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1、中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密第十二章第十二章 心血管系统疾病的生物化学检验心血管系统疾病的生物化学检验 Chapter 12. Biochemistry Investigation on the Cardiovascular Diseases重重庆医科大学医学医科大学医学检验系系涂植光涂植光中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密KEY POINTSThe regulation of cardiovascular system function and The regulation of cardiovascular system function
2、and the characters of cardiac blood supply. the characters of cardiac blood supply. The evaluation and comparison of risk factors of The evaluation and comparison of risk factors of atherosclerosis and coronary heart disease.atherosclerosis and coronary heart disease.The origin and dynamic change ch
3、aracters of The origin and dynamic change characters of myocardial injury markers in blood. myocardial injury markers in blood. Clinical significance of myocardial injury markers, Clinical significance of myocardial injury markers, the early and determinant markers of myocardium the early and determ
4、inant markers of myocardium injury, and the guideline of clinical application for injury, and the guideline of clinical application for myocardial injury makers. myocardial injury makers. The laboratory investigation of cardiac insufficiency.The laboratory investigation of cardiac insufficiency. 中小学
5、公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密Major Objectives重点重点致动脉粥样硬化的主要危险因子的生致动脉粥样硬化的主要危险因子的生物化学检验、心肌损伤标志物的生物化学物化学检验、心肌损伤标志物的生物化学检验及临床应用、心功能不全的有关生物检验及临床应用、心功能不全的有关生物化学检验及临床意义。化学检验及临床意义。 难点难点心肌损伤标志物的生物化学检验、评心肌损伤标志物的生物化学检验、评价及临床应用。价及临床应用。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密Brief Contents第一节第一节 心血管系统的结构和功能心血管系统的结构和功能 第二节第二节
6、动脉粥样硬化及冠心病动脉粥样硬化及冠心病第三节第三节 心肌损伤及再灌注的生物化学检验心肌损伤及再灌注的生物化学检验第四节第四节 高血压的相关生物化学检验（自学）高血压的相关生物化学检验（自学）第五节第五节 心功能不全的生物化学检验心功能不全的生物化学检验 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密心血管系心血管系统主要疾病主要疾病动脉粥脉粥样硬化硬化（AS）冠心病冠心病（coronary atherosclerotic heart disease） 一一过性心肌缺血；性心肌缺血；急性心肌梗死急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI） 局部心肌
7、因缺血而局部心肌因缺血而发生坏死；生坏死；急性冠状急性冠状动脉脉综合征合征（acute coronary syndrome，ACS） 泛指泛指动脉粥脉粥样硬化斑硬化斑块破裂、破裂、血小板聚集、血栓形成等使冠状血小板聚集、血栓形成等使冠状动脉狭窄、阻塞脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死引起的心肌缺血以至梗死(UAP AMI)。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 心肌疾病心肌疾病(myocardial disorder) 心肌炎心肌炎 心肌病心肌病非炎性心肌肥厚、非炎性心肌肥厚、扩张、纤维化、甚至心肌小范化、甚至心肌小范围变性、坏死性、坏死 心力衰竭心力衰竭（cardiac
8、failure）急性左心衰急性左心衰：肺水肺水肿 慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭(CHF) 高血高血压中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密第一节第一节 心血管系统的结构和功能心血管系统的结构和功能 一、心脏的结构和功能及血液供应一、心脏的结构和功能及血液供应 （一）（一） 心脏的超微结构心脏的超微结构 心外膜心外膜 粗肌丝粗肌丝 心肌心肌肌原纤维肌原纤维(myofibril) 心内膜心内膜 细肌丝细肌丝（二）心肌收缩的分子机制（二）心肌收缩的分子机制 Ca2+触发的心肌兴奋触发的心肌兴奋-收缩耦联收缩耦联(excitation-contraction coupling
