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1、非甾体类抗炎药的分类与临床应用 非甾体类抗炎药Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称为一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药。1853年法国化学家戈尔哈特CharlesF.Gerhardt以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸水杨酸11899年拜尔公司以“阿斯匹林为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂11964年推出首款非甾体抗炎药NSAIDs“布洛芬。11971年科学家范尼JohnVane提出阿司匹林及相关的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。范尼爵士
2、由于这项发现而荣获诺贝尔奖。11989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激如与前列腺素相关的关节炎作出反响，加重炎症。NSAID的历史的历史机制：目前的机制：目前的NSAIDs花生四烯酸环氧化酶前列腺素保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛X抗炎止痛胃肠道毒性肾毒性目前的NSAIDs花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸趋化性脂磷脂酶活化皮质激素O2紫外线, H2O2等)(O2202, 环氧化酶 NSAIDS内过氧化物(
3、PGG2 PGH2)血栓素A2前列腺素前列环素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸自由基前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的
4、敏感性PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。前列腺素前列腺素NSAIDS的作用NSAIDSNSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽致痛、抗炎作用释还有抑制炎症过程中的缓激肽致痛、抗炎作用释放；高浓度改变淋巴细胞反响，抑制放；高浓度改变淋巴细胞反响，抑制DNADNA合成和淋巴合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬。细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬。胃肠道和肾副作用常见胃肠道和肾副作用常见NSAIDs作用于免疫系统作用于免疫
5、系统PGs前列腺素能抑制细胞介导的免疫反响在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PGE2可能起到免疫反响反响抑制剂的作用一些肿瘤产生前列腺素PGs疼痛和炎症满足的医学需求疼痛和炎症满足的医学需求NSAIDs无可争议的疗效NSAIDs胃病和危险因素预防和处理NSAIDs胃病的可选方案NSAIDs的应用十分普遍的应用十分普遍每天全世界有约3千万人使用NSAIDs每年的处方量达5亿40%NSAIDs使用者年龄超过40岁NSAID用量正在增加非处方药的增加人口老龄化对于其它疾病作用的认识 NSAIDsNSAIDs药物药物l甲酸类 乙酰水杨酸 阿司匹林l乙酸类 吲哚美辛消炎痛、l 舒林酸、阿西美辛l丙酸类 布洛
6、芬、萘普生l苯乙酸类 双氯芬酸双氯灭痛l昔康类 吡罗昔康炎痛喜康l非酸类 尼美舒利l环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、l 罗非昔布常用非甾体类抗炎药NSAIDS常用非甾体类抗风湿药NSAIDSNSAIDs之间在化学、药动学上有差异，在药效学上也有一定程度的差异。他们之间的重要差异包括：化学分类相对酸度蛋白结合率半衰期滑液渗透能力代谢剂型药物相互反响 NSAIDs之间的差异之间的差异可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢、剂型和药物相互作用区别不同的NSAIDs。大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在细胞内。
7、NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频率相关多数NSAIDs都与蛋白广泛结合。NSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物而从体内去除。肾或肝脏功能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的去除时间。NSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血浆浓度明显。服用NSAIDs的时间是获得最大程度病症缓解的重要因素。医生认为大多数NSAIDs的疗效是相同的。 NSAIDs分类差异分类差异GI溃疡和不能耐受肾功能减低阻断血小板聚集CNS不良反响，如头痛和头脑不清醒肝肾毒性和抑制子宫收缩NSAIDs的常见不良反
8、响危险因素年龄大于60岁动脉硬化，或同时服用利尿剂者血肌酐mg/d1，肾功下降者肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合征，充血性心衰，使用利尿剂等胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制高龄既往溃疡病史既往GI出血史心血管疾病病史同时合用糖皮质激素关节炎致残的程度共存疾病(其他疾病)幽门螺杆菌感染发生与NSAIDs有关的上消化道并发症的危险因素包括NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险因素原有溃疡及其并发症者喝酒(腐
9、蚀作用); 吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌)同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇大剂量或长期使用者对NSAIDS不耐受者近期出现的上腹痛合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者与与NSAIDs相关的严重胃肠病变相关的严重胃肠病变*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽门梗阻大多数病人为无病症无病症有病症NSIAD所致严重上消化道并发症住院或死亡的预测所致严重上消化道并发症住院或死亡
