗。【用法和剂量用法和剂量】全程免疫服用全程免疫服用3次，每次间隔次，每次间隔57天，成人每次服用天，成人每次服用4粒
46、胶囊；粒胶囊；613岁儿童服成人半量；岁儿童服成人半量；5岁以下儿童服成人岁以下儿童服成人1/3量（第量（第1、2次每次次每次1粒，第粒，第3次次2粒）。粒）。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状40目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。（1）口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（胶囊）口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（胶囊）【注意事项注意事项】本品应在空腹或半空腹时服用。本品应在空腹或半空腹时服用。【保存、运输与有效期保存、运输与有效期】于于-20或或2-8暗处保存，在冷藏条件下运输。暗处保存，在冷藏条
47、件下运输。-20保存，有效期保存，有效期1年；年；28保存，有效期保存，有效期6个月。个月。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状41目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。（2）冻干口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（）冻干口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（FSM-2117株）株）【组成和性状组成和性状】本品系用可表达福氏本品系用可表达福氏2a和宋内氏痢疾双价菌体抗原的和宋内氏痢疾双价菌体抗原的减毒痢疾菌株（减毒痢疾菌株（FSM-2117），经培养收获菌体后，加入冻），经培养收获菌体后，加入冻干保护剂，冷
48、冻干燥后制成的乳白色或略带黄色的疏松干保护剂，冷冻干燥后制成的乳白色或略带黄色的疏松体。本品所附疫苗稀释剂中主要含有碳酸氢钠、维生素等体。本品所附疫苗稀释剂中主要含有碳酸氢钠、维生素等成份，用以中和胃酸和调节口感。成份，用以中和胃酸和调节口感。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状42目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。（2）冻干口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（）冻干口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（FSM-2117株）株）【规格规格】本品每安瓿为本品每安瓿为2ml，含菌，含菌2000亿亿(2101
49、1CFU)，含，含活菌不低于活菌不低于41010CFU。每人份疫苗（成人）为。每人份疫苗（成人）为3支。支。稀释剂为每人份稀释剂为每人份3袋。袋。【作用和用途作用和用途】服用本疫苗后，可使机体产生分泌性抗体。用于预防服用本疫苗后，可使机体产生分泌性抗体。用于预防细菌性痢疾。细菌性痢疾。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状43目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。目前由兰州生物制品研究所生产这两种产品。（2）冻干口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（）冻干口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗（FSM-2117株）株）【适用对象适用对象】适于免疫的各年