9、) 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密（三）（三） 心脏的血液供应心脏的血液供应 心肌血液供应特点：心肌血液供应特点： 1. 血液灌注主要在舒张期。受心腔内压的挤血液灌注主要在舒张期。受心腔内压的挤压，心内膜下区域易发生缺血、梗死。压，心内膜下区域易发生缺血、梗死。 2. 为满足心肌持续做功需要，血流量大。安为满足心肌持续做功需要，血流量大。安静状态下，质量仅占体重静状态下，质量仅占体重0.5%的心脏血流量占的心脏血流量占心输出量的心输出量的5%，运动时可增加到，运动时可增加到4倍。倍。 3. 动动-静脉血氧含量差大静脉血氧含量差大(动脉血中的氧约动脉血中的氧约70%被摄
10、取被摄取) ，故心肌需氧增加时，只能通过增，故心肌需氧增加时，只能通过增加血流量满足。加血流量满足。 4. 血流量主要受局部代谢产物调节。血流量主要受局部代谢产物调节。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密二、血管系统的结构与功能二、血管系统的结构与功能 血管系统是动脉、毛细血管和静脉组成血管系统是动脉、毛细血管和静脉组成的管网。的管网。 血管内皮细胞可分泌多种舒、缩血管活血管内皮细胞可分泌多种舒、缩血管活性物质，调节血管舒缩。性物质，调节血管舒缩。 三、心血管系统功能的调控三、心血管系统功能的调控（一）神经调节（一）神经调节 通过各种心血管反射进行，神经反射性通过各种心血
11、管反射进行，神经反射性调节敏感而迅速。调节敏感而迅速。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密（二）体液调节（二）体液调节 1. 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统。醛固酮系统。 2. 肾上腺髓质分泌肾上腺素、去甲肾上肾上腺髓质分泌肾上腺素、去甲肾上腺素和肾上腺髓质素。腺素和肾上腺髓质素。 3. 心肌和血管内皮细胞可分泌多种舒血心肌和血管内皮细胞可分泌多种舒血管活性物质和缩血管活性物质，垂体分泌血管活性物质和缩血管活性物质，垂体分泌血管加压素管加压素,亦参与心血管功能调节。亦参与心血管功能调节。 体液调节具有持久和多样性特点。体液调节具有持久和多样性特点。中小学公共安全
12、教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密第二节第二节 动脉粥样硬化及冠心病动脉粥样硬化及冠心病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS) 一、一、AS的病理机制的病理机制 是多因素综合作用的复杂过程：是多因素综合作用的复杂过程：内皮细胞损伤和单核内皮细胞损伤和单核-巨噬细胞浸润及平滑巨噬细胞浸润及平滑 肌细胞转移、转化肌细胞转移、转化 ；脂质的作用；脂质的作用；血液凝集系统的激活及血栓形成血液凝集系统的激活及血栓形成 。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密二、冠心病及其他心血管事件二、冠心病
13、及其他心血管事件 冠状动脉性心脏病冠状动脉性心脏病(coronary artery heart disease, CHD)简称冠心病：各种原因致冠状动简称冠心病：各种原因致冠状动脉狭窄，供血不足而引起的心肌功能障碍和脉狭窄，供血不足而引起的心肌功能障碍和/或或器质性病变器质性病变 。 95%以上以上CHD由冠状动脉粥样硬化引起，由冠状动脉粥样硬化引起，故常将故常将CHD与冠状动脉粥样硬化性心脏病与冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)混用。混用。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 冠心病传统分为心绞痛和心
14、肌梗死冠心病传统分为心绞痛和心肌梗死2类。类。（一）心绞痛（一）心绞痛 (angina pectoris) 冠状动脉绝对或相对供血不足，心肌急剧而冠状动脉绝对或相对供血不足，心肌急剧而短暂的缺血（氧）所致的临床综合征。短暂的缺血（氧）所致的临床综合征。稳定型心绞痛稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP) 变异型心绞痛变异型心绞痛(variant angina pectoris，VAP) 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris， UAP) 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密( (二二二二) )急性心肌梗死急
15、性心肌梗死急性心肌梗死急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,AMI)(acute myocardial infarction,AMI)某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区域心肌某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区域心肌某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区域心肌某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死。因持久性缺血而发生的局部坏死。因持久性缺血而发生的局部坏死。因持久性缺血而发生的局部坏死。 透壁性透壁性透壁性透壁性AMI AMI ：又称：又称：又称：又称QQ波心肌梗死波心肌梗死波心肌梗死波心肌梗死(Q-wave (
16、Q-wave myocardial infarctionmyocardial infarction，QMI) QMI) 或或或或STST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死(ST (ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)segment elevation myocardial infarction, STEMI)； 灶性心肌梗死；灶性心肌梗死；灶性心肌梗死；灶性心肌梗死； 心内膜下心肌梗死心内膜下心肌梗死心内膜下心肌梗死心内膜下心肌梗死 ； 后两类后两类后两类后两类AMIAMI常无的典型心电图改变，统称非常无的典