10、的预测ARAMES数据库数据库危险因素危险因素 年龄岁年龄岁 NSAID胃肠道副反响病史胃肠道副反响病史 HAQ残疾指数残疾指数0-3或或ACR等级减等级减1 NSAID剂量推荐剂量分数剂量推荐剂量分数 同时使用强的松同时使用强的松与与NSAID应用有关的三类消化道副反响应用有关的三类消化道副反响不适病症胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛内窥镜发现粘膜病变严重消化道并发症穿孔、出血、胃梗阻NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率所致的胃十二指肠溃疡的发病率010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡罗昔康(226)吲哚美辛(180)不洛芬(17
11、3)舒林酸(43)萘普生(247)双氯酚酸(461)非诺洛芬(41)1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡糜烂含病变病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的严重胃肠道并发症所致的严重胃肠道并发症NSAID会导致严重的胃肠道并发症如：穿孔溃疡/梗阻严重的出血在6个月MUCOSA研究中的抚慰剂组并发症发生率为0.95%与FDA估计的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F
12、-D-CReports,November30,1987应用应用NSAID与其它原因导致的死亡比较与其它原因导致的死亡比较0Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸烟癌症眼用NSAID车祸家庭意外飞机失事年死亡危险度%胃肠道副作用的防治选用适宜的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系抗溃疡药物并用:H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸药物(次水杨酸铋等)二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金能抑制幽门螺旋菌的生存NSAIDS对肾的副作用因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电解质
13、紊乱。从轻微的水钠潴留，高血钾到可逆性的急性肾功能衰竭；间质性肾炎；肾乳头坏死等。NSAIDS其他副作用肝毒性：转氨酶升高可逆性；过敏反响，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。NSAIDs尚不能满足医疗的需要尚不能满足医疗的需要广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗显著的副作用胃肠道毒性严重并发症每年达成2-4%在肾功能损害的病人降低肾功能降低血小板功能大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率FDA建议建议NSAID产品说明书产品说明书既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有病症的消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和
14、/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差不同的不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症制剂能减少胃肠道并发症的危险性吗？的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬非乙酰水杨酸或布洛芬胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性其它给药途径肌肉注射，直肠给药其它给药途径肌肉注射，直肠给药不减少溃疡并发症的危险性不减少溃疡并发症的危险性药物前体药物前体不减少溃疡并发症的危险性不减少溃疡并发症的危险性提高提高NSAID治疗的胃肠
15、道耐受性治疗的胃肠道耐受性与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素如：酒，烟预防预防NSAID所致上消化道溃疡所致上消化道溃疡/并发症并发症H2拮抗剂奥美拉唑硫糖铝米索前列醇否/是是否是否否否是药物溃疡并发症小结剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加小结有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物有2个以上肾危险因素时，防止使用注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，防止服用乙酰
16、水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤 NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的 疼痛尤其有效。疼痛尤其有效。 NSAIDs作为一类药物，其不良反响包括作为一类药物，其不良反响包括GI溃疡和不耐受、溃疡和不耐受、 抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不不 良反响、肝毒性和抑制子宫收缩。良反响、肝毒性和抑制子宫收缩。 5使用使用NSAIDs达达1年的患者发生年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血穿孔、溃疡和出血(PUBs)。 在老年人和有溃疡病史的患者发
17、生重度在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反响的危险性增加不良反响的危险性增加 在许多研究中，在许多研究中，20至至51的长期使用的长期使用NSAIDs的患者出现经内的患者出现经内 镜证实的镜证实的GI病变。病变。 在易感患者，在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间阻断血小板凝聚，延长出血时间 。总总 结结环氧化酶环氧化酶-2COX-2的发现的发现发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮质激素能抑制(IL-1)诱导的COX活性增加Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制根
18、底COX活性Masferreretal,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX环氧化酶环氧化酶-2COX-2的发现的发现 假说：假说：COX存在两种异构体存在两种异构体 根底性环氧化酶根底性环氧化酶COX-1；维持正常生理功能；维持正常生理功能 诱导性环氧化酶诱导性环氧化酶COX-2；引起炎症；引起炎症 Needleman,1990 克隆出诱导型克隆出诱导型COXCOX-2： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表现为：表现为： 60%与羊的与羊的cox(cox-1)相同相同 可
