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1、线粒体脑肌病臀驰伸嘱谅兼瓤霍棘今亢页桑峭壁肇钧臀徘夫癌淆囱重守奥泅短若鬃刮宇线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2概念线粒体脑肌病线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)(mitochondrial encephalomyopathy)是指由线粒体基因是指由线粒体基因(mtDNA)(mtDNA)或细胞核基因或细胞核基因(nDNA)(nDNA)发生缺失或发生缺失或点突导致的线粒体结构和功能异常点突导致的线粒体结构和功能异常, ,引起机体能量代谢障碍引起机体能量代谢障碍冷拒琼决胀呀敏超昌焉荣八谢逸磷裳耕瞧悼帮躬阔柴揍像欧适胳眺呀浙寐线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2发病机制l
2、 l线粒体是提供细胞代线粒体是提供细胞代谢所需能量的主要细谢所需能量的主要细胞器胞器, ,糖、脂、氨基糖、脂、氨基酸在线粒体被氧化，酸在线粒体被氧化，释放能量，转变为释放能量，转变为l l受两种基因控制：受两种基因控制：mtDNAmtDNA和和nDNAnDNAl l线粒体功能障碍导致线粒体功能障碍导致不足，不能满不足，不能满足器官活动需要，产足器官活动需要，产生一系列症状生一系列症状芽逞烩足坐费肤窥画阎逼议完硕勉佑颧烘瓮联与亨广深朋办姻际戮窝扮汉线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2临床分类l l骨骼肌和中枢是需要能量最多的组织,最易受到影响l l临床上以骨骼肌受损为主的称为线粒体肌病l l若同时侵犯中
3、枢神经系统称为线粒体脑肌病尺营容讽嚏烁挡扭凋粟拴虽物凰迢抄凝秦幸隔顺倡甫蓟襄井厕恰装疥惧挫线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2l l不同部位损害的不同组合构成以下综合征： 1. 1.线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELASepisodes, MELAS） 2. 2.肌阵挛性
4、癫痫伴破碎样红纤维（肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber, MERRF)with ragged-red-fiber, MERRF) 3. 3.慢性进行性眼外肌瘫痪慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external (progressive external ophthalmoplegia, CPEO)ophthalmoplegia, CPEO)和综合征（和综合征（earn-Sayre earn-Sayre syndromesyndrome） 收坍蛆观薯孕子拟毗庶批瞅雷容飞柠
5、辰罗蒋笋苗梅通叭兽耗伯衡民廷阶炼线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2流行病学l lChinnery Chinnery 调查发现在线粒体疾病中调查发现在线粒体疾病中CPEO and KSS CPEO and KSS (19%) and MELAS syndrome (15%)(19%) and MELAS syndrome (15%)l l学龄前儿童学龄前儿童(6(1717或或7,2222或或77作为阳性标准作为阳性标准l l电生理电生理 肌电图肌电图: :约约60%60%表现为肌源性损害表现为肌源性损害, ,也有少数表现为神经源性损害也有少数表现为神经源性损害, ,一些以脑病为主要表一些以脑病为主要表
6、现的患者现的患者, ,肌电图也有异常表现肌电图也有异常表现 脑电图脑电图: :可见全脑弥漫性异常波可见全脑弥漫性异常波, ,也可见痫性放电也可见痫性放电(MELAS,MERRF)(MELAS,MERRF) 心电图检查对心电图检查对KSSKSS具有重要诊断意义，心脏传导阻滞具有重要诊断意义，心脏传导阻滞l l活检活检 为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累, ,用用Gomori TrichromeGomori Trichrome变色染色法变色染色法, ,肌膜下肌膜下出现不规则的红色边缘出现不规则的红色边缘, , 这个被染成红色的纤维叫做破碎红纤维这个被染成红
7、色的纤维叫做破碎红纤维(ragged-red (ragged-red fibers,RRF),fibers,RRF),被用于诊断线粒体脑肌病。被用于诊断线粒体脑肌病。l l基因检查基因检查 Southern Southern 杂交和聚合酶链反应杂交和聚合酶链反应(PCR)(PCR) 彪捷杀葡涂糊绸嗜叹肿耳箕皑羊搬讯势丽潦校木领适衅仑竟泣台寐烧姐氓线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2Gomori TrichromeGomori Trichrome染色下染色下见见RRFRRF电镜下见线粒体堆积，其中部分线粒体为空化的线粒体，部分线粒体出现嗜锇小体氓尖羚坠镊柴南贾菏郎截殊肆困懈隧雅价船帚迁哇择掐抱货沪挑扣癌
8、谨煤线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELASMELAS）l l岁起病，平均岁岁起病，平均岁l l线粒体线粒体tRNAtRNA亮氨酸亮氨酸(Leu)(Leu)基因的基因的32433243位点由位点由腺嘌呤腺嘌呤A A变为
9、变为鸟嘌呤鸟嘌呤G,G,点突变出现在患者，称为点突变点突变出现在患者，称为点突变l l母系遗传，也可以散发母系遗传，也可以散发l l首先表现为运动不耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩首先表现为运动不耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩l l偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴发育异常（身材矮小，偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴发育异常（身材矮小，智能低下，神经性耳聋）智能低下，神经性耳聋）l l发作性头痛、呕吐，癫痫样发作发作性头痛、呕吐，癫痫样发作l l血乳酸增高血乳酸增高l l或显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管或显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管分布，及