17、型心电图改变，统称非常无的典型心电图改变，统称非常无的典型心电图改变，统称非QQ波心波心波心波心肌梗死（肌梗死（肌梗死（肌梗死（non-Q wave myocardial infarctionnon-Q wave myocardial infarction，NQMINQMI）。）。）。）。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密动脉粥脉粥样硬化（硬化（AS）迄今无迄今无诊断性断性检验指指标，主要是危，主要是危险因素指因素指标。传统脂脂质危危险因素：高因素：高LDL-C、低低HDL-C、TC/HDL-C；新脂新脂质危危险因素：高因素：高TG、高高sd-LDL、高高Lp(a)、高
18、高ApoB、高高ApoClII（脂蛋白脂蛋白残粒）、低残粒）、低ApoA1等。等。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密近年有价近年有价值和和进入入临床床应用的是高敏用的是高敏C反反应蛋白（蛋白（high sensitivity C-reaction protein, hs-CRP），），亦称超敏亦称超敏C反反应蛋白。蛋白。CRP是多种致炎因素刺激肝细胞和血管内是多种致炎因素刺激肝细胞和血管内皮细胞产生的急性时相反应蛋白皮细胞产生的急性时相反应蛋白, 分子量分子量1l5 140kD。可结合肺炎链球菌胞壁。可结合肺炎链球菌胞壁C-多糖得名。多糖得名。 因因AS为慢性炎症慢性炎症
19、过程，只有程，只有检测到到CRP轻度升高的状度升高的状态才有价才有价值。因此，建立了高灵。因此，建立了高灵敏度敏度(灵敏度灵敏度 0.3 mg/L )的的CRP检测方法，此方法，此即即hs-CRP的由来。的由来。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密CRP在在动脉粥脉粥样硬化中的作用可能包括：硬化中的作用可能包括： CRP和有关致炎因子和有关致炎因子结合后形成复合物，合后形成复合物，可激活可激活补体系体系统，促，促进单核核细胞的粘附和胞的粘附和迁入内皮下迁入内皮下层，形成巨噬，形成巨噬细胞。胞。促促进巨噬巨噬细胞和分泌型平滑肌胞和分泌型平滑肌细胞形成泡沫胞形成泡沫细胞。胞。增
20、增强纤溶溶酶原激活抑制物表达和活化。原激活抑制物表达和活化。刺激参与刺激参与AS形成的形成的细胞因子表达和胞因子表达和释放。放。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密hs-CRP测定多采用其特异性高效价定多采用其特异性高效价单克隆抗克隆抗体的定量免疫学方法，包括免疫体的定量免疫学方法，包括免疫浊度法、放射度法、放射免疫法等。免疫法等。 参考参考值：用于：用于AS危危险性性评估，估，测定两次定两次（最好最好间隔两周隔两周）无其他炎性疾病无其他炎性疾病时水平，以其均水平，以其均值判断。判断。 3.0mg/L为高高度危度危险性，性，1.03.0mg/L 为中度危中度危险性，性，
21、若若hs-CRP10mg/L，则可能存在其他急性炎症，可能存在其他急性炎症，应在控制后重新在控制后重新测定。定。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密hs-CRP是是AS独立危独立危险因素，其相因素，其相对危危险度度（RR）远远高于任何脂高于任何脂质因素，因素，hs-CRP和和TC/HDL-C联合合应用，用，RR高达高达5.2。hs-CRP亦是亦是AS病病变活活跃、斑、斑块破裂、血栓破裂、血栓形成的形成的标志。志。现推荐冠心病尤其是急性冠脉推荐冠心病尤其是急性冠脉综合征（合征（ACS）者常者常规监测hs-CRP，以以预测AMI和冠脉性猝死等和冠脉性猝死等严重事件重事件发生。
22、生。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密第三节第三节 心肌损伤及再灌注的生物化学心肌损伤及再灌注的生物化学检验检验心肌损伤标志物心肌损伤标志物( (marker of myocardial injury) )：具有心肌特异性，当心肌具有心肌特异性，当心肌损伤时可大可大量量释放至循放至循环血液中，血液中，检测其其浓度度变化，可化，可诊断心肌断心肌损伤的物的物质。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 理想的心肌理想的心肌损伤标志物志物应满足：足：高度心肌特异性、非分泌性物高度心肌特异性、非分泌性物质，血
23、中，血中浓度升度升高即表明心肌高即表明心肌损伤。心肌含量高，分子量小并游离存在于胞心肌含量高，分子量小并游离存在于胞浆中，中，一旦心肌一旦心肌损伤便可迅速、大量便可迅速、大量释放且放且释放量与放量与损伤程度和范程度和范围相关，从而敏感和定量反映心相关，从而敏感和定量反映心肌肌损伤。可在一段可在一段时间内内检测出，即有合适的出，即有合适的“诊断窗断窗口期口期”，避免漏，避免漏诊。但。但诊断窗口期断窗口期过长又不利又不利于再于再损伤和再灌注的和再灌注的评估。估。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 传统的心肌的心肌损伤标志物主要是志物主要是老老3项心肌心肌酶谱（AST、LD及及
24、LD1同工同工酶、CK-MB)，存在，存在时效性、特异性、敏感性上的不足。效性、特异性、敏感性上的不足。溶栓及介入溶栓及介入疗法法对早期早期诊断的要求。断的要求。 60以上以上AMI无典型的梗死性心无典型的梗死性心绞痛。痛。27% 以上以上AMI无典型的梗死性心无典型的梗死性心电图改改变。 要求能尽早要求能尽早诊断断AMI的敏感、特异心肌的敏感、特异心肌损伤标志物。志物。现主要是主要是新新3项（Mb、CK-MB质量、量、cTnI或或cTnT)。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密（一）（一）传统心肌心肌酶谱评介介 1. 天天门冬氨酸冬氨酸转氨氨酶(aspartate ami
