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1、关注脓毒症关注脓毒症乌司他丁乌司他丁- -理想的非特异性抗炎药物理想的非特异性抗炎药物医学-乌司他丁用于脓毒症ICUICU严重脓毒症发生率严重脓毒症发生率中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter doubleblind,randomized controlled trial8.68%巴西德国中国27.3%11%11.8%澳大利亚医学-乌司他丁用于脓毒症什么是脓毒症？什么是脓毒症？p脓毒症是sepsis译名，国内译名有所不同。p脓毒症被定
2、义为“合并感染的全身炎症反应”。p严重创伤、早期控制不力的感染、免疫功能损害的患者均为脓毒症的高危人群。部分基因多态性的人群也是高危。p多种原因导致的机体免疫炎症反应紊乱被认为是发病的主要机制。医学-乌司他丁用于脓毒症p全身炎症反应是主线，免疫麻痹是帮凶，原发疾病控制不力是罪魁祸首。全身炎症反应是主线全身炎症反应是主线医学-乌司他丁用于脓毒症p无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举的免疫调理治疗策略。p抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症
3、反应。林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期抗炎和免疫刺激并举的治疗策略抗炎和免疫刺激并举的治疗策略医学-乌司他丁用于脓毒症林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期免疫药物的选择免疫药物的选择医学-乌司他丁用于脓毒症p对乌司他丁（尿胰蛋白酶抑制剂，UTI）的关注和研究源于西方（Bauer,1909年），由于尿中含量甚低、人口少，以及西方对血尿制品门槛高，因而阻碍了他们在UTI药品化上的发展。p1979年日本在获得了UTI提取技术后，迅速推广其药品生产。p中国在1999年成功上市乌司他丁。乌司他丁的研发医学-乌司他丁用于脓毒症乌司他丁具有可靠的安
4、全性n乌司他丁半衰期很短。健康男性30万U/10ml静脉注射给药后，清除半衰期为40分钟。n日本乌司他丁上市后研究数据显示：总病例8710例中，74例（0.8%）出现副作用。8医学-乌司他丁用于脓毒症乌司他丁是机体重要抗炎屏障乌司他丁是机体重要抗炎屏障感染、外科手术中组织损伤感染、外科手术中组织损伤(炎性过程炎性过程)中性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞释放释放丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶加速病原体的清除加速病原体的清除血浆和尿液中血浆和尿液中UTI浓度增加浓度增加H.Kobayashi,Endogenous anti-inflamm
5、atory substances, inter-a-inhibitor and bikunin,Biol. Chem. 2006 ; 387: 154549MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45 医学-乌司他丁用于脓毒症C C端端K K区区 ：抑制多种水解酶抑制多种水解酶N N端端K K区：区：抑制组织蛋白酶抑制组织蛋白酶G G和弹性蛋白酶和弹性蛋白酶O-O-硫酸软骨素糖链
6、：硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合，与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放N-N-糖链：糖链：调节内皮细胞与单核细胞、调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力粒细胞、淋巴细胞的结合力Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):116独特的结构决定了独特的结构决定了独特的抑酶抗炎功效独特的抑酶抗炎功效医学-乌司他丁用于脓毒症乌司他丁是酶抑制剂乌司他丁是酶抑制剂p乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点， 能同时同时独立抑制多种酶的活性， 如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧基肽酶等，
7、因此具有广谱性广谱性。p乌司他丁活性基团非常稳定，去掉乌司他丁分子上的糖链， 仍保持抑制胰蛋白酶的活性，故乌司他丁降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用，具有高效性高效性。应用药理应用药理(日日),1986,31(3):663医学-乌司他丁用于脓毒症1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003)2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997)3. Hidenor
8、i Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 114011474. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子刺激因子Ca2+ERK1/2 磷酸化NF-B/Egr-1活化TNF-a/IL-1TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸软骨素糖链硫酸软骨素糖链结合结合Ca2+结合结合细胞细胞 XXX抑制钙内流，阻断
