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1、糖尿病的胰岛素治疗1 历史2 如果时光将你载回到1920年。你可能会对当时的科技留下深刻的印象科技正成为生活的一部分，早期模式的汽车、无线电、电影、电话、直升飞机、空调、医学科学，甚至识别鉴定系统和标识同位素。可是，你如果患了糖尿病怎么办？尽管世界已经开始了飞机旅行，但你仍不得不接受无望的治疗，直到最终慢慢地死亡。自从1921年，那年二位加拿大人：班丁.费雷克和贝斯特.奎里发现了胰岛素的存在。从此改变了整个世界更不要说上百万人的生活前景。3 4 糖尿病的胰岛素治疗5 什么是胰岛素？l胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖的物质。6 胰岛素的合成与分泌 细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到
2、细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血。释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素。血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的。胰岛素原C肽 B链A链C肽 B链7 胰岛素的结构胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异。猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。人胰岛素的一级结构8 胰岛素的研发史自18世纪至今，在诸多研究者不断进取的努力下，胰岛素的研究经历了五个阶段： 发现胰岛素 得到胰岛素 了解胰岛素 合成胰岛素 改造胰岛素9 胰岛素对糖尿病的基本治疗益处：l降低血糖良好的代谢控制。降低高血糖的中毒作
3、用，降低细胞负荷预防延缓大、小血管并发症发送率。l维持儿童及青少年正常生长发育。l急救，降低糖尿病的急症病死率。10 胰岛素的治疗机理：l抑制肝糖产生、输出l促进葡萄糖载体GIut4合成、位移l抑制脂肪分解l全局校正糖尿病代谢紊乱l由于上述作用，胰岛素治疗亦改善胰岛素抵抗l在肾小管促进水、盐的重吸收。11 注射胰岛素的重要性：l胰岛素是人体必不可少的物质，没有它血糖局高不下。l人体内有多种升高血糖的激素，但只有胰岛素一种物质是能够降血糖的。l当人体不能正常地分泌和利用胰岛素时，一定要通过注射外源性胰岛素控制血糖12 胰岛素制剂13 人胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞中生产出来的。和人体分
4、泌的胰岛素结构完全相同，且具单组分纯度，无动物及大肠杆菌污染。胰岛素原样物1 ppm。中性酸碱度。不良反应和胰岛素抵抗最低。具备有最完备的剂型，满足糖尿病病人的不同需求。14 A 1B 1213028 2727 28lisproA 1B 12130天门冬氨酸天门冬氨酸脯氨酸脯氨酸aspartA 1B 12130肉豆蔻酸赖氨酸detemirA 1B 12130精氨酸精氨酸甘氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸天门冬氨酸15 什么人应该使用胰岛素？l1型糖尿病l2型糖尿病有以下情况： 口服药控制不佳 有糖尿病慢性并发症 肝、肾功能不全 消瘦、体重在理想体重的90以下 非酮症性高渗性昏迷，乳酸性酸
5、中毒，酮症酸中毒。 合并感染、创伤、大手术等应激状态。l妊娠糖尿病或糖尿病妊娠16 胰岛素治疗的副反应l最严重者为严重的低血糖反应，老年非感知性低血糖反应最危险。l过敏反应、全身性皮肤反应偶见：局部红肿、皮疹、过敏性休克。l注射部位皮下脂肪萎缩。l体重增加。l水肿。17 1. R短效人胰岛素酸碱度酸碱度：中性纯度纯度： 单组分使用使用： 一天注射二次或更多性状性状： 无色澄清溶液制剂制剂： 瓶装 40单位/毫升10毫升/支 笔芯 100单位/毫升3毫升/支注射方法注射方法：皮下注射、肌肉注射、静脉注射18 作用时间：起初作用时间：半小时最大作用时间：1至3小时维持作用时间：8小时19 2. N
6、中效人胰岛素l低精蛋白锌人胰岛素。每天单独注射两次（部分病人一次）或与R混合使用。l酸碱度酸碱度：中性l纯度纯度： 单组分l性状性状： 摇均后呈白色均匀混悬液l制剂种类制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支l注射方法注射方法：仅供皮下注射20 作用时间：起初作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时维持作用时间：24小时21 3. 30R预混型人胰岛素30短效中性可溶性人胰岛素与70中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合。酸碱度： 中性纯度： 单组分使用： 一天注射两次性状： 无色澄清溶液制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支注
7、射方法：仅供皮下注射22 作用时间：起初作用时间：半小时最大作用时间：2至8小时维持作用时间：24小时23 4. 50R预混型人胰岛素50短效中性可溶性人胰岛素与50中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合。酸碱度： 中性纯度： 单组分使用： 一天注射两次性状： 摇均后呈白色均匀混悬液制剂种类：瓶装40单位/毫升10毫升/支 笔芯100单位/毫升3毫升/支注射方法：仅供皮下注射24 作用时间：起初作用时间：半小时最大作用时间：2至8小时维持作用时间：24小时25 糖尿病的胰岛素治疗26 Recommended therapy for T1DMl1) use multiple dose insulin
