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1、第十六章第十六章 神经与行为毒理学神经与行为毒理学广西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室姜岳明 教授第一节第一节 概述概述n n神经毒理学（神经毒理学（neurotoxicologyneurotoxicology）是研究外源化学物对神）是研究外源化学物对神经系统的结构和功能产生损害作用的一门学科。它主要应经系统的结构和功能产生损害作用的一门学科。它主要应用神经解剖、神经病理、神经生理、神经生化、神经药理用神经解剖、神经病理、神经生理、神经生化、神经药理和分子生物学等学科的理论和技术，研究神经毒物在体内和分子生物学等学科的理论和技术，研究神经毒物在体内代谢、毒效应的类型、特征、主要临床表现及其
2、生化和分代谢、毒效应的类型、特征、主要临床表现及其生化和分子机制，为中毒防治提供科学依据。子机制，为中毒防治提供科学依据。n n行为毒理学（行为毒理学（behavioral toxicologybehavioral toxicology）是从毒理学角度）是从毒理学角度出发，研究机体接触外来化学物后，出现的内源性刺激或出发，研究机体接触外来化学物后，出现的内源性刺激或损伤所导致机体各系统，尤其是神经系统综合反应的最终损伤所导致机体各系统，尤其是神经系统综合反应的最终表达改变。外来化学物引起的机体行为改变可以种类繁多，表达改变。外来化学物引起的机体行为改变可以种类繁多，但是它还没有达到临床但是它还
3、没有达到临床“ “疾病疾病” ”的程度，仅是亚临床的一的程度，仅是亚临床的一些表征。些表征。 一、神经毒物分类n n 按理化性质、用途分类按理化性质、用途分类n n1.1.金属类金属类n n2.2.溶剂类溶剂类n n3.3.气体类气体类 一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二硫化碳。一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二硫化碳。n n4.4.农药类农药类 有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（DDTDDT）。）。n n5.5.药物药物 鸦片、可卡因、巴比妥、阿霉素、长春新碱。鸦片、可卡因、巴比妥、阿霉素、长春新碱。n n6.6.天然毒素天然毒素 蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白
4、。n n 按毒作用靶器官分类按毒作用靶器官分类n n1.1.神经细胞毒物神经细胞毒物 汞和汞化物、锰、铝、氰化物、铅。汞和汞化物、锰、铝、氰化物、铅。n n2.2.神经髓鞘毒物神经髓鞘毒物 六氯酚、三甲基锡、铅、碲。六氯酚、三甲基锡、铅、碲。n n3.3.神经轴索毒物神经轴索毒物 正己烷、二硫化碳、除虫菊酯。正己烷、二硫化碳、除虫菊酯。n n4.4.神经递质毒物神经递质毒物 尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。二、神经系统对外源化学物的毒性反应（一）结构性损害（一）结构性损害 缺氧性损害
5、：缺氧性损害：CNSCNS对缺氧最为敏感，很多毒物可对缺氧最为敏感，很多毒物可引起大脑缺氧，导致大脑器质性损伤。引起大脑缺氧，导致大脑器质性损伤。 单纯性缺氧单纯性缺氧 指脑血流量充足，但供氧不足。见指脑血流量充足，但供氧不足。见于吸入高浓度的二氧化碳、氮气、甲烷等气体。于吸入高浓度的二氧化碳、氮气、甲烷等气体。 细胞毒性缺氧细胞毒性缺氧 指供氧、供血充足，但细胞能量指供氧、供血充足，但细胞能量代谢过程被阻断。见于氰化物、叠氮化物、二硝代谢过程被阻断。见于氰化物、叠氮化物、二硝基苯酚、丙二腈等中毒。基苯酚、丙二腈等中毒。 缺血性缺氧缺血性缺氧 指由于供血不足引起的缺氧。见于指由于供血不足引起的
