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1、抗血小板药物 湘雅医院药学部湘雅医院药学部 临临 床床 药药 学学 戴戴婷婷婷婷抗血小板药物抗血小板药物l水杨酸类-阿司匹林l噻吩吡啶类氯吡格雷l非噻吩吡啶类替格瑞洛lGPb/a拮抗剂替罗非班凝血瀑布凝血瀑布血小板血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GP IIb/IIIa Inhibitors替罗非班溶栓溶栓LMWHUFHLMWHUFH直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂组织因子组织因子Xa因子因子凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶血小板血小板TXA2 ADP活化血小板活化血小板纤维蛋白原交联纤维蛋白原交联血小板聚集血小板聚集Aspirin纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解纤维蛋白降解胶原蛋白
2、胶原蛋白粒细胞粒细胞组织因子抑制剂组织因子抑制剂抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶纤溶酶纤溶酶血栓血栓抗血栓药物作用机制比较抗血栓药物作用机制比较抗血小板药物作用机制比较抗血小板药物作用机制比较凝血酶凝血酶血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板血小板活化活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密致密颗粒颗粒产生凝血酶产生凝血酶变形变形a aIIbb b3a aIIbb b3纤维蛋白原纤维蛋白原a aIIbb b3聚集聚集扩增扩增扩增扩增颗粒颗粒凝血因子凝血因子炎症介质炎症介质TPa凝血凝血GPVI胶原胶原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格
3、雷普拉格雷普拉格雷活性代谢物活性代谢物x替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗剂：替罗非班拮抗剂：替罗非班x xAdapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308阿司匹林阿司匹林l1 阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗l2 阿司匹林过敏反应（阿司匹林性哮喘）阿司匹林过敏反应（阿司匹林性哮喘）l3 阿司匹林抵抗、过敏的预防及处理阿司匹林抵抗、过敏的预防及处理阿司匹林抑制血小板聚集机理阿司匹林抑制血小板聚集机理l阿司匹林通过与环氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化
4、，导致COX失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2(TXA2)的途径，抑制PLT聚集。 临床应用临床应用ASA期间不能防止患者发生血栓并发症，期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验室检查发现或实验室检查发现ASA对血小板的一种或多种功能没有对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。抑制性的影响。阿司匹林抵抗ASA抵抗的定义抵抗的定义l阿司匹林抵抗（符合条以上）阿司匹林抵抗（符合条以上）*.mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率花生四烯酸诱导的血小板聚集率*umol/l诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率*快速血小板功能检测阿司匹林反应单位快速血小板功能检测阿司匹林反应单位ASA抵抗发生率抵抗发生
5、率心衰患者中心衰患者中ASA抵抗发生率抵抗发生率56%（David CS ，2002），），稳定性心绞痛稳定性心绞痛患者患者ASA抵抗发生率抵抗发生率29.2%（Gum PA, 2001)急性心梗患者急性心梗患者ASA抵抗发生率抵抗发生率35-40%（Kjell A,2003）。）。（1 1 1 1）外源性因素）外源性因素）外源性因素）外源性因素 如吸烟，运动和精神压力导致去甲肾如吸烟，运动和精神压力导致去甲肾如吸烟，运动和精神压力导致去甲肾如吸烟，运动和精神压力导致去甲肾上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞争抑制作用，上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞争抑制作用，上腺素水平增高，非甾体类抗炎药