8、injections (34 injections per day basal and prandial insulin) or CSII therapy; l2) matching prandial insulin to carbohydrate intake, premeal blood glucose, and anticipated activity; l3) for many patients (especially if hypoglycemia is a problem), use insulin analogs. 27 1型糖尿病人胰岛素治疗方案基础餐前加強疗法,每日注射4次诺
9、和灵诺和灵R(瓶装瓶装,笔芯笔芯)诺和灵诺和灵N(瓶装瓶装,笔芯笔芯)诺和灵诺和灵R 20-45% 早餐前早餐前30分钟分钟诺和灵诺和灵R 20-30% 午餐前午餐前30分钟分钟诺和灵诺和灵R 20-30% 晚餐前晚餐前30分钟分钟诺和灵诺和灵N 20-30% 睡前注射睡前注射每天总剂量减去诺和灵每天总剂量减去诺和灵N量作为量作为100%来分配早餐前来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数28 29 2型糖尿病出现口服药继发失效时的胰岛素使用l胰岛素补充治疗 VSl常规胰岛素替代治疗30 口服降糖药原发失效l指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制。
10、l由于残存的细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素。31 口服降糖药继发失效指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上。原因:-肝葡萄糖输出（26.1）-胰岛素抵抗（17.3）-细胞功能恶化（12.6）-原因不明（44）32 口服降糖药物失效糖尿病进展的结果l每年大约有10的2型糖尿病患者出现继发失效。l糖尿病病程为5年时，50 2型糖尿病需用胰岛素。l糖尿病病程为15年时，60 2型糖尿病需用胰岛素。l细胞功能衰竭后，任何口服降糖药物均无法维持血糖控制。33 胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用l矫正胰岛素不足l改善胰岛素敏感性l改善内源性胰岛素分泌l抑制夜间过高的肝脏葡萄糖
11、输出l降低葡萄糖对细胞的毒性作用34 2型糖尿病患者胰岛素治疗理想的胰岛素治疗方案 良好的血糖控制 最小的体重增加 低血糖危险最小 胰岛素用量尽可能少 没有顺应性问题35 胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础l口药主要和辅助的作用仍然得到发挥。l内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用。l节省外源性胰岛素。l降低医源性高胰岛素血症。l减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等。l低血糖危险性减低。36 UKPDS UKPDS 研究中研究中 细胞功能的渐进恶化细胞功能的渐进恶化020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456年限-细胞的功能 (% )Adapted
12、 from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.37 随着糖尿病病程的进展多数的2型糖尿病患者都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制38 2型糖尿病中个体化治疗的策略39 2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案 OHA联合治疗，血糖控制无法达标联合治疗，血糖控制无法达标第第1阶段阶段 白天白天OHA睡前胰岛素睡前胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第2阶段阶段 停用停用OHA，每天二次胰岛素每天二次胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第3阶段阶段 每天多次胰岛素（每天多次胰岛素
13、（MDI）40 2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段白天OHA 睡前胰岛素41 OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用l磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放的胰岛素释放l二甲双胍（二甲双胍（Metformin）：）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出l噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取织对葡萄糖的摄取
14、l -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 ：延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收42 43 2 2型糖尿病胰岛素治疗的第型糖尿病胰岛素治疗的第1 1阶段阶段（白天（白天OHAOHA睡前胰岛素）睡前胰岛素）针对应用针对应用OHAOHA治疗血糖控制仍无法达标的患治疗血糖控制仍无法达标的患者者 维持原OHA治疗方案 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u 0.2u/kg （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）44 2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段每天二次胰岛素（70/30预混胰岛素）45 2 2型糖尿病胰岛素治疗的第型糖尿病胰岛素治疗的第2 2阶段阶段（每天二次胰岛素）（每天二次胰岛素）针对应用白