50、龄组人员均可服用此疫苗。适于免疫的各年龄组人员均可服用此疫苗。【用法和剂量用法和剂量】1.全程免疫服用全程免疫服用3次，每次间隔次，每次间隔57天，成人首次服用天，成人首次服用半支，半支，2、3次各次各1支；支；613岁儿童服成人半量；岁儿童服成人半量；5岁以下岁以下儿童服成人儿童服成人1/3量。量。2.用用50ml凉开水溶化凉开水溶化1包稀释剂，制成稀释液。包稀释剂，制成稀释液。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状443.取装有制品的安瓿并开启，用所配吸管吸取稀释液少取装有制品的安瓿并开启，用所配吸管吸取稀释液少许，加入安瓿溶化疫苗，将
51、溶化后的疫苗液倒入或吸入稀许，加入安瓿溶化疫苗，将溶化后的疫苗液倒入或吸入稀释液中，混匀后服用。释液中，混匀后服用。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.10痢疾疫苗痢疾疫苗4.10.4疫苗的历史及现状疫苗的历史及现状45埃希菌属（埃希菌属（Escherichia）有）有5个种，其中大肠埃希菌个种，其中大肠埃希菌（E. coli）是最常见的临床分离菌。）是最常见的临床分离菌。大肠埃希菌，通称大肠杆菌，婴儿出生后数小时就进大肠埃希菌，通称大肠杆菌，婴儿出生后数小时就进入肠道，并终生伴随。大肠杆菌在环境卫生和食品卫生学入肠道，并终生伴随。大肠杆菌在环境卫生和食品卫生学中，常用作被粪便污染的检测指标。在分子
52、生物学和基因中，常用作被粪便污染的检测指标。在分子生物学和基因工程研究中，大肠杆菌是重要的实验材料。工程研究中，大肠杆菌是重要的实验材料。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.1概述概述46大肠杆菌的临床表现主要有以下三个方面：大肠杆菌的临床表现主要有以下三个方面：首先，大肠杆菌是肠道中重要的正常菌群，并能为宿首先，大肠杆菌是肠道中重要的正常菌群，并能为宿主提供一些具有营养作用的合成代谢产物。主提供一些具有营养作用的合成代谢产物。其次，在宿主免疫力下降和细菌侵入肠道外组织器官其次，在宿主免疫力下降和细菌侵入肠道外组织器官后，即可成为条件致病菌，引
53、起肠道外感染，以化脓性感后，即可成为条件致病菌，引起肠道外感染，以化脓性感染和泌尿道感染最为常见。染和泌尿道感染最为常见。第三，一些血清型大肠杆菌具有致病性，能导致人第三，一些血清型大肠杆菌具有致病性，能导致人类胃肠炎。类胃肠炎。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.1概述概述47感染性腹泻病（感染性腹泻病（infectiousdiarrhealdisease）是指除）是指除霍乱、细菌性痢疾、伤寒和副伤寒以外由多种病原微生物霍乱、细菌性痢疾、伤寒和副伤寒以外由多种病原微生物及其产物或由寄生虫引起的以腹泻为主要表现的一组急性及其产物或由寄生虫引起
54、的以腹泻为主要表现的一组急性肠道传染病。肠道传染病。由于该病的病属种类复杂，而且不断有病原被发现，由于该病的病属种类复杂，而且不断有病原被发现，所以命名长时间未确定。所以命名长时间未确定。1989年我国年我国传染病防治法传染病防治法将将除霍乱、菌痢、伤寒和副伤寒以外的微生物引起的腹泻，除霍乱、菌痢、伤寒和副伤寒以外的微生物引起的腹泻，称为称为“感染性腹泻病感染性腹泻病”，并列为丙类传染病。，并列为丙类传染病。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.2流行病学流行病学481、传染源、传染源主要是受感染的人，包括急性和慢性期病人、病原携主要是受感染的
55、人，包括急性和慢性期病人、病原携带者（包括恢复期病人、带者（包括恢复期病人、“健康健康”带菌者）。也可以是受带菌者）。也可以是受感感染的动物，包括家畜、家禽、兽类和鱼类等。染的动物，包括家畜、家禽、兽类和鱼类等。2、传播途径、传播途径主要经粪主要经粪-口途径传播，即经饮用水、食物、日常生活口途径传播，即经饮用水、食物、日常生活接触及苍蝇传播。接触及苍蝇传播。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.2流行病学流行病学49（1）经水传播）经水传播各种水源均可被污染，引用污染的水或用污染的水漱各种水源均可被污染，引用污染的水或用污染的水漱口、洗饮食用具及