25、notransferase, AST) AST又称谷草又称谷草转氨氨酶(GOT), 无无组织特异性，特异性，分子量分子量较大（大（100 kD）。红细胞中富含，溶血影胞中富含，溶血影响大。响大。AMI后后12升高，升高，2448达峰达峰值，第，第天左右回复正常。天左右回复正常。诊断断AMI时效性差，敏感性低效性差，敏感性低( (77.7%) )，特异，特异性性仅53.3%。已建。已建议不再用于不再用于AMI诊断。断。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密2.2.乳酸脱乳酸脱氢酶（LD）及其同工及其同工酶 LD广泛存在于多种广泛存在于多种组织。为分子量分子量135 kD左右左右
26、的四聚体，由的四聚体，由M(肌肉肌肉) )和和H(心心脏) )亚单位构成位构成5 5种种同工同工酶：uH4(LD1)u MH3(LD2)u M2H2（LD3）uM3H（LD4）uM4（LD5）中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密命命命命 名名名名 亚单位组成亚单位组成亚单位组成亚单位组成 主要分布组织及细胞主要分布组织及细胞主要分布组织及细胞主要分布组织及细胞 LDLD1 1 H H4 4 心肌、红细胞、肾皮质心肌、红细胞、肾皮质心肌、红细胞、肾皮质心肌、红细胞、肾皮质、白、白、白、白细胞、肝细胞、肝细胞、肝细胞、肝 LDLD2 2 H H3 3MM1 1白细胞、肾、红细胞
27、、心肌、白细胞、肾、红细胞、心肌、白细胞、肾、红细胞、心肌、白细胞、肾、红细胞、心肌、肝肝肝肝 LDLD3 3H H2 2MM2 2白细胞、脾、肺、血小板、白细胞、脾、肺、血小板、白细胞、脾、肺、血小板、白细胞、脾、肺、血小板、肝、淋巴组织等肝、淋巴组织等肝、淋巴组织等肝、淋巴组织等 LDLD4 4H H1 1MM3 3肝、骨骼肌、白细胞、血小肝、骨骼肌、白细胞、血小肝、骨骼肌、白细胞、血小肝、骨骼肌、白细胞、血小板板板板 LDLD5 5MM4 4骨骼肌、肝、血小板骨骼肌、肝、血小板骨骼肌、肝、血小板骨骼肌、肝、血小板 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密红细胞中胞中LD为
28、正常血清的正常血清的100倍倍，轻度溶血度溶血即可致血清即可致血清LD非病理性非病理性显著升高。著升高。心心脏、肾脏和和红细胞所含胞所含LD同工同工酶比例相近，以比例相近，以LD1和和LD2为主主。血小板中也有大量。血小板中也有大量LD，血血浆和和血清血清LD差异差异较大，一般均用血清大，一般均用血清为标本。本。总LD活性多根据活性多根据pH 8.89.8环境中，境中，LD催化催化L-乳酸乳酸(L)生成丙生成丙酮酸酸 (P) (LP反反应)，并将，并将NAD+还原原为NADH (IFCC推荐方法推荐方法) 。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密LD和和LD1在在AMI发作
29、后作后812h血中升高，血中升高，4872h达峰，达峰，约712天天回复正常。回复正常。临床曾用床曾用-羟丁丁酸脱酸脱氢酶（HBDH）作作为AMI诊断指断指标，实际是是主要反映以主要反映以羟丁酸丁酸为底物的底物的LD14活性。活性。诊断断AMI的特异性的特异性仅53%，时效性差（效性差（10左左右才能右才能检出升高）。出升高）。也不推荐用着心肌也不推荐用着心肌损伤标志。志。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密3.3.肌酸激肌酸激酶(creatine kinase, CK)及其同工及其同工酶 在在ATP提供能量下，提供能量下，CK催化肌酸生成磷酸肌酸催化肌酸生成磷酸肌酸（CP
30、），CP为细胞胞浆中能量中能量储存形式。存在于存形式。存在于需大量供能需大量供能组织, 除肌肉外除肌肉外还见于于肾、脑等。等。 CK为M和和B两个两个亚基基组成的二聚体成的二聚体, 包括包括CKMM、CK-MB和和CKBB同工同工酶。CKBB存在于存在于脑组织中，中，CKMM和和CK-MB存在各种肌肉存在各种肌肉组织中，中，不同肌肉二者的比例不同。不同肌肉二者的比例不同。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密骨骼肌：骨骼肌：9899是是CKMM，12是是CK-MB。 心心 肌：肌：约80%是是CKMM，20%是是CK-MB， 心肌中心肌中CK-MB含量含量较高而高而获相相对特
31、异性。特异性。还有有线粒体粒体CK同工同工酶(mitochondria CK，CK-Mt), 也称也称CK-4。心肌含量可占心肌含量可占总CK的的15%。而而约6%病人血病人血浆中存在巨中存在巨CK(macro CK)，包括包括CK-BB和和IgG形成的复合物形成的复合物(1型巨型巨CK)，以及以及CK-Mt的寡聚体的寡聚体(2型巨型巨CK)。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密CK同工酶、同工酶、CK-Mt、巨、巨CK和同工酶亚型电泳区和同工酶亚型电泳区带示意图带示意图中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密CK最常用的最常用的检测法法为酶活性法。活性法。
32、CK-MB以前多用抗以前多用抗M亚单位抗体的免疫抑制位抗体的免疫抑制法法检测酶活性活性。但特异性差，干但特异性差，干扰因素多因素多(CK-BB 、CK-Mt、macro CK均不被抑制均不被抑制) ，甚可，甚可出出现CK-MB活性高于活性高于总CK的矛盾的矛盾结果。果。现推荐用推荐用单克隆抗体克隆抗体测CK-MB质量量，检测限限为1g/L, 较酶活性法更敏感、特异和快速。活性法更敏感、特异和快速。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密临床意床意义CK和和CK-MB在在AMI后后46h可超可超过正常正常上限，上限，24 h达峰达峰值, 4872h回复正常。回复正常。诊断窗断窗口