9、信号抑制钙内流，阻断信号转导，减少转导，减少TNF-a/IL-TNF-a/IL-1 1产生产生X稳定细胞膜稳定细胞膜, ,抑制抑制TNF-a/IL-1TNF-a/IL-1释放，阻断炎症级联反应释放，阻断炎症级联反应稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害12乌司他丁是膜结构稳定剂乌司他丁是膜结构稳定剂医学-乌司他丁用于脓毒症p当前，乌司他丁作为治疗急性胰腺炎最重要的药物之一,已在临床被广泛运用，并取得良好疗效。p根据其药理机制，UTI的治疗作用不应局限在某一疾病，而应该针对的是一种状态，即严重的全身炎症反应。例如，急性胰腺炎本质上就是全身炎症反应
10、性损害。p基于这种认识，目前对乌司他丁治疗研究的范围相当广泛，其中乌司他丁在脓毒症的治疗研究成为了热点。乌司他丁的临床应用乌司他丁的临床应用医学-乌司他丁用于脓毒症鼠腹腔注射酵母多糖鼠腹腔注射酵母多糖MODS模型模型1) 血清血清TNF-a和和 sICAM-1显著增加显著增加2) 肝肾功能异常肝肾功能异常3) 肝、肾、肺器官病理学改变肝、肾、肺器官病理学改变4) 肝、肾、肺肝、肾、肺 TLR4 mRNA 明显增加明显增加乌司他丁治疗乌司他丁治疗1、显著降低酵母多糖诱导的血清、显著降低酵母多糖诱导的血清TNF-a 和和 sICAM-1升高及升高及器官组织器官组织 TLR mRNA。 2、有效削弱
11、多糖诱导的生化和组织学异常的发展。、有效削弱多糖诱导的生化和组织学异常的发展。3、成功降低、成功降低 MODS相关的死亡。相关的死亡。研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功能衰竭，具有治疗能衰竭，具有治疗MODSMODS作用作用 Q. Yang et al. / Biologicals 38 (2010) 552e556医学-乌司他丁用于脓毒症Q. Yang et al. / Biologicals 38 (2010) 552e556研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功能衰竭，具有治疗能衰竭，具有治疗MODSMODS作用作用
12、 医学-乌司他丁用于脓毒症研究二：乌司他丁改善免疫功能CD4+ %CD4+/CD8+CD3+/HLA-DR+对照组乌司他丁组常规治疗组淋巴细胞数淋巴细胞数(x1012)*#*#*#*#*#邢金燕等，中华急诊医学杂志 2006年5月第15卷第5期医学-乌司他丁用于脓毒症p2003-2006年由解放军总院林洪远教授主持一项全国多中心治疗严重脓毒症的RCT研究。21家三甲医院的ICU参与了此研究，共计433份病例被纳入。p治疗联合应用UTI 60万u/d ，Ta1 3.2mg/d，连续7天。林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期研究三：多中心临床研究证实显著的疗效研究三：多
13、中心临床研究证实显著的疗效医学-乌司他丁用于脓毒症第二阶段全分析集：第二阶段全分析集：2828天绝对存活率提高天绝对存活率提高13.213.2，相对存活率，相对存活率提高提高21.421.4；90d90d绝对存活率提高绝对存活率提高15.015.0，相对存活率，相对存活率提高提高31.231.2林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期此系列研究获得2010年中华医学科技奖一等奖和2011年国家科学技术进步奖二等奖%(P=0.0088)(P=0.0054)研究三：多中心临床研究证实显著的疗效研究三：多中心临床研究证实显著的疗效医学-乌司他丁用于脓毒症研究四：乌司他丁对重症
14、脓毒症患者研究四：乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价炎性反应的影响及疗效评价p 重症脓毒症患者63例。p 随机分成： 对照组( 组, n = 21) p UTI 1万U/kg/d组( 组, n = 21) p UTI 2万U/kg/d组( 组, n = 21)p治疗前及治疗后5d分别采外周血检测 TNF-、IL-1、 IL-10、MDA和SOD水平并进行APACHE评分。记录28d病死率。倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期医学-乌司他丁用于脓毒症乌司他丁有效抑制促炎因子乌司他丁有效抑制促炎因子倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期与与I组比
15、较：组比较：*P0.05,*P0.01；与治疗前比较：；与治疗前比较：#P0.05；与；与II组比较：组比较：P0.05乌司他丁乌司他丁(2(2万万U U组组) )相比（相比（1 1万万U U组），疗效更明显。组），疗效更明显。医学-乌司他丁用于脓毒症乌司他丁明显改善重症脓毒症患者病情乌司他丁明显改善重症脓毒症患者病情并且降低并且降低28d28d的病死率的病死率倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期与与I组比较，组比较，*P0.05; * P0.01；与治疗前比较，；与治疗前比较，#P0.05乌司他丁乌司他丁(2(2万万U U组组) )相比（相比（1 1万万U U组），疗效更明显。组），疗效更明显。医学-乌司他丁用于脓毒症小小 结结p全身炎症反应是脓毒症发生发展的主线。p免疫调理治疗是脓毒症的重要治疗策略。p乌司他丁抑酶抗炎，改善免疫功能；p乌司他丁能保护重要脏器，提高患者28天和90天存活率；p乌司他丁疗效与剂量具有正相关性。p乌司他丁是理想的非特异性抗炎治疗药物。 医学-乌司他丁用于脓毒症THANKS医学-乌司他丁用于脓毒症