6、的竞争抑制作用，上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞争抑制作用，ASAASAASAASA剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。ASAASA抵抗的机制抵抗的机制ASAASA抵抗的机制抵抗的机制（2 2 2 2）内源性因素）内源性因素）内源性因素）内源性因素 如如如如COX-2COX-2COX-2COX-2未被抑制，未被抑制，未被抑制，未被抑制，COX-1COX-1COX-1COX-1的多的多的多的多态性，有核细胞中新生的态性，有核细胞中新生的态性，有核细胞中新生的态性，有核细胞中新生的COX-
7、1COX-1COX-1COX-1未被抑制，自由未被抑制，自由未被抑制，自由未被抑制，自由射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧酶活性增强导致酶活性增强导致酶活性增强导致酶活性增强导致12121212羟花生四烯酸生成增加，磷羟花生四烯酸生成增加，磷羟花生四烯酸生成增加，磷羟花生四烯酸生成增加，磷脂酶脂酶脂酶脂酶A2A2A2A2多态性等。多态性等。多态性等。多态性等。阿司匹林过敏症状：症状：症状：症状：1 1 哮喘和哮喘和哮喘和哮喘和/ /或鼻炎或鼻炎或鼻炎或鼻炎2 2 荨麻疹
8、荨麻疹荨麻疹荨麻疹/ /血管性水肿血管性水肿血管性水肿血管性水肿 这这这这2 2个类型发病机制的共同特点是：通过抑制个类型发病机制的共同特点是：通过抑制个类型发病机制的共同特点是：通过抑制个类型发病机制的共同特点是：通过抑制COX- COX- I I产生的反应（药理机制），诱发药物之间有交叉产生的反应（药理机制），诱发药物之间有交叉产生的反应（药理机制），诱发药物之间有交叉产生的反应（药理机制），诱发药物之间有交叉性。性。性。性。阿司匹林过敏3 3 无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎(Aseptic Meningitis)(Aseptic Meningitis)4 4 过敏性肺炎
9、过敏性肺炎过敏性肺炎过敏性肺炎(Hypersensitivity (Hypersensitivity PneumonitisPneumonitis) ) 后面这两个个类型，只是对某一种药物的反应，后面这两个个类型，只是对某一种药物的反应，后面这两个个类型，只是对某一种药物的反应，后面这两个个类型，只是对某一种药物的反应，NSAIDsNSAIDs之间无交叉，属变态反应之间无交叉，属变态反应之间无交叉，属变态反应之间无交叉，属变态反应/ /类变态反应（免疫机制）类变态反应（免疫机制）类变态反应（免疫机制）类变态反应（免疫机制）（allergic/ allergic/ pseudoallergicp
10、seudoallergic reaction reaction ）阿司匹林哮喘发病率uu阿司匹林哮喘是一种阿司匹林哮喘是一种常见病常见病( (国外数据国外数据) )uu哮喘患者问卷调查研究芬兰哮喘患者问卷调查研究芬兰8.8%8.8%；澳大利亚；澳大利亚11.0%11.0%；波兰；波兰4.3%4.3%，uu女性多见女性多见2.32.3：1 1 儿童少见儿童少见uu多为重症哮喘，死亡率明显高于普通哮喘多为重症哮喘，死亡率明显高于普通哮喘哮喘症状1-药物作用相指在服用解热镇痛药后，诱发哮喘发作所持续的这一段时间。指在服用解热镇痛药后，诱发哮喘发作所持续的这一段时间。 典型表现：典型表现：服用解热镇痛
11、药服用解热镇痛药5 5分钟至分钟至2 2小时或稍长时间后小时或稍长时间后，即会引起，即会引起剧烈的剧烈的哮喘哮喘绝大多数患者的潜伏期为绝大多数患者的潜伏期为3030分钟左右分钟左右哮喘发作一般很重，常有紫绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼哮喘发作一般很重，常有紫绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安吸、烦躁不安症状2-非药物作用相 系指在药物作用相之外的时间系指在药物作用相之外的时间在非药物作用相，患者常可因种种其他原因诱在非药物作用相，患者常可因种种其他原因诱发哮喘发作发哮喘发作在非药物作用相哮喘的发作在非药物作用相哮喘的发作一般比较缓和一般比较缓和，远，远不如药物作用相那样来势凶猛和严重不
12、如药物作用相那样来势凶猛和严重 环氧化物酶的表达COXCOX1 1维持细胞正常功能维持细胞正常功能 （House keeping EnzymeHouse keeping Enzyme）COXCOX2 2在生理情况下几乎不被表达，在生理情况下几乎不被表达， 只有在细胞因子（只有在细胞因子（IL-1IL-1、TNF-TNF-等）等） 或或炎性介质（如缓激肽）存在下才被表达炎性介质（如缓激肽）存在下才被表达COX2/COX1（IC50）举例 名名 称称COXCOX2 2/COX/COX1 1 意意 义义易诱发哮喘的药物易诱发哮喘的药物 阿司匹林阿司匹林 吡罗昔康（炎痛喜康）吡罗昔康（炎痛喜康）166