6、缺氧。见于毒物引起心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭时。毒物引起心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭时。 毒物特异性损害：毒物特异性损害： CNSCNS特异性损害特异性损害 接触锰会引起类似帕金森氏病和运动障接触锰会引起类似帕金森氏病和运动障碍，但其神经病理学改变与帕金森病（苍白球完好，黒质碍，但其神经病理学改变与帕金森病（苍白球完好，黒质DADA神经元细胞和卢氏小体衰亡）不同，主要是苍白球神神经元细胞和卢氏小体衰亡）不同，主要是苍白球神经元变性，黒质完好，卢氏小体缺失。经元变性，黒质完好，卢氏小体缺失。 周围神经系统特异性损害周围神经系统特异性损害 有机磷、丙烯酰胺、正己烷、有机磷、丙烯酰胺、正己烷、
7、氯丙烯、铅、砷、二硫化碳、氯丙烯、铅、砷、二硫化碳、TOCPTOCP等中毒，可出现不同等中毒，可出现不同程度的：程度的： 感觉和运动功能障碍。感觉和运动功能障碍。 运动功能障碍。此运动功能障碍。此外，有些急性有机磷化合物中毒一周后，可出现周围神经外，有些急性有机磷化合物中毒一周后，可出现周围神经损伤，又称迟发性神经毒性（损伤，又称迟发性神经毒性（OPIDNOPIDN）。铊、砷、铅中）。铊、砷、铅中毒与有机磷相似，是急性中毒损伤效应。正己烷、二硫化毒与有机磷相似，是急性中毒损伤效应。正己烷、二硫化碳引起的周围神经损伤，常因长期反复接触、起病隐匿、碳引起的周围神经损伤，常因长期反复接触、起病隐匿、
8、神经变性呈渐进性效应所致。神经变性呈渐进性效应所致。 中枢周围混合型损害中枢周围混合型损害 二硫化碳除引起周围神经损伤外，二硫化碳除引起周围神经损伤外，还可引起中枢损伤，可出现精神失常和震颤。此外，还可还可引起中枢损伤，可出现精神失常和震颤。此外，还可见于铅、汞等中毒。见于铅、汞等中毒。（二）功能性损害（二）功能性损害 感觉功能紊乱感觉功能紊乱 见于儿童铅中毒性脑病和重度有机汞中毒，见于儿童铅中毒性脑病和重度有机汞中毒，都可引起皮质感觉区域神经元萎缩，出现失明、耳聋及其都可引起皮质感觉区域神经元萎缩，出现失明、耳聋及其他感觉损害。他感觉损害。 运动功能紊乱运动功能紊乱 一氧化碳、锰等中毒可损伤
9、锥体外系，出一氧化碳、锰等中毒可损伤锥体外系，出现肌张力增高、震颤麻痹等体征。一氧化碳中毒后，小脑现肌张力增高、震颤麻痹等体征。一氧化碳中毒后，小脑浦肯野细胞受损也引起步态不稳。浦肯野细胞受损也引起步态不稳。 综合功能紊乱综合功能紊乱 网状结构网状结构 较低浓度麻醉剂作用网状结构，能引起意识丧较低浓度麻醉剂作用网状结构，能引起意识丧失，大剂量时可导致昏迷。失，大剂量时可导致昏迷。 基底节基底节 锰中毒损害基底节，不但有语言、吞咽、步态等锰中毒损害基底节，不但有语言、吞咽、步态等一些运动障碍，还出现哭笑无常等性格改变。一些运动障碍，还出现哭笑无常等性格改变。 边缘系统边缘系统 缺氧性脑病和铅中毒
10、性脑病损害边缘系统皮质缺氧性脑病和铅中毒性脑病损害边缘系统皮质神经元时，可出现精神障碍，如缺乏克制力、情绪易变等。神经元时，可出现精神障碍，如缺乏克制力、情绪易变等。其次，引起全身抽搐的毒物，可能是作用于边缘系统（主其次，引起全身抽搐的毒物，可能是作用于边缘系统（主要是海马）所致。要是海马）所致。 大脑皮层大脑皮层 行为缺陷的程度与大脑皮层病变范围、组织受行为缺陷的程度与大脑皮层病变范围、组织受损程度成正比。损程度成正比。 （三）行为性损害（三）行为性损害 行为性损害是中枢神经系统的综合功能改变。行为性损害是中枢神经系统的综合功能改变。神经毒物可导致脑的各种精神活动能力改变，如神经毒物可导致脑