15、天针对应用白天OHAOHA睡前胰岛素治疗睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者血糖控制仍无法达标的患者 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）46 每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B47 每天二次胰岛素治疗方案Henry, et al. Diabetes Care. 1993;16:21-31.2004001003000020060010004008000600060018002400120006000600180024001200单独饮食控制每天二次胰岛素治疗6个月血浆葡萄糖BLSmg/dLpmol/LBLS70/30预混胰岛素血胰岛素水
16、平70/30预混胰岛素48 2 2型糖尿病胰岛素治疗的第型糖尿病胰岛素治疗的第3 3阶段阶段（每天多次胰岛素）（每天多次胰岛素）针对应用二次胰岛素治疗针对应用二次胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者血糖控制仍无法达标的患者 应用每天三次或四次胰岛素治疗方案 三短一中 或二短二中（早晨70/30预混胰岛素， 晚餐短效胰岛素，睡前中效胰岛素）49 每天多次胰岛素治疗方案 (MDI)短效 NPH二短二中三短一中胰岛素的作用BSLHSB胰岛素的作用BSLHSB短效 NPH50 每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.0
17、300250200150100500800 1200 1600 2000 2400 0400 08000800 1200 1600 2000 2400 0400 0800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS51 当前在当前在2型糖尿病型糖尿病患者中进行胰岛素治疗的患者中进行胰岛素治疗的指南指南ADA：Clinical Practice Recommendations 2001,Diabetes Care 2001;24(suppl 1)52 53 联合治疗方案l适用一般适用一般2型糖尿病患者
18、型糖尿病患者早期联合应用胰岛素分泌激动剂及胰岛素增敏剂早期联合应用胰岛素分泌激动剂及胰岛素增敏剂可根据简便及效价比原则制订临床治疗方案可根据简便及效价比原则制订临床治疗方案l小剂量联合应用磺脲类及双胍类口服降糖药小剂量联合应用磺脲类及双胍类口服降糖药l亚最大剂量磺脲类联合双胍类口服降糖药（双胍逐渐加量）亚最大剂量磺脲类联合双胍类口服降糖药（双胍逐渐加量）l适用明显胰岛素抵抗的适用明显胰岛素抵抗的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者联合应用双胍类及胰岛素增敏剂联合应用双胍类及胰岛素增敏剂l假如仍然无法达到假如仍然无法达到HbA1c 7的血糖控制目的血糖控制目标标尝试进行三种尝试进行三种OHA联合治疗方
19、案联合治疗方案: No或者或者增加睡前胰岛素治疗增加睡前胰岛素治疗54 l继续保持原有继续保持原有OHA剂量（或最终适剂量（或最终适当减量），同时增加睡前胰岛素当减量），同时增加睡前胰岛素（610U） 130%标准体重标准体重,70/30 预混胰岛素预混胰岛素 (晚餐晚餐)l每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素剂量剂量假如假如 FBG 180 mg/dL，则增加则增加 4 U 假如假如 FBG 140 mg/dL，则增加则增加 2 U l争取达到血糖控制目标（争取达到血糖控制目标（FBG 120 mg/dL，HbA1c 7) ，假如仍然假如仍然无法达标，则停用无法达标，
20、则停用OHA开始每天二开始每天二次直至每天多次胰岛素治疗次直至每天多次胰岛素治疗55 注意事项注意事项 (1)(1)l需增加胰岛素量：需增加胰岛素量：高热高热甲亢甲亢肢端肥大症肢端肥大症酮症酸中毒酮症酸中毒严重感染或外伤严重感染或外伤重大手术重大手术孕妇，尤为妊娠中、后期孕妇，尤为妊娠中、后期青春期儿童青春期儿童56 57 注意事项注意事项 (2)(2)l需减少胰岛素量：需减少胰岛素量：胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、肾损、甲减肾损、甲减可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能和垂体功能低下、腹泻、胃麻痹、肠和垂体功能低下、腹泻、胃麻
21、痹、肠梗阻、呕吐、食物吸收减退梗阻、呕吐、食物吸收减退1 1型糖尿病哺乳期型糖尿病哺乳期老年人老年人 ( (易发生低血糖易发生低血糖) )58 注意事项注意事项 (3)(3)l联合应用药物联合应用药物升高血糖的药物：糖皮质激素、升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTHACTH、胰升血糖素、雌激素、口服胰升血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、苯妥英纳、吸烟嗪类利尿剂、苯妥英纳、吸烟( (拮抗拮抗儿茶酚胺、皮肤吸收下降儿茶酚胺、皮肤吸收下降) )协同降血糖：口服降糖药、同化类协同降血糖：口服降糖药、同化类固醇、雄激素、单胺氧化酶抑制剂、固醇、雄激
22、素、单胺氧化酶抑制剂、非甾体消炎痛药非甾体消炎痛药59 注意事项注意事项 (4)(4)l联合应用药物联合应用药物血中胰岛素增加：氯喹、奎尼丁、奎宁等延缓降血中胰岛素增加：氯喹、奎尼丁、奎宁等延缓降介介改变糖代谢、血糖上升：钙通道阻滞剂、可乐定、改变糖代谢、血糖上升：钙通道阻滞剂、可乐定、二氮嗪、二氮嗪、GHGH、肝素、肝素、受体拮抗剂、大麻、吗啡、受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁、尼古丁、受体阻滞剂受体阻滞剂( (普萘洛尔可阻止肾上腺素普萘洛尔可阻止肾上腺素升高血糖的反应升高血糖的反应) )降低血糖：降低血糖：( (ACEIACEI、溴隐停、氯贝特、酮康唑、锂、溴隐停、氯贝特、酮康唑、锂、甲苯咪唑、茶碱、大量酒精、奥曲肽甲苯咪唑、茶碱、大量酒精、奥曲肽) )60 61