13、166250250主要抑制主要抑制COXCOX1主要抑制主要抑制COXCOX1不易诱发哮喘的药物不易诱发哮喘的药物 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）7.47.4对对COXCOX2、COXCOX1抑制抑制作用都较少作用都较少几乎不引起哮喘药物几乎不引起哮喘药物 尼美舒利尼美舒利0.0125%或血红蛋白或血红蛋白80 g/L 的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控制的严重出血，必要时可考虑输血小板制的严重出血，必要时可考虑输血小板 替格瑞洛替格瑞洛l特殊不良反应：呼吸困难特殊不良反应：呼吸困难(发生机制发生机制)l药物相互作用药物相互作用呼
14、吸困难呼吸困难 l在在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有有13.8%和和7.8%的患者报告了呼吸困难的不良的患者报告了呼吸困难的不良反应反应 ；l研究者认为替格瑞洛组研究者认为替格瑞洛组2.2%的患者和氯吡格雷组的患者和氯吡格雷组0.6%的患者发生的呼吸困难与接受的治疗有因果的患者发生的呼吸困难与接受的治疗有因果关系关系 ；l替格瑞洛组替格瑞洛组0.9%的患者因呼吸困难停用研究药物，的患者因呼吸困难停用研究药物，氯吡格雷组为氯吡格雷组为0.1%。 替格瑞洛引起呼吸困难的可能机制替格瑞洛引起呼吸困难的可能机制l腺苷途径腺苷途径l可逆抑制可逆抑制P2Y
15、12受体途径受体途径替格瑞洛双重途径介导的抗血小板效应替格瑞洛双重途径介导的抗血小板效应抑制抑制P2Y12 受体受体1,2抗血小板效应抗血小板效应抑制抑制ENT-13,4,5加强的局部腺苷反应可能导致加强的局部腺苷反应可能导致:*额外的血小板聚集额外的血小板聚集/活化抑制作用活化抑制作用3心肌保护心肌保护6血管舒张血管舒张5,7,8炎症调节炎症调节呼吸困难呼吸困难7*See back-up slides for further information; See figure. Figure adapted from Nylander S, et al. (2013).AC, 腺苷酸腺苷酸环化化
16、酶; ADP, 二磷酸腺苷二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷平衡型核苷转运运载体体. 1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 4. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ,
17、 et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 6. Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609-17. 7. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:51215126.红细胞腺苷cAMP血小板ADPENT-1替格瑞洛ACGiGsA2AP2Y12血小板活化/聚集血小板P2Y1212 受体途径活化的血小板释放活化的血小板释
18、放ADP1ADP 与与P2Y12 受体结合受体结合血小板表面的G-蛋白-偶联受体2促进ADP进一步分泌1招募更多的血小板2促进血小板黏附2Davi GD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2482-2494; Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275; Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.Figure animation can be seen when slide is downloaded1. Meadows TA, et al. Circ Re
19、s. 2007;100:1261-1275.2. Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.替格瑞洛抑制血小板P2YP2Y12 受体无需肝脏代谢激活快速肠道吸收与P2Y12受体可逆结合Husted 2009:A,BHusted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.替格瑞洛与P2Y12受体的结合van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D2