11、的各种精神活动能力改变，如抽象思维、记忆与学习、情绪表现、觉醒状态、抽象思维、记忆与学习、情绪表现、觉醒状态、感觉的感受能力、注意力等改变。由于这些精神感觉的感受能力、注意力等改变。由于这些精神活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺陷。这些改变与大脑网状结构、基底核、边缘系陷。这些改变与大脑网状结构、基底核、边缘系统和大脑皮层等结构受损有关，导致意识丧失、统和大脑皮层等结构受损有关，导致意识丧失、学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等改变。学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等改变。 行为改变一般认为是神经毒作用的较敏感指行为改变一般认为是神经毒作用的
12、较敏感指征。在神经系统器质性病变发生之前，中枢神经征。在神经系统器质性病变发生之前，中枢神经系统的综合功能就可发生改变，出现行为异常。系统的综合功能就可发生改变，出现行为异常。这些改变可用行为毒理学的方法去检查。一些发这些改变可用行为毒理学的方法去检查。一些发达国家已经应用行为学方法来判断神经毒性和制达国家已经应用行为学方法来判断神经毒性和制订卫生法规和卫生标准。订卫生法规和卫生标准。三、神经毒作用特点1. 选择性。2. 受损的神经元不能再生。3. 耐受性。4. 神经毒性反应呈进行性发展。5. 易损性。 6. 不同剂量的毒物或药物对神经系统的作用不一。 7.化学物质的联合作用。 第二节第二节
13、神经毒作用机制神经毒作用机制一、神经递质与神经毒性 1. 神经递质代谢紊乱。锰中毒使DA和5-HT含量减少；锰也是一种拟胆碱样物质，可影响胆碱酯酶（ChE）合成，使ACh蓄积，以至出现震颤麻痹。2. 毒物妨碍了囊泡神经递质的正常活动。黑寡妇毒素（latrotoxin）可引起囊泡内神经递质暴发性非特异释放，使神经末梢受损。另一方面，酒精可阻碍儿茶酚胺类递质的释放、吸收和代谢，并刺激GABA活性，这可能与酒精直接刺激GABA受体有关。二、通道与神经毒性1. Na+1. Na+通道通道 河豚毒素河豚毒素(tetrodotoxin(tetrodotoxin，TTX) TTX) 是河是河豚鱼体内毒性很强
14、的一种非蛋白生物毒素，能阻豚鱼体内毒性很强的一种非蛋白生物毒素，能阻断断Na+Na+通道电导的升高，使动作电位不能形成。通道电导的升高，使动作电位不能形成。局部麻醉药普鲁卡因和可卡因对局部麻醉药普鲁卡因和可卡因对Na+Na+通道和通道和K+K+通道也有阻断作用，引起神经传导障碍。通道也有阻断作用，引起神经传导障碍。2. Ca2+2. Ca2+通道通道 Ca2+Ca2+通道在神经和肌肉活动中通道在神经和肌肉活动中( (包包括神经递质和激素释放、动作电位生成和兴奋收括神经递质和激素释放、动作电位生成和兴奋收缩偶联等缩偶联等) )发挥着各种重要作用，是许多药物、神发挥着各种重要作用，是许多药物、神经
15、毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。三、受体、信号传导与神经毒性1受体与神经毒性2. 细胞信号传导与神经毒性四、神经胶质细胞与神经毒性1. 1. 保护性作用保护性作用 星形胶质细胞与星形胶质细胞与GluGlu递质摄取系统递质摄取系统有高亲和性，可通过有高亲和性，可通过GluGlu重摄取或经谷氨酰胺合重摄取或经谷氨酰胺合成催化作用将成催化作用将GluGlu代谢为谷氨酰胺，调节控制细代谢为谷氨酰胺，调节控制细胞外胞外GluGlu水平，从而缓解缺血对大脑的影响。水平，从而缓解缺血对大脑的影响。2. 2. 促进作用促进作用 星形胶质细胞可直接引起星形胶质细胞可直接引起CN