19、被细胞因子诱导可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节受糖皮质激素调节- 用用X线衍射获得线衍射获得COX-1和和COX-2结构结构 Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 确定确定COX-1和和COX-2构效关系构效关系 设计出高度选择性设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布抑制剂塞来昔布Celecoxib) Kurumbail et al 1996COX-1和和 COX-2 的结构的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断1
20、20位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉AdaptedfromKurumballetal,1996第一界国际第一界国际COX-2研讨会研讨会COX-2抑制剂的分类无选择性无选择性COX-2抑制剂抑制剂对对COX-1和和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差异的抑制无生物学和临床意义上的差异倾向性选择性倾向性选择性COX-2抑制剂抑制剂COX-2的的IC50比比COX1低低2至至100倍倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影而不影响响 COX-1在高剂量时，出
21、现有临床意义的与在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反响相关的副反响特异性特异性COX-2抑制剂抑制剂COXIB100倍倍COX-2选择性选择性在最高剂量也不明显抑制人体内在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1无胃肠溃疡或无胃肠溃疡或血小板作用血小板作用环氧化酶Cyclooxygenase,cox新概念COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能COX-2诱导酶；在调节失衡活性增强时，局部PG升高而导致： 急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶包括胶原酶释放，细胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮质激素和IL-4使C
22、OX-2活性降低COX-2/COX-1的临床意义对COX-1抑制力越强那么胃肠道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性就越好对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性，COX抑制剂Celebrex,Vioxx)已开始用于临床选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反响小理理 论论特异性的特异性的COX-2抑制剂抑制剂CSI将将具有抗炎、具有抗炎、 镇痛等疗效、镇痛等疗效、 而没有而没有NSAIDs诱发的副作用诱发的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor特异性特异性COX-2抑制的标准抑制的标准体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有
23、抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据胃肠、血小板抗炎药的新目标：抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板COX-2（诱导的）前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）抗炎药的新目标：抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸花生四烯酸COX-1根本的前列腺素胃肠道肾血小板COX-2诱导的X前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药糖皮质激素封闭mRNA的表达特异性COX-2抑制剂胃粘膜的环氧化酶胃粘膜的环氧化酶(COX)COX-1抑制剂增加了胃肠道溃疡的危险胃粘膜的COX-1PGE2an
24、dPGI2粘膜的保护( ?COX-2抑制剂的临床应用抑制剂的临床应用 关节炎关节炎类风湿性关节炎骨关节炎其它类型关节炎 疼痛疼痛与关节炎有关的疼痛其它类型的疼痛 癌症的预防癌症的预防结肠癌 中枢神经系统的疾病中枢神经系统的疾病阿尔茨海默症NSAIDs可以分为非特异性的、COX2选择性或COX2特异性抑制剂NSAIDs对COX1和COX2的抑制活性以IC50值的形式来表示COX2的选择性以COX-2/COX-1IC50的形式表达对COX2选择性较强的药物如尼美舒力，与其他NSAIDs相比，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下，引起的胃肠道不良反响发生率较低 总总 结结COX-3的发现的发现2002年，
25、BrighamYoung大学的Simmon等在犬和人脑组织中发现了一种新的环氧化物酶并将其命名为COX-3。Simmon等采用人类多种组织RNA印迹MTN法对COX酶的cDNA文库进行了构建和分析，发现编码COX-1和COX-3的mRNA具有相近的基因序列。COX-3的发现的发现COX-1和COX-3都能与细胞膜结合，内含子1介导并插入一段30-34个氨基酸的疏水性信号肽，引导COX-1通过细胞内质网和核包膜，由于这一信号肽的持续存在使COX-3被糖基化，并可能改变了COX-3的蛋白质高级结构，使其具有特异的不同于COX-1活性位点。COX-3的发现的发现COX-3在人的大脑皮层和心脏含量最为
26、丰富，在胚胎组织没有表达，证明COX-3是一种保守的中枢神经系统分化相关蛋白。试验发现，对乙酰氨基酚、双氯酚酸、吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林等对COX-3都有抑制作用，说明这些药物可能通过抑制位于中枢神经系统的COX-3来发挥镇痛、退热作用。COX-3的发现的发现在试验中，虽然对乙酰氨基酚对COX-3较COX-1与COX-2g在临床上退热作用又很明确也就是说，目前仍没有COX-3就是对乙酰氨基酚作用位点确实凿证据。COX-3的发现的发现为COX研究带来了新的兴奋点，使NSAIDs作用机制的研究又有了重大进展，但同时也增加了更多的疑团。COX-3使得人们认识到COX家族还有COX-3甚至更多的成员，这可以更好的说明为什么不同NSAIDs之间有不同的作用强度和不良反响。COX-3的发现可能成为整个NSAIDs作用机制研究的转折点，并由此带来新的COX-3选择性抑制药物研究的热潮。谢谢