33、期口期为AMI后后572。目前。目前提倡用提倡用CK-MB质量量测定作定作为心肌心肌损伤的常的常规检查项目之一目之一。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 但但甲状腺功能紊乱甲状腺功能紊乱可致血中可致血中CK及及CK-MB异常：异常：甲低者甲低者CK可升高至参考范围上限可升高至参考范围上限5倍以上，倍以上，并可高达并可高达13%为CK-MB，即心肌损伤样改变。即心肌损伤样改变。甲亢者甲亢者血清血清CK显著降低，一旦发生显著降低，一旦发生AMI等心等心肌损伤时，不会出现显著升高。肌损伤时，不会出现显著升高。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密某些骨骼肌疾
34、病尤其是某些骨骼肌疾病尤其是肾衰衰时的尿毒症性肌的尿毒症性肌病，可出病，可出现CK-MB表达上表达上调，CK-MB高达高达总CK 15% ，即心肌即心肌损伤样改改变，称胎儿，称胎儿样逆逆转(fetal reversion)。产妇因分娩因分娩挤压胎胎盘及及脐带中胎儿血液回至中胎儿血液回至母体、肌肉母体、肌肉损伤，出，出现心肌心肌损伤样CK及及CK-MB改改变。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密临床意床意义及及评价价1. 诊断断AMI AMI发作后作后636h内，内，CK-MB敏敏感性感性为9296%，在，在ECG阴性阴性AMI病人敏感性病人敏感性79.7%。 2. 评估梗死
35、面估梗死面积及再梗死及再梗死。 3. 心肌炎心肌炎时轻度升高度升高。但但特异性特异性较差，受甲状腺功能紊乱、骨骼差，受甲状腺功能紊乱、骨骼肌疾病、肌疾病、损伤影响。影响。在在AMI发作作6h以前和以前和36h以后敏感度以后敏感度较低。低。对心肌微小心肌微小损伤不敏感。不敏感。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密CK同工同工酶亚型型( (M亚单位存在易被血位存在易被血浆中中羧肽酶水解的水解的C-端端赖氨酸残基氨酸残基)CK-MM： MM1， MM2， MM3CK-MB： MB1， MB2 MM3和和MB2是新是新释放入血中形式，在放入血中形式，在AMI后后2h即上升即上升,
36、可早期可早期检出出。如。如进一步一步测定定CK-MB1,以以CK-MB21.0U/L,CK-MB2/CK-MB1比例超比例超过1.5为标准准, ,诊断断AMI的特异性达的特异性达95。但但亚型型检测需用等需用等电聚焦聚焦电泳、泳、HPLC等方等方法法, ,耗耗时而未能普及。而未能普及。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密（二）新的心肌（二）新的心肌损伤标志物志物1.1.心肌肌心肌肌钙蛋白蛋白(cardiac troponin, cTn)亚单位位 (1)肌肌钙蛋白蛋白(Tn)亚单位位Tn为3种种亚单位位组成，存在于各种横成，存在于各种横纹肌肌细肌肌丝中，由中，由钙介介导调节
37、肌肉收肌肉收缩。与与钙结合合亚单位称肌位称肌钙蛋白蛋白C（TnC）抑制因子抑制因子亚单位称肌位称肌钙蛋白蛋白I（TnI） 原肌球蛋白原肌球蛋白结合合亚单位称肌位称肌钙蛋白蛋白T(TnT)95%的的TnT和和TnI存在于存在于Tn复合体中，复合体中，约68%以游离形式存在于胞以游离形式存在于胞浆内。内。cTn在心肌含量高于在心肌含量高于CK-MB、肌肌红蛋白。蛋白。 保护身体小秘密保护身体小秘密中小学公共安全教育.精彩一课肌钙蛋白复合物组成示意图肌钙蛋白复合物组成示意图(cTnI)Troponin C(cTnC)Troponin T(cTnT)(肌肌纤纤蛋蛋白白)(原原肌凝肌凝蛋白蛋白)(肌肌钙
38、钙蛋蛋白白复复合合体体)中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密cTnC与慢骨骼肌与慢骨骼肌TnC相同，无心肌特异性。相同，无心肌特异性。cTnI分子量分子量约24 kD， cTnT分子量分子量约34.6 kD，与骨骼肌与骨骼肌TnI和和TnT分分别由不同的基因由不同的基因编码。尚未尚未发现骨骼肌在任何情况下表达骨骼肌在任何情况下表达cTnI。但在肌萎但在肌萎缩、多、多发性肌炎、皮肌炎等骨骼肌性肌炎、皮肌炎等骨骼肌疾患疾患时及胎儿及胎儿发育期，骨骼肌可表达包括育期，骨骼肌可表达包括cTnT在内的在内的4种种TnT变异体。异体。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小
39、秘密cTnI或或cTnT具高度心肌特异性具高度心肌特异性, ,并且正常人并且正常人血清中几乎血清中几乎测不到不到。AMI病人病人cTn升高升高时相略相略迟于于CK-MB。AMI后后48h在血清中可超在血清中可超过决定决定值，早期主要，早期主要为细胞胞浆中的中的cTn释放所致。但其升高持放所致。但其升高持续时间( (窗口期窗口期) )长，cTn一旦升高往往持一旦升高往往持续410d,甚至可达甚至可达3周。周。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密(2)检测方法方法 分分别以特异性抗以特异性抗cTnT或或cTnI的的单克隆抗体，克隆抗体，建立多种免疫学建立多种免疫学检测方法，定量
40、方法，定量检测血血浆 (清清)中中cTnT或或cTnI。还有有应用上述用上述单克隆抗体制克隆抗体制备的免疫的免疫层析析法定性法定性检测试条，以及条，以及POCT仪器。器。现已已发现，部分冠心病患者血中存在抗，部分冠心病患者血中存在抗 cTnT或或cTnI的自身抗体，可干的自身抗体，可干扰上述免疫学上述免疫学检测方法。方法。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密(3)临床意床意义及及评价价 诊断断AMI 在在AMI发作后作后3-6h, 敏感性敏感性仅5060%，随，随时间延延长，敏感性逐步提高，至，敏感性逐步提高，至6 h后敏后敏感性达感性达9095%以上，而且以上，而且维持持
41、这一高敏感性直到一高敏感性直到5天以上。特异性最高天以上。特异性最高。 评估溶栓估溶栓疗法法 判断急性心肌梗死面判断急性心肌梗死面积 诊断断ACS中的微小心肌中的微小心肌损伤(MMI) 辅助助诊断心肌炎断心肌炎 84心肌炎病人升高。心肌炎病人升高。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密缺点缺点: : 在在损伤发作作6 h小小时内，敏感性低，内，敏感性低，对早早期干期干预价价值较小小。由于窗口期由于窗口期长，不利于，不利于诊断近期断近期发生的生的再梗死。再梗死。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密cTnI与与cTnT cTnI在血清中主要以复合物形式存在