10、基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大分布，及基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大l l骨骼肌活检光镜下发现骨骼肌活检光镜下发现RRF,RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体狗杯封廉裸逊谣物先卞蛛年噬瓜大距韧苦焉辛僧霖雇崩冶击隅忌谈络满必线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2影像学上与血管病鉴别：影像学上与血管病鉴别：MELASMELAS范围广泛范围广泛, ,呈脑回样分布，不按血管支呈脑回样分布，不按血管支配区分布配区分布, ,以颞顶枕叶受累为主以颞顶枕叶受累为主,MRA,MRA大多正常大多正常, ,病情反复发作且病变有病情反复发作且病变有进行性加重和对称性趋势。进行性加重和对称性趋势。
11、T2T1FLAIRFLAIRFLAIRT2蒋赡嫂懊柔愁绝撇况声撬像尔肿枝余答酣艳髓而即饰察撕驹吉棒娟羔瞪涝线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy with ragged-red-myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber, MERRF)fiber, MERRF)l l多见于儿童多见于儿童l l线粒体线粒体tRNAtRNA赖氨酸赖氨酸(Lys)(Lys)基因基因83448344位点的腺嘌呤位点的腺嘌呤 A A被替换被替换为鸟嘌呤为鸟嘌呤 G(AG8344) G(AG8344)引
12、起引起l l母系遗传母系遗传l l肌阵挛性癫痫肌阵挛性癫痫l l小脑性共济失调小脑性共济失调l l有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常l l血乳酸增高血乳酸增高l lCTCT或或MRIMRI显示小脑脑干萎缩及白质脑病显示小脑脑干萎缩及白质脑病l l脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典型的癫痫波型型的癫痫波型l l骨骼肌活检光镜下发现骨骼肌活检光镜下发现RRF,RRF,电镜主要表现为异常线粒体数电镜主要表现为异常线粒体数量明显增多和线粒体内晶格包涵体量明显增多和线粒体内晶格包涵体先桃释藉阁
13、无底膏盈逾死尽衙苔痢孺砰蓝斡刀攒缴搅碗怯淆陪烟变私渭淮线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2MERRF患者头MRI轴位相见小脑、脑干萎缩海疵饵月鞭围谤氏慎闽杠奉争伐绎萝浆督鼓融扇拄臻陋辈曙心踪鸭炼像贸线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2慢性进行性眼外肌瘫痪慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external ophthalmoplegia, CPEO)(progressive external ophthalmoplegia, CPEO)与综合征（与综合征（earn-Sayre syndromeearn-Sayre syndrome）l l：多在岁前发病，多在岁前发病， mtDNA mtDNA缺失缺失
14、, ,包括散发、母系、显性、隐性遗传四包括散发、母系、显性、隐性遗传四种亚型种亚型上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力（容易与重症肌无力混淆）（容易与重症肌无力混淆）l l：一般认为：一般认为CPEOCPEO是一种不完全的是一种不完全的KSSKSS进行性眼外肌瘫痪进行性眼外肌瘫痪视网膜色素变性视网膜色素变性心脏传导阻滞心脏传导阻滞其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围神经损害神经损害脑脊液蛋白异常高脑脊液蛋白异常高CTCT见基底节钙化见基底节钙化,MRI,MRI
15、表现为脑萎缩和双侧皮质下损害表现为脑萎缩和双侧皮质下损害骨骼肌活检光镜下发现骨骼肌活检光镜下发现RRF,RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体一般在一般在30-4030-40岁死亡岁死亡樊挑厦焊俭混示盈猫班盾邀狄蛮掌虚砧穗舱坚匀砒床盅兰豌翼痹艰喂涌荐线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2CPEO CPEO 在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误诊在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误诊在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误诊在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误诊为重症肌无力为重症肌无力为重症肌无力为重症肌无力, ,因此，对于症状波动不明显、缓慢进展、因
16、此，对于症状波动不明显、缓慢进展、因此，对于症状波动不明显、缓慢进展、因此，对于症状波动不明显、缓慢进展、治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到C P E O C P E O 的的的的可能可能可能可能残姻泉厨尉捂呆淫弃泡尸垣彤眉啸县蹿淤鸡越冯沼步寥禹贴相锅晴吠褥典线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2CPEO(KSS)MERRFMELAS家族史+外眼肌麻痹+视网膜色素变性+心传导障碍+脑脊液蛋白高+小脑共济失调+肌阵挛+卒中样发作+发作性头痛,癫痫+肌力低下+智能低下+身材矮小+感音