56、生吃受污染的蔬菜和水果均可引起感口、洗饮食用具及生吃受污染的蔬菜和水果均可引起感染。游泳时咽下被污染水，也可引起感染。染。游泳时咽下被污染水，也可引起感染。（2）经食物传播）经食物传播各种感染性腹泻均可经食物传播。致病性大肠杆菌经各种感染性腹泻均可经食物传播。致病性大肠杆菌经食物传播是其主要的传播方式，从乳酪、汉堡包、海味和食物传播是其主要的传播方式，从乳酪、汉堡包、海味和香肠中可分离到致病性大肠杆菌。香肠中可分离到致病性大肠杆菌。3、人群易感性、人群易感性人对感染性腹泻病普遍敏感。多数无年龄、性别区别。人对感染性腹泻病普遍敏感。多数无年龄、性别区别。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素
57、型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.2流行病学流行病学504、流行特征、流行特征（1）地区分布）地区分布感染性腹泻病呈世界性分布，但发病水平相差悬殊，感染性腹泻病呈世界性分布，但发病水平相差悬殊，这主要与卫生设施完备程度、人民的卫生知识水平、生活这主要与卫生设施完备程度、人民的卫生知识水平、生活习惯有关，在贫穷落后的国家与地区，易出现水型或食物习惯有关，在贫穷落后的国家与地区，易出现水型或食物型暴发流行。型暴发流行。（2）季节分布）季节分布感染性腹泻病全年均可发病，一般有明显的夏秋季节感染性腹泻病全年均可发病，一般有明显的夏秋季节发病高峰，流行与暴发也多发生在夏秋季节。发病高峰，流行
58、与暴发也多发生在夏秋季节。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.2流行病学流行病学51大肠杆菌为感染性腹泻病的常见病原菌之一。大肠杆菌为感染性腹泻病的常见病原菌之一。1、生物学性状、生物学性状中等大小的革兰氏阴性杆菌为宽中等大小的革兰氏阴性杆菌为宽0.41m，长，长0.73m。无芽胞。多数菌株有周身鞭毛。有普通菌毛和性菌。无芽胞。多数菌株有周身鞭毛。有普通菌毛和性菌毛。毛。兼性厌氧，营养要求不高，在普通琼脂平板培养兼性厌氧，营养要求不高，在普通琼脂平板培养3724小时后，形成直径小时后，形成直径23mm的圆形凸起灰白色菌落。的圆形凸起灰白色菌落
59、。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.3病原学病原学52大肠杆菌抗原主要有大肠杆菌抗原主要有O、H和和K三种。三种。O抗原抗原为细胞壁脂多糖最外层的特异性多糖，由重复的多为细胞壁脂多糖最外层的特异性多糖，由重复的多糖亚单位所组成。糖亚单位所组成。H抗原抗原位于鞭毛上，加热和用酒精处理，可使位于鞭毛上，加热和用酒精处理，可使H抗原变性抗原变性或丧失。或丧失。K抗原抗原位于位于O抗原外层，为多糖。与细菌的侵袭力有关。抗原外层，为多糖。与细菌的侵袭力有关。K抗原分为抗原分为L、A、B三型。三型。L抗原实质上是一种菌毛抗原，抗原实质上是一种菌毛抗原，A
60、可能是荚膜，可能是荚膜，B则是一种荚膜抗原。则是一种荚膜抗原。表示大肠杆菌血清型的方式是按表示大肠杆菌血清型的方式是按O：K：H排列，例如排列，例如O111：K58（B4）：）：H2。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.3病原学病原学532、致病性、致病性肠产毒素型大肠杆菌肠产毒素型大肠杆菌（enterotoxigenicE.coli，ETEC）是婴幼儿和旅游者腹泻的重要病原菌之一。临是婴幼儿和旅游者腹泻的重要病原菌之一。临床症状可从轻度腹泻至严重的霍乱样腹泻。致病物质主要床症状可从轻度腹泻至严重的霍乱样腹泻。致病物质主要是是肠毒素和定植因子肠