20、3-D29; Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585. 替格瑞洛高选择性作用于P2Y12受体1与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛不阻断ADP的结合1，2替格瑞洛阻断ADP-介导的受体信号传导1，2停药之后，替格瑞洛的失效表现为随着血药浓度逐渐下降21. van Giezen JJJ. J Thrombo Haemost. 2009;7:1556-1565.2. Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;2
21、7:259-274.替格瑞洛和腺苷途径替格瑞洛和腺苷途径Marco Cattaneo, etc. Adenosine-Mediated Effects of Ticagrelor Evidence and Potential Clinical Relevance . Journal of the American College of Cardiology Vol. 63, No. 23, 2014替格瑞洛增加血浆腺苷浓度替格瑞洛增加血浆腺苷浓度Laurent Bonello, Ticagrelor Increases Adenosine PlasmaConcentration in Pati
22、ents With an Acute Coronary Syndrome。Journal of the American College of Cardiology，Vol.63,No.9,2014新的文献推论结果：与新的文献推论结果：与P2Y12可逆性结合的药物增加呼可逆性结合的药物增加呼吸困难发生率可能性大，而与吸困难发生率可能性大，而与ENT1腺苷途径相关度小腺苷途径相关度小替格瑞洛替格瑞洛 ADME一般特征l替格瑞洛及其活性代谢产物替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-C124910XX）的暴露）的暴露量与用药剂量大致呈正比量与用药剂量大致呈正比吸收(Absorption)l经小肠迅速吸收，
23、达到最大血浆浓度（经小肠迅速吸收，达到最大血浆浓度（tmax）的中位时间）的中位时间为为1.5hl平均绝对生物利用度为平均绝对生物利用度为36%，摄入高脂肪食物可导致曲线，摄入高脂肪食物可导致曲线下面积下面积(AUC)增加增加 21%分布(Distribution)l替格瑞洛及其活性代谢产物与人体血浆蛋白广泛结合替格瑞洛及其活性代谢产物与人体血浆蛋白广泛结合（90%)代谢(Metabolism)l主要在肝脏经主要在肝脏经CYP3A4/5代谢代谢l可代谢为活性代谢物和可代谢为活性代谢物和/或无活性代谢物或无活性代谢物l活性代谢物全身暴露约为替格瑞洛的活性代谢物全身暴露约为替格瑞洛的30 40%排
24、泄(Excretion)l主要通过肝脏代谢清除，主要通过肝脏代谢清除，57.8%粪便排泄，粪便排泄，26.5%尿液尿液排泄排泄l活性代谢物主要通过胆汁排泄消除活性代谢物主要通过胆汁排泄消除l替格瑞洛平均半衰期（替格瑞洛平均半衰期（t1/2）约为）约为7 小时，活性代谢物为小时，活性代谢物为9小时小时替格瑞洛中文说明书与他丁类药物联合用药注意与他丁类药物联合用药注意l替格瑞洛使替格瑞洛使辛伐他汀辛伐他汀的的Cmax增加增加81%、AUC增加增加56%，辛伐他汀酸的，辛伐他汀酸的Cmax增加增加64%、AUC增加增加52%，有些患者会增加至，有些患者会增加至23倍。意味着发生他丁药倍。意味着发生他
25、丁药物引起的横纹肌溶解症、肝损事件概率增加。物引起的横纹肌溶解症、肝损事件概率增加。l替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。l辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。与辛伐他汀、洛伐他汀相互作用机制与辛伐他汀、洛伐他汀相互作用机制l替格瑞洛主要经替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由代谢，少部分由CYP3A5代代谢。谢。辛伐他汀、洛伐他汀也主要辛伐他汀、洛伐他汀也主要通过通过CYP3A4代谢。代谢。l在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于不得大于40mg。替格瑞
26、洛药物相互作用替格瑞洛药物相互作用lCYP3A抑制剂：抑制剂：l合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢产物的Cmax和AUC分别下降89%和56%；其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响。应避免本品与CYP3A强效抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用（见【禁忌】和【药代动力学】）。lCYP3A诱导剂：诱导剂：l合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别降低73%和86%，活性代谢产物的Cmax未发生改变，AUC降低46%。预期其它CYP3A4诱导剂（如地