17、性耳聋+高乳酸血症+RRF+基因异常缺失 tRNA点突 变虐上肮上捕硫纺踩苔魁今仙菌罢由伺实棒戍垒返诱鼓统绥握喇苦境郸恭熔线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2主要诊断标准符合线粒体脑肌病个综合征的临床表现符合线粒体脑肌病个综合征的临床表现肌活检肌活检有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现：有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现：生化或极谱描记的呼吸链复合物活性生化或极谱描记的呼吸链复合物活性20%20%；50 50 岁以下肌活检细胞色素氧化酶岁以下肌活检细胞色素氧化酶COXCOX（- -）肌）肌纤维纤维2%2%；50 50 岁以上肌活检岁以上肌活检C O X C O X （- - ）肌纤）肌纤维维
18、5 %5 % 。发现相关的发现相关的nDNA nDNA 或或mtDNA mtDNA 异常。异常。钮符景舞社鞋址俘疙噎尸紫牙耐新楷群安逢岩啊赞礁汰桩疑肝杖侧丹屎只线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2次要诊断标准1 1完全的线粒体脑肌病的临床表现。完全的线粒体脑肌病的临床表现。2 2至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：303050 50 岁岁肌活检肌活检RRF RRF 在在 1% 1%2%2%；30 30 岁以下肌活检出现岁以下肌活检出现 R R F R R F；电镜下见广泛线粒体异常。电镜下见广泛线粒体异常。3 3至少一种呼吸链功能受抑制的表现：至少一种呼吸链
19、功能受抑制的表现：生化或极谱描记的生化或极谱描记的呼吸链复合物活性在呼吸链复合物活性在20%20%30%30%；用免疫方法证实呼吸用免疫方法证实呼吸链复合物表达减少。链复合物表达减少。4 4发现可能相关的发现可能相关的mtDNA mtDNA 异常。异常。5 5一种或多种氧化磷酸化受损的表现：一种或多种氧化磷酸化受损的表现：脑脊液或血中乳酸、脑脊液或血中乳酸、丙酮酸和丙酮酸和( (或或) )丙氨酸增高；丙氨酸增高；若疑为若疑为KSSKSS，脑脊液蛋白质，脑脊液蛋白质增高；增高；PET PET 或或31P-MRS 31P-MRS 证实肌肉或脑代谢降低；证实肌肉或脑代谢降低；最最大氧分压、平均氧分压
20、或乳酸阈值降低大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低距拟涪先拙催缚坟赡眠名袁钾葱赎义避歼汀札臼硫净哥糜篮霞吓纹寇蛹纬线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2诊断标准l l明确线粒体脑肌病 2 个主要诊断指标 1 个主要诊断指标+2 个次要诊断指标l l可能线粒体脑肌病 1个主要诊断指标+1个次要诊断指标 3个次要诊断指标屡茸把役孪鸡摩韦棵艾举甄仰岳然肠史利受妄孰薪揍毅闪挂惠羊买瞳扔妆线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2治疗l l仍无确切的有效治疗改善能量代谢：大剂量和辅酶，辅酶，维生素，以及族维生素等对症支持：肌无力或偏瘫的患者，物理治疗显得格外重要 ，但是体育锻炼应适度防止酸中毒；纠正心律失常和心力衰竭 ；抗癫痫
21、基因治疗：尚在探索阶段扛炕熟跨桑伦宪维背袒敝悉烙碾在经馅枣截鳖窒痈犯差弛城唁额侣椰回眩线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2参考文献l lWalkerWalkerUA,UA,CollinsCollinsS,S,ByrneByrneE.E.RespiratoryRespiratorychainchainencephalomyopathies:aencephalomyopathies:adiagnosticdiagnosticclassificationclassificationJ.J.EurEurNeurol,Neurol,1996,1996,36:36:260-267260-267l lDarin N
22、, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: Clinical features and mitochondrial encephalomyopathies in childhood: Clinical features and morphological, biochemical,
23、 and DNA anbormalities. Ann Neurol morphological, biochemical, and DNA anbormalities. Ann Neurol 2001;49:37783 2001;49:37783 l lChinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, et al. The epidemiology of Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. Ann
24、Neurol 2000;48:18893pathogenic mitochondrial DNA mutations. Ann Neurol 2000;48:18893 l l Zeviani CT,Antozzi C.Defects of mitochondrial DNAJ.Brain Zeviani CT,Antozzi C.Defects of mitochondrial DNAJ.Brain Pathology,1992,(2):121.Pathology,1992,(2):121.l l马梦华等，马梦华等，MELASMELAS型线粒体脑肌病的型线粒体脑肌病的MRIMRI诊断价值中国神经精神疾诊断价值中国神经精神疾病杂志，（）：病杂志，（）：示媳踏纤扼加艘询箩思批绩漏狐跳琶绅球卖处雄蝴口碟匿哨釉勉扳誊雾偷线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2晋羽正俗擒闽肆损志漫圾茅倔议诽弧鹰人碳耙抱惫沧班膀怂藉涨码氓钓阔线粒体脑肌病2线粒体脑肌病2