61、毒素和定植因子，后者使细菌黏附到小肠上皮细胞，后者使细菌黏附到小肠上皮细胞上。上。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.3病原学病原学542、致病性、致病性ETEC的肠毒素有不耐热和耐热两种，均由质粒介的肠毒素有不耐热和耐热两种，均由质粒介导。导。不耐热肠毒素不耐热肠毒素（heatlabileenterotoxin，LT）对热不）对热不稳定，稳定，6530分钟可被破坏。分钟可被破坏。LT由由1个个A亚单位和亚单位和5个个B亚亚单位组成。单位组成。A亚单位是毒素的活性部位。亚单位是毒素的活性部位。B亚单位与肠粘膜亚单位与肠粘膜上皮细胞表面的上皮细胞
62、表面的GM1神经节苷脂结合后，使神经节苷脂结合后，使A亚单位穿越亚单位穿越细胞膜与腺苷环化酶作用，令胞内细胞膜与腺苷环化酶作用，令胞内ATP转化为转化为cAMP。胞。胞质内质内cAMP水平增加后，导致肠粘膜细胞内水、钠、氯、水平增加后，导致肠粘膜细胞内水、钠、氯、碳酸氢钾等过度分泌至肠腔，导致腹泻。碳酸氢钾等过度分泌至肠腔，导致腹泻。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.3病原学病原学552、致病性、致病性ETEC的的耐热肠毒素耐热肠毒素（heatstableenterotoxin，ST）对热稳定，对热稳定，100加热加热20分钟仍不失活性。分钟
63、仍不失活性。ST的作用机制的作用机制与与LT的不同，其引起腹泻是通过激活肠粘膜细胞上的鸟苷的不同，其引起腹泻是通过激活肠粘膜细胞上的鸟苷环化酶，使胞内环化酶，使胞内cGMP量增多而导致。量增多而导致。LT又可分又可分LT-I和和LT-II两型，两型，ST亦可分亦可分Sta和和STb。LT-I型和型和Sta型由人源株产生，而型由人源株产生，而LT-II型型STb型则源自动型则源自动物菌株，因此与人类疾病无关物菌株，因此与人类疾病无关。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.3病原学病原学562、致病性、致病性菌毛是菌毛是ETEC致病的另一重要因素。
64、能形成肠毒素而致病的另一重要因素。能形成肠毒素而无菌毛的菌株，不会引起腹泻。无菌毛的菌株，不会引起腹泻。ETEC菌毛的粘附作用具菌毛的粘附作用具有高度专一性，并将这类粘附素（有高度专一性，并将这类粘附素（adhesin）常称之为）常称之为定定植植因子（因子（colonizationfactor）。例如。例如ETEC的定植因子有的定植因子有1型型菌毛、菌毛、CFA/I（colonizationfactorantigen，定居因子抗原，定居因子抗原typeI）和）和CAF/II。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.3病原学病原学57P1954.细菌
65、性疫苗细菌性疫苗4.11肠产毒素型大肠杆菌疫苗肠产毒素型大肠杆菌疫苗4.11.4疫苗疫苗58肠出血型大肠杆菌（肠出血型大肠杆菌（enterohemorrhagicE.coli，EHEC）是出血性结肠炎和溶血性尿毒综合征的病原体。）是出血性结肠炎和溶血性尿毒综合征的病原体。1982年首先在美国发现，其血清型为年首先在美国发现，其血清型为O157：H7。以后世。以后世界各地有散发或地方小流行，界各地有散发或地方小流行，1996年日本大阪地区为主发年日本大阪地区为主发生流行，患者逾万，死亡生流行，患者逾万，死亡11人。人。5岁以下儿童易感染，感染菌量可低于岁以下儿童易感染，感染菌量可低于100个。症
66、状轻个。症状轻重不一，可为轻度水泻至伴剧烈腹痛的血便。约重不一，可为轻度水泻至伴剧烈腹痛的血便。约10%10岁患儿可并发溶血性贫血的溶血性尿毒综合征岁患儿可并发溶血性贫血的溶血性尿毒综合征（hemolyticuremicsyndrome，HUS），死亡率达），死亡率达35%左右。左右。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.12肠出血型大肠杆菌疫苗肠出血型大肠杆菌疫苗4.12.1流行病学流行病学59污染食品是污染食品是EHEC感染的重要传染源。感染的重要传染源。O157：H7为人为人类疾病的主要血清型，其主要贮存宿主可能是牛。类疾病的主要血清型，其主要贮存宿主可能是牛。EHEC的致病因子主要有菌毛和毒素的