27、塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）也会降低替格瑞洛的暴露。本品应避免与CYP3A强效诱导剂联合使用。替格瑞洛与地高辛替格瑞洛与地高辛l地高辛（地高辛（P-gp or- - 糖蛋白糖蛋白底物底物 ） 替格瑞洛是替格瑞洛是P-糖蛋白转运体的抑制剂。糖蛋白转运体的抑制剂。l替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的Cmax增加增加75%和和AUC增加增加28%。因此建议替格瑞洛与治疗指。因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的数较窄的P-gp依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联合使用时，应进行适当的临床和合使用时，应进行适当的临床和/或实验室监测。
28、或实验室监测。 治疗药物需监测的品种治疗药物需监测的品种 1,2 Stability + Solubility3 药物跨膜转运药物跨膜转运4 Pgp efflux + CYP 3A45- Hepatic first pass effectPGP经被被动 扩散散进入入细胞外胞外细胞胞膜膜细胞内胞内= 亲脂性脂性药物物P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）将）将药物主物主动转运出运出细胞胞膜膜肝脏药物转运蛋白（肝脏药物转运蛋白（Transporter)Transporter)可溶性载体SLCATP-结合转运体ABC替罗非班替罗非班l特殊不良反应：血小板减少症特殊不良反应：血小板减少症l出血出血替罗非班替罗
29、非班 ADME基本特点替罗非班对离体血小板聚集的抑制剂量和浓度成正比替罗非班对离体血小板聚集的抑制剂量和浓度成正比吸收(Absorption)l注射剂直接入血，无吸收过程注射剂直接入血，无吸收过程分布(Distribution)l与人体血浆蛋白广泛结合（与人体血浆蛋白广泛结合（90%)代谢(Metabolism)以推荐剂量静注给药，在以推荐剂量静注给药，在5min起效，起效，30min后可达高于后可达高于90抑制率停止使用替罗非班，血小板的聚集功能恢复，替罗抑制率停止使用替罗非班，血小板的聚集功能恢复，替罗非班对血小板聚集的抑制是可逆的非班对血小板聚集的抑制是可逆的排泄(Excretion)6
30、5%肾脏排泄（大部分原型）肾脏排泄（大部分原型） 25%粪便排泄（大部分原型）粪便排泄（大部分原型） 本药在体内很少代谢。本药在体内很少代谢。半衰期半衰期:约为约为2小时小时 替罗非班引起的血小板减少症替罗非班引起的血小板减少症l可能的机制为免疫反应，替罗非班诱导可能的机制为免疫反应，替罗非班诱导GPIIb/IIIa受体变形后针对新的暴露位点形成抗体。受体变形后针对新的暴露位点形成抗体。l替罗非班临床研究报道的替罗非班临床研究报道的血小板减少症发生率为血小板减少症发生率为0.5%-2%，数量最数量最低可以接近低可以接近0。l一般停药后，平均一般停药后，平均2.1天血小板计数可恢复。天血小板计数
31、可恢复。l不推荐使用输注血小板治疗，不推荐使用输注血小板治疗，避免加剧免避免加剧免疫反应。疫反应。替罗非班主要不良反应：替罗非班主要不良反应：出血出血 l替罗非班导致的出血多为轻微出血，发生率约为替罗非班导致的出血多为轻微出血，发生率约为10%，严重出血罕见（，严重出血罕见（1%-2%）。）。l对所有使用替罗非班的患者应评估出血风险，建议使用对所有使用替罗非班的患者应评估出血风险，建议使用CRUSADE评分，对评分为高危的患者谨慎选择适应评分，对评分为高危的患者谨慎选择适应证和药物剂量。规范治疗可更大程度降低出血风险。证和药物剂量。规范治疗可更大程度降低出血风险。 预防出血预防出血建议建议l充分评估患者的出血风险，建议采用充分评估患者的出血风险，建议采用CRUSADE评分。评分。所有患者在给药前、负荷剂量后所有患者在给药前、负荷剂量后6小时常规检测血常规，小时常规检测血常规，包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积。此后，每天包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积。此后，每天复查。复查。 l替罗非班应在术前替罗非班应在术前4小时前停用，严重肾功能小时前停用，严重肾功能不全的患者应术前不全的患者应术前8小时停用。小时停用。谢谢 谢谢 ！