42、，其在血清中主要以复合物形式存在，其中中90是是 cTnIcTnC复合物，复合物，约 5为cTnIcTnT复合物。复合物。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密复合物中因复合物中因cTnC的保的保护作用，作用，cTnI的中心区的中心区(第第28110位氨基酸位氨基酸)比比较稳定，是制定，是制备抗体常抗体常选用的抗原决定簇区段。复合物解离，游离的用的抗原决定簇区段。复合物解离，游离的cTnI中心区即易被中心区即易被酶水解破坏水解破坏丧失抗原性。失抗原性。Antibody pair binding to stable region required for stable assa
43、y130110210N-terminalC-terminalProteasesProteases中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密游离游离cTnI易被磷酸化和氧化的氨基酸残基易被磷酸化和氧化的氨基酸残基Molecular Structure(cTnI)中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 cTnI和和cTnT虽然然cTnI比比cTnT分分子子量量小小，但但心心肌肌损伤时二二者者在在血血中中升升高高时间并并无无差差异异，诊断断效效能能也也相相同同，只是只是cTnI窗口期更窗口期更长，可达，可达1414天。天。由由于于其其些些骨骨骼骼肌肌疾疾患患时亦亦可可
44、表表达达cTnT。故故cTnI更具心肌特异性。更具心肌特异性。多多种种影影响响样本本中中cTnI复复合合物物解解离离的的因因素素如如抗抗凝凝剂，可可因因游游离离cTnI中中心心区区曝曝露露，易易水水解解、胱胱氨氨酸酸易易氧氧化化, N端端丝氨氨酸酸易易磷磷酸酸化化；肝肝素素可可与与cTnI形成复合物，均形成复合物，均干干扰cTnI测定定结果。果。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密cTnT试剂至今至今仅一个厂家生一个厂家生产。但不同厂家但不同厂家cTnI所用的抗体及所用的抗体及检测方法不方法不同，参考同，参考值存在存在较大差异，如参考范大差异，如参考范围上限上限（第（第99
45、百分位百分位值）为0.11.0 1g/L, 诊断断AMI的判断的判断值为1.03.5 g/L。在未在未标准化前，准化前，应建立能建立能满足参考范足参考范围上限上限CV10%的的cTnI试剂盒本地参考盒本地参考值。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密cTnT可用作可用作评估估肾功能衰竭透析者的功能衰竭透析者的预后。后。cTnT升高的升高的肾衰透析者，多在衰透析者，多在22个月个月内死亡；内死亡；cTnT正常者，存活期正常者，存活期显著延著延长。但但cTnI不存在上述关系。不存在上述关系。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密2. .肌肌红蛋白蛋白(myog
46、lobin, Mb) （1）肌）肌红蛋白生化特性蛋白生化特性 一种氧一种氧结合蛋白，合蛋白，广泛存在于各种肌广泛存在于各种肌细胞胞浆内，内，约占肌肉所有蛋白占肌肉所有蛋白的的2。Mb分子量小，分子量小，仅17.8 kD，故心肌故心肌损伤后血中出后血中出现较早早。当当AMI后后2h即升高即升高，69h达高峰，达高峰，2436h恢恢复至正常水平。是目前复至正常水平。是目前AMI发生后可最早生后可最早检出出标志物之一。志物之一。 在在80年代，已用年代，已用Mb诊断急性心肌梗死，近十断急性心肌梗死，近十年重年重获重重视。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密（2 2）肌）肌红蛋白
47、的蛋白的临床床应用及用及评价价 Mb为当当前前早早期期诊断断AMI的的推推荐荐指指标，特特别是是无无典典型型心心电图和和心心绞痛痛者者，从从单用用心心电图的的62提高至提高至82。Mb对AMI的的阴阴性性预测值达达100，在在胸胸痛痛发作作2h12h内，如内，如Mb阴性可排除阴性可排除AMI。评估估溶溶栓栓疗效效，成成功功者者, Mb出出现一一较小小新新峰峰, 并在溶栓后并在溶栓后2h明明显下降。下降。由于由于Mb回复快，回复快，为判断再梗死的良好指判断再梗死的良好指标。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密缺点：缺点： 特特异异性性较差差(6095)，各各种种原原因因致致
48、肌肌损伤甚甚至至肌肌肉肉注注射射、休休克克、严重重肾衰衰等等血血清清Mb都会升高。都会升高。 回回降降快快，诊断断窗窗口口期期短短（215h），AMI发作作16 h后后测定易致假阴性。定易致假阴性。 提提出出了了同同时检测骨骨骼骼肌肌特特异异标志志碳碳酸酸酐酶（carbonic anhydrase , CA），计算算二二者比者比值，提高，提高诊断断AMI特异性的方法。特异性的方法。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 CAIII大大量量存存在在于于骨骨骼骼肌肌而而心心肌肌中中无无，故故同同时测定血清定血清Mb和和CAIII可可鉴别Mb来源。来源。 26例例AMI患患者者入入
49、院院检测血血清清Mb平平均均水水平平为450g/L，CAIII仅21g/L并并在在随随后后5d内内连续观察察均均稳定定在在此此水水平平。但但16例例肌肌疾疾患患者者Mb平平均均140g/L，而而CAIII为100g/L；剧烈烈运运动后后血血清清Mb和和CAIII则可出可出现同步升高、降低。同步升高、降低。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密3.糖原磷酸化糖原磷酸化酶（glucogen phosphorylase, GP） GP为糖原分解代糖原分解代谢限速限速酶，催化糖原分解生，催化糖原分解生成成1-磷酸磷酸-葡萄糖的第一步反葡萄糖的第一步反应。 GP是二聚体，是二聚体，分子