67、致病因子主要有菌毛和毒素。病菌进入消化。病菌进入消化道后，由紧密粘附素介导与宿主末端回肠、盲肠和结肠上道后，由紧密粘附素介导与宿主末端回肠、盲肠和结肠上皮细胞结合，然后释放毒素，引起血性腹泻。皮细胞结合，然后释放毒素，引起血性腹泻。EHEC菌株菌株表达的毒素与志贺毒素基本相同表达的毒素与志贺毒素基本相同，引起上皮细胞微绒毛的，引起上皮细胞微绒毛的破坏，导致肠道吸收减低，液体分泌相对增加及溶血性尿破坏，导致肠道吸收减低，液体分泌相对增加及溶血性尿毒中和症毒中和症HUS。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.12肠出血型大肠杆菌疫苗肠出血型大肠杆菌疫苗4.12.1流行病学流行病学60P1954.细菌性疫苗
68、细菌性疫苗4.12肠出血型大肠杆菌疫苗肠出血型大肠杆菌疫苗4.12.2疫苗疫苗61流感嗜血杆菌（流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）俗称流感）俗称流感杆杆菌，是嗜血杆菌属（菌，是嗜血杆菌属（Haemophilus）中对人类有致病性的）中对人类有致病性的最常见细菌。最常见细菌。1892年波兰细菌学家年波兰细菌学家Pfeiffer首先从流行性感冒患者鼻首先从流行性感冒患者鼻咽部分离出，当时被误认为是流感的病原菌。直至咽部分离出，当时被误认为是流感的病原菌。直至1933年年流感病毒分离成功，才确定了流感的真正病原，但流感嗜流感病毒分离成功，才确定了流感的真正病原，但流感嗜血杆
69、菌这一错名却仍用至今。现知此菌可引起小儿急性脑血杆菌这一错名却仍用至今。现知此菌可引起小儿急性脑膜炎、鼻咽炎、中耳炎等化脓性疾病：在患流感时它可作膜炎、鼻咽炎、中耳炎等化脓性疾病：在患流感时它可作为继发性感染的病原菌。为继发性感染的病原菌。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.13b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗4.13.1概述概述621、生物学性状、生物学性状嗜血杆菌属（嗜血杆菌属（Haemophilus）是一类革兰阴性小杆）是一类革兰阴性小杆菌，常呈多形态性。无鞭毛、无芽胞。生长需求较高，在菌，常呈多形态性。无鞭毛、无芽胞。生长需求较高，在人工培养时需新鲜血液才能生长，故名。大小为人工培养时
70、需新鲜血液才能生长，故名。大小为0.30.4m1.01.5m。需氧或兼性厌氧。最适生长温度为需氧或兼性厌氧。最适生长温度为3337。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.13b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗4.13.2病原学病原学631、生物学性状、生物学性状流感嗜血杆菌有二种主要抗原：流感嗜血杆菌有二种主要抗原：（1）荚膜多糖抗原）荚膜多糖抗原具有型特异性。可将有荚膜的流感杆菌分为具有型特异性。可将有荚膜的流感杆菌分为a、b、c、d、e、f6个型，个型，其中其中b型致病力最强，也是引起儿童感染最型致病力最强，也是引起儿童感染最常见的菌型常见的菌型。（2）菌体抗原）菌体抗原主要指外膜蛋白抗原，可用
71、于流行病学调查。主要指外膜蛋白抗原，可用于流行病学调查。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.13b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗4.13.2病原学病原学642、致病性与免疫性、致病性与免疫性主要致病物质为荚膜、菌毛与内毒素等。致病力强的主要致病物质为荚膜、菌毛与内毒素等。致病力强的流感杆菌产生流感杆菌产生IgA蛋白酶，能分解破坏分泌型蛋白酶，能分解破坏分泌型IgA。荚膜是本菌的主要毒力因子，具有抗吞噬作用；菌毛荚膜是本菌的主要毒力因子，具有抗吞噬作用；菌毛具有黏附和定植于细胞的作用；内毒素为脂寡糖（具有黏附和定植于细胞的作用；内毒素为脂寡糖（LOS），），致病作用尚不清楚；致病作用尚不清楚；Ig