16、SCNS损伤。损伤。3. CNS3. CNS与免疫系统的联系作用与免疫系统的联系作用 星形胶质细胞有参星形胶质细胞有参与与CNSCNS免疫反应的能力。免疫反应的能力。4. 4. 其它其它 星形细胞还在许多退行性神经疾病发生中星形细胞还在许多退行性神经疾病发生中发挥作用，发挥作用，HuntingtonHuntington氏病就与氏病就与CNSCNS喹啉酸水喹啉酸水平升高有关。平升高有关。五、细胞骨架与神经毒性五、细胞骨架与神经毒性第三节第三节 神经毒性的研究方法与评价神经毒性的研究方法与评价一、神经行为学方法 神经行为测试组合二、神经电生理学方法 评价感觉和运动神经的传导速度、神经肌肉功能、中枢
17、感觉投射以及脑电改变等。三、神经化学方法 四、神经病理学方法五、磁共振成像（MRI）与氢质子磁共振波谱（1H- MRS）五、MRI与1H-MRS 1. MRI：可用于观察动物大脑锰蓄积以及诊断锰性脑病。2. 1H- MRS：可用于观察铅中毒脑内结构和功能的变化。 六、体外神经毒理学方法六、体外神经毒理学方法n n体外神经毒理学是在体外毒理学（体外神经毒理学是在体外毒理学（in vitro in vitro toxicologytoxicology）的背景下，吸取细胞生物学、神经生）的背景下，吸取细胞生物学、神经生物学相关学科的成果发展起来的新兴边缘学科，在物学相关学科的成果发展起来的新兴边缘学
18、科，在体外生物学以及实验动物研究和应用的优化体外生物学以及实验动物研究和应用的优化（refinementrefinement）、减少（）、减少（reductionreduction）、替代）、替代（replacementreplacement）的）的3R3R原则指导下，目前在神经毒性原则指导下，目前在神经毒性评价特别是神经毒物筛选中起着十分重要的作用。评价特别是神经毒物筛选中起着十分重要的作用。n n常见的办法是从动物体分离出神经细胞，在模拟体常见的办法是从动物体分离出神经细胞，在模拟体内环境的体外条件下，使神经细胞保持存活、增殖、内环境的体外条件下，使神经细胞保持存活、增殖、发育和分化能力，
19、为下一步进行神经毒理学研究提发育和分化能力，为下一步进行神经毒理学研究提供所需材料。目前有全胚胎培养、全脑培养、特殊供所需材料。目前有全胚胎培养、全脑培养、特殊脑组织块培养、凝集细胞培养、分散细胞培养和细脑组织块培养、凝集细胞培养、分散细胞培养和细胞株培养等六种类型体外培养方法。胞株培养等六种类型体外培养方法。 第四节 神经与行为毒理学 的研究方法与评价一一. . 神经毒理学研究的方法神经毒理学研究的方法1. 1. 建立模拟人体神经系统病变的动物模型建立模拟人体神经系统病变的动物模型 主要有巴金森主要有巴金森 氏病动物模型和迟发性神经病模型。氏病动物模型和迟发性神经病模型。2. 2. 神经电生
20、理学、神经化学、神经病理学、临床影像学和神经电生理学、神经化学、神经病理学、临床影像学和 体外神经毒理学等方法体外神经毒理学等方法 二、行为毒理学功能测试方法二、行为毒理学功能测试方法（一）功能性观察组合1. 活动度： 家笼观察法； 开阔场地观察。2. 活动度/惊愕反应： 活动力/兴奋性； 惊愕反射 ；3. 步态和姿势特征（二）操作性测试实验1. 神经反射或反应：瞳孔反应、眼睑反应、耳翼反射、伸肌反射 2. 神经-肌肉功能测试和姿势反应3. 感觉反应 （三）学习和记忆功能测试1. 小鼠Y型迷宫实验2. 反射臂迷宫实验 3. 水迷宫实验 4. T形迷宫实验 5. 小鼠跳台实验 6. 小鼠避暗实验 7. 大鼠双向回避实验 （四）感觉动功能测试1. 转棒试验2. 游泳试验3. 足展开试验 4. 倒挂网格试验 5. 背地性试验 6. 痛觉测定 三. 人类行为功能测试（一）运动功能试验1.手提转速度试验 2.简单反应时间试验3.目标瞄准追击试验 （二）识别功能试验1. 数字广度试验 2. 学习试验3. 视觉保留试验 4. 数字译码试验 （三）神经行为功能试验组合