50、量分子量188 kD，有有3种同工种同工酶形式：形式：骨骼肌的骨骼肌的GPMM；肝肝脏的的GPLL；脑和心肌的和心肌的GPBB。脑组织逸出的逸出的GPBB不能不能透透过血血脑屏障，故血屏障，故血GPBB主要来自心肌。主要来自心肌。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密心肌心肌细胞内生理状况胞内生理状况时主要以主要以GPBB-糖原复糖原复合物形式与肌合物形式与肌浆网网结合。缺血合。缺血(氧氧)状况下糖原状况下糖原分解活分解活跃，使与之，使与之结合的合的GPBB变为游离型，游离型，扩散入胞散入胞浆积聚，一旦聚，一旦细胞膜因缺氧胞膜因缺氧导致通透致通透性增加即大量逸出。性增加即大
51、量逸出。这是分子量是分子量较大的大的GPBB在心肌在心肌损伤早期即可升高的机制。早期即可升高的机制。已有已有检测血血浆GPBB的商品化免疫法的商品化免疫法试剂盒。盒。正常人参考正常人参考值7g/L。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密AMI发作作0.5h后后，即即可可能能检测到到诊断断价价值的的GPBB升升高高，约68h达达峰峰值，2448h恢恢复复正正常常。尤尤其其是是AMI发作作后后23h内内，GPBB的的敏敏感感性性略略高于高于Mb。GPBB亦亦是是反反映映心心肌肌缺缺血血(氧氧)的的良良好好指指标。对一一组Braunuald 级UPA伴伴发一一过性性ST-T改改变
52、患患者者，同同时检测多多种种心心肌肌损伤标志志物物，惟惟有有GPBB早早期期升升高高。因因而而GPBB可可用用于于发现早早期期心心肌缺血性肌缺血性损伤，监测UPA患者患者恶化化进程。程。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密5.脂肪酸脂肪酸结合蛋白合蛋白(fatty acid binding protein, FABP) FABP是至少包括是至少包括6种低分子量种低分子量 (14l5kD)蛋蛋白家族，可和脂肪酸白家族，可和脂肪酸结合，在肌合，在肌细胞脂代胞脂代谢中中起重要作用。起重要作用。为胞胞浆蛋白，心肌内含量是骨骼蛋白，心肌内含量是骨骼肌肌10倍而倍而获相相对特异性特异
53、性。 AMI发作后作后0.51.5 h血中即可升高，血中即可升高，8h达峰达峰值，20h后消失后消失。在。在03h, FABP诊断早期断早期AMI敏感性达敏感性达91.4%，和，和GPBB相近，相近，优于于Mb。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密已有已有检测血血浆FABP的免疫法的免疫法试剂盒，血盒，血浆FABP参考范参考范围为1.578.97 g/L。 可用可用Mb/FABP比比值来增加来增加诊断断AMI特异性特异性。 在在心肌中，心肌中，FABP多，比多，比值仅4.5； 在骨骼肌中，在骨骼肌中，Mb相相对多，比多，比值达达47。 若血中若血中该比比值接近接近4.5，
54、提示来自心肌，提示来自心肌。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密急性缺血性心肌急性缺血性心肌损伤标志物有关参数志物有关参数中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密cTn、CK-MB和和Mb的动力学曲线的动力学曲线中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密二、心肌损伤标志物的临床应用及原则二、心肌损伤标志物的临床应用及原则 按循按循证检验医学的原医学的原则，对心肌心肌标志物志物进行系行系统评价，一致的看法是：价，一致的看法是：原心肌原心肌损伤酶谱中的中的AST、LD及其同及其同工工酶和和-羟丁酸脱丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性因灵敏度和特异性较差，
55、不能早期差，不能早期诊断，不再断，不再应用或逐步停用。用或逐步停用。将心肌将心肌损伤标志物分志物分为早期早期损伤标志志(Mb、FABP、GPBB)和确和确诊性性标志志(cTnT或或cTnI)，选择性性应用。用。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密（一）急性心肌梗死（一）急性心肌梗死1. 存在典型的梗死性心存在典型的梗死性心绞痛和心痛和心电图改改变者，不要等待心肌者，不要等待心肌损伤标志物志物检查，即，即应作作出出AMI诊断和治断和治疗。心肌。心肌损伤标志物志物检查有有助于助于进一步确一步确诊，判断梗死部位的大小、有，判断梗死部位的大小、有无再梗死、无再梗死、评估干估干预效
56、果等。效果等。 2. 约占占AMI 一半的无典型梗死性心一半的无典型梗死性心绞痛痛和和(或或)心心电图改改变者，心肌者，心肌损伤标志物的志物的检查可作出或排除可作出或排除AMI诊断。断。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密发病病6h内内应检测早期早期损伤标志物志物Mb；而；而6h 5d者，者，则只需只需检测确确诊性性标志志cTnT或或cTnI任一任一项。未开展。未开展cTnT或或cTnI检测时，发病病6h 36h可以可以CK-MB质量量测定替代。定替代。对诊断困断困难者可在入院者可在入院时、入院后、入院后4h、8h必要必要时l2h各各测定一次，减少漏定一次，减少漏诊或或误
57、诊。 3. 判断再灌注干判断再灌注干预效果。效果。动态检测Mb或或cTnT(cTnI) ，确定有无冲洗小峰或髙且持，确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注的再灌注损伤新峰新峰 。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密4. 正正酝酿修改修改AMI诊断断标准，将心肌准，将心肌损伤标志作志作为MI的的临床床诊断必断必备条件。条件。对急性，急性，进展性或新展性或新发生的生的临床床MI新新诊断断标准准为：有典型的肌：有典型的肌钙蛋白蛋白亚单位或者位或者CK-MB上升和逐步下降，并伴有下述表上升和逐步下降，并伴有下述表现之一者：之一者：缺血症状；缺血症状；ECG出出现病理学病理学Q波；