72、A蛋白酶能水解蛋白酶能水解SIgA，可降低黏膜局，可降低黏膜局部免疫力。无荚膜菌株为上呼吸道正常菌群成员。部免疫力。无荚膜菌株为上呼吸道正常菌群成员。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.13b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗4.13.2病原学病原学65所致疾病分为原发性与继发性感染两类。所致疾病分为原发性与继发性感染两类。原发性（外源性）感染原发性（外源性）感染多为有荚膜的多为有荚膜的b型菌株引起的急性化脓性感染，如脑膜型菌株引起的急性化脓性感染，如脑膜炎、鼻咽炎、咽喉会厌炎、关节炎、心包炎等，以少儿多炎、鼻咽炎、咽喉会厌炎、关节炎、心包炎等，以少儿多见。见。继发性（内源性）感染继发性（内源性）感
73、染常继发于流行性感冒、麻疹、百日咳、结核病等，大多常继发于流行性感冒、麻疹、百日咳、结核病等，大多由无荚膜菌株引起。临床类型有慢性支气管炎、中耳炎、鼻由无荚膜菌株引起。临床类型有慢性支气管炎、中耳炎、鼻窦炎等，多见于成年人。窦炎等，多见于成年人。 4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.13b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗4.13.2病原学病原学66b型流感嗜血杆菌结合疫苗型流感嗜血杆菌结合疫苗【组成和性状组成和性状】本品系用纯化的本品系用纯化的b型流感嗜血杆菌荚膜多糖与破伤风类型流感嗜血杆菌荚膜多糖与破伤风类毒素共价结合而成。为无色透明液体，含防腐剂，不含异物毒素共价结合而成。为无色透明液体，含防
74、腐剂，不含异物或凝块。或凝块。【规格规格】本品每瓶为本品每瓶为0.5ml。每次人用剂量。每次人用剂量0.5ml，至少含，至少含10g纯纯化化b型流感嗜血杆菌荚膜多糖，包装规格为每单位（盒）型流感嗜血杆菌荚膜多糖，包装规格为每单位（盒）3瓶。瓶。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.13b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗4.13.3疫苗疫苗67b型流感嗜血杆菌结合疫苗型流感嗜血杆菌结合疫苗【作用与用途作用与用途】本疫苗接种后，可使机体产生体液免疫应答。用于预防本疫苗接种后，可使机体产生体液免疫应答。用于预防由于由于b型流感嗜血杆菌感染而引起的侵袭性感染（包括脑膜型流感嗜血杆菌感染而引起的侵袭性感染（包
75、括脑膜炎、肺炎、败血症、蜂窝组织炎、关节炎、会厌炎炎、肺炎、败血症、蜂窝组织炎、关节炎、会厌炎等）。不能预防由其它型别流感嗜血杆菌引起的感染，也等）。不能预防由其它型别流感嗜血杆菌引起的感染，也不能预防由其它微生物感染引起的脑膜炎等。不能预防由其它微生物感染引起的脑膜炎等。【接种对象接种对象】本疫苗适用于本疫苗适用于3月龄月龄2周岁婴幼儿。周岁婴幼儿。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.13b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗4.13.3疫苗疫苗68b型流感嗜血杆菌结合疫苗型流感嗜血杆菌结合疫苗【用量及用法用量及用法】臀部外上方臀部外上方1/4处或上臂外侧三角肌附着处皮肤经消毒后处或上臂外侧三角肌附着处皮肤经消毒后肌肉注射。肌肉注射。免疫程序及剂量：自免疫程序及剂量：自3月龄开始，每隔月龄开始，每隔1个月或个月或2个月接个月接种一次（种一次（0.5ml），共三次。在），共三次。在18个月时进行加强接种一次。个月时进行加强接种一次。612月龄儿童，每隔月龄儿童，每隔1个月或个月或2个月注射一次（个月注射一次（0.5ml），共），共二次。在二次。在18个月时进行加强接种一次。个月时进行加强接种一次。2周岁儿童，仅需注周岁儿童，仅需注射一次（射一次（0.5ml）。）。4.细菌性疫苗细菌性疫苗4.13b型流感嗜血杆菌疫苗型流感嗜血杆菌疫苗4.13.3疫苗疫苗69