58、波；ECG显示缺血示缺血(ST段上升或下降段上升或下降)；进行行过冠脉介入治冠脉介入治疗，如冠脉成形，如冠脉成形术。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密(二二)微小心肌微小心肌损伤的急性冠脉的急性冠脉综合征合征将将cTnT参考范参考范围上限上限(第第99百分位点百分位点)和和诊断断AMI决定决定值间即灰色区即灰色区(gray zone) 的的UAP，定定为微小心肌微小心肌损伤(MMI)。灰色区多定灰色区多定为cTnT 0.150.50g/L 。ACS中的中的MMI性性UAP已有心肌缺血坏死，已有心肌缺血坏死，应积极治极治疗干干预，延，延缓或避免或避免AMI发生。生。对急性
59、冠脉急性冠脉综合征合征应进行行hs-CRP监测，发现进行性行性恶化，及化，及时干干预。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密(三三) 心肌炎的心肌炎的辅助助诊断断测定心肌定心肌损伤确确诊性性标志志cTnT或或cTnI，辅助助诊断心肌炎，断心肌炎，约84%心肌炎患者可出心肌炎患者可出现升高。升高。阴性者不能完全排除。阴性者不能完全排除。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密B钠尿尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称又称脑钠肽，作，作为心功能心功能评估客估客观指指标，已，已获美国美国FDA批准和全球广泛批准和全球广泛认可。
60、可。 B钠尿尿肽类现已确定至少包括已确定至少包括BNP、 A钠尿尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心又称心钠肽(素素)、C钠尿尿肽和和D钠尿尿肽。心腔或血管内血容量增加心腔或血管内血容量增加时刺激其表达分泌。刺激其表达分泌。 第五第五节心功能不全的生物化学心功能不全的生物化学检验中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密主要功能主要功能为：扩张血管，增加心血管，增加心输出量；出量；减少减少肾素分泌，抑制素分泌，抑制RAAS系系统；抑制抗利尿激素的分泌；抑制抗利尿激素的分泌；直接作用于直接作用于肾小管，促小管，促进水、水、钠排泄。排泄。 是是
61、HF时体内主要代体内主要代偿调节机制。在已知机制。在已知的的钠尿尿肽类中，中，BNP活性最活性最强。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 心室肌和心室肌和脑细胞胞1号染色体上号染色体上BNP基因可表基因可表达达134个个aa的前的前BNP前体前体 (proproBNP)，胞内水胞内水解下信号解下信号肽后，后，108个个aa的的BNP前体前体(proBNP)始始释放至血中。放至血中。 在在血中血中肽酶作用下，作用下，proBNP再水解再水解为32和和76个个aa的的BNP和无活性的和无活性的BNP前体前体N端端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP)，
62、两者等摩两者等摩尔生生成，成，分子量分分子量分别为4 kD和和10 kD。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密用用荧光免疫光免疫、发光免疫光免疫ELISA和和微粒子免疫微粒子免疫法法检测BNP或或NT-proBNP。也有也有POCT仪器。器。但但标本中本中NT-proBNP的的t1/2 120min，比比BNP (20min)稳定，后者取定，后者取样后后应尽快完成尽快完成检测。检测NT-proBNP更准确。用更准确。用BNP治治疗后只能后只能检测NT-proBNP。但二者在但二者在诊断性能上无断性能上无显著差异（著差异（ 2006年年9月月发表于表于www.ahrw.go
63、v网站上的美国保健和人网站上的美国保健和人力力资源部源部资助的循助的循证医学研究医学研究报告）。告）。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密临床床应用用1. 辅助助CHF的的诊断和心功能分断和心功能分级及及疗效效评估估 以以BNP 100ng/L或或NT-proBNT 400ng/L为分界分界值，诊断断CHF，与出院与出院诊断比断比较，敏感性，敏感性90%、特异性、特异性75%、准确性达、准确性达81%；并可使漏；并可使漏诊率由率由传统诊断断标准的准的43%降降为11%。 对CHF具有良好的阴性和阳性具有良好的阴性和阳性预测值。 敏感的敏感的监测疗效。效。中小学公共安全教育.
64、精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密2. 心衰的心衰的风险分分级和和预后后评估估 心功能心功能风险分分级(risk stratification)价价值，远高于其他任何高于其他任何临床体征，并床体征，并对HF死亡有死亡有较高高的的预测价价值。3. 呼吸困呼吸困难的的鉴别诊断断 以以BNP 100ng/L为分界分界值，对心源性呼吸困心源性呼吸困难的阳性的阳性预测值为80，阴性，阴性预测值达达95%以以上。上。 230pg/ml，发生生CHF的的RR达达7.0。4. NT-proBNP用于用于评估估肾功能功能 因因肾脏为NT-proBNT唯一清除途径唯一清除途径 。不能用。不能用BNP。中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密是是辅助助诊断断CHF存在与否的存在与否的单个个较佳的指佳的指标, 已已获美国美国FDA批准。批准。已已纳入了美国、欧洲等的入了美国、欧洲等的CHF诊断指南。断指南。除除HF外任何外任何导致水致水钠潴留、血容量增多病症，潴留、血容量增多病症，亦可亦可见升高，如升高，如库欣欣综合征、原合征、原发性性醛固固酮增多症、肝硬化、增多症、肝硬化、肾衰等。因此，衰等。因此，BNP和和NT-proBNT不能作不能作为HF的唯一的唯一诊断指断指标。 中小学公共安全教育.精彩一课保护身体小秘密保护身体小秘密 谢谢 谢谢！
