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1、质量法规部2014年7月1严选内容主要内容1.灭菌概念2.灭菌方法简介3.EO 灭菌基础4.EN ISO11135-1标准介绍5.EO灭菌常见问题6.EO灭菌相关标准2严选内容灭菌概念3严选内容灭菌消灭/杀灭微生物危害人类健康干扰测试工作医疗器械药品食品与微生物实验相关的器具、工具、设备、物料等无菌希望无菌状态无菌保证水品（SAL）细菌、真菌、病毒、原生生物等灭菌概念灭菌实质上就是通过一定方法，将对象物的微生物污染杀灭至要灭菌实质上就是通过一定方法，将对象物的微生物污染杀灭至要求水平的过程。求水平的过程。4严选内容灭菌概念无菌 Sterile无菌状态 Sterility无菌保证水平 Steri
2、lity assurance level （SAL）灭菌 Sterilization注：上述定义见“EN ISO11135-1：2007”5严选内容灭菌概念无菌 Sterile无存活微生物。无菌状态Sterility无存活微生物的状态（注：实践中无法证实没有微生物存在的这种绝对说法）无菌保证水平 Sterility assurance level （SAL）灭菌后，在单位产品上检出存活微生物的概率（注：SAL为定量值，通常为10-6或10-3.）6严选内容灭菌概念灭菌 Sterilization已确认的使产品无存活微生物的过程。（注：灭菌过程中，微生物的死亡规律用指数函数指数函数表示，因此，任
3、何单件产品上微生物的存在可用概率表示；概率可减少到最低，但不可能为零。）消毒disinfection消毒是指将传播媒介上病原微生物清除或杀灭，使其达到无公害的要求，并非杀死所有的微生物，包括芽孢。灭菌是指将传播媒介上所有微生物全部清除或杀灭，特别是抵抗力最强的细菌芽孢。7严选内容指数函数：一般地，形如y=ax(a0且a1) (xR)的函数叫做指数函数。8严选内容灭菌函数灭菌函数Nt 灭菌后微生物数量；N0初始微生物数量k 常数系数t 作用时间9严选内容时间时间微生物存活数量微生物存活数量存活微生物存活微生物lg值值1000 368 135501872100000000000000003.00
4、2.57 2.13 1.70 1.26 0.83 0.39 -0.04-0.47-0.91-1.34-1.78-2.21-2.65-3.08-3.51-3.95-4.38-4.82-5.25-5.69-6.12-6.55-6.99NtlgNt012345678910111213141516171819202122230200400600800100012000.002.004.00-2.00-4.00-6.00-8.00灭菌菌过程微生物存活曲程微生物存活曲线&对数曲数曲线NtlgNt10严选内容11严选内容灭菌概念D值/D10值在设定条件下，灭活90%测试微生物所需的时间或辐射剂量。时间时间微
5、生物存活数量微生物存活数量存活微生物存活微生物lg值值0123450100200300400500600700800900100011000.001.002.003.004.00灭菌菌过程微生物存活曲程微生物存活曲线&对数曲数曲线NtlgNtD value/ D10 value微生物数量降低90%微生物数量降低1lg12严选内容灭菌方法及选择13严选内容灭菌消灭/杀灭微生物有机生命体特点细菌、真菌、病毒、原生生物等细胞结构（细胞膜、细胞质、细胞核）水、蛋白质、核酸、脂类破坏破坏热射线化学试剂14严选内容灭菌方法及选择化学灭菌辐照灭菌干热灭菌湿热灭菌EO: Ethylene Oxide-ray辐
6、射高温干燥箱蒸汽灭菌15严选内容灭菌方法及选择灭菌灭菌原理原理EO可以与蛋白质上的羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氢基（-SH）和羟基（-OH）发生烷基化作用，造成蛋白质失去反应基因，阻碍蛋白质的正常化学反应和新陈代谢，从而导致微生物死亡射线能使物质氧化或产生自由基(OHH)再作用于生物分子，或者直接作用于生物分子，打断氢键、使双键氧化、破坏环状结构或使某些分子聚合等方式，破坏和改变生物大分子的结构，从而抑制或杀死微生物。热力灭菌的原理是：加热可破坏蛋白质和核酸中的氢键，故导致核酸破坏，蛋白质变性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。16严选内容灭菌方法及选择常见灭菌方法的比较常见灭菌方
7、法的比较17严选内容灭菌方法及选择产品相关因素环境相关经济因素材料结构包装医院工厂实验室成本18严选内容EO 灭菌基础19严选内容SAL=10-6 产品材料、结构经济、环境EO 灭菌机料法环测人知识经验技能灭菌器灭菌剂灭菌工艺灭菌影响因素过程监测及产品放行20严选内容灭菌器EN 1422:1997+A1:2009 Sterilizers for medical purposes - Ethylene oxide sterilizers - Requirements and test methodsYY 0503-2005（NEQ EN 1422:1997） 环氧乙烷灭菌器通常的我们区分两种灭菌
8、器A类灭菌器和B类灭菌器21严选内容灭菌器A类B类可编程灭菌工艺预置适用于工业生产适用于高值、复杂产品小批量灭菌或医院使用具有多种功能柜体（预热、灭菌、解析）所有过程在同一柜体完成柜体体积较大尺寸限定（体积通常小于1立方）灭菌周期长灭菌周期短灭菌剂为高浓度ETO气体（通常大于80%）灭菌剂为低浓度ETO气体（通常低于20%）正常气压或负压灭菌灭菌压力较高（最高可达500kPa）22严选内容灭菌剂H HH C C HO品名品名别名名其他其他分子式分子式环氧乙烷氧化乙烯ETO或EOC2H4OEpoxyethaneEthylene oxide制作：乙烯在催化剂作用下，通过直接氧化过程制得，纯度达99
9、.9%23严选内容灭菌剂EO气体气体物理性质化学性质生物化学性质人体毒性24严选内容灭菌剂生物化学性生物化学性质 活活泼EO可以与蛋白可以与蛋白质上的上的羧基（基（-COOH）、氨基（）、氨基（-NH2）、硫）、硫氢基（基（-SH）和）和羟基（基（-OH）发生生烷基化作用，造成蛋白基化作用，造成蛋白质失去反失去反应基因，阻碍蛋白基因，阻碍蛋白质的正常化学反的正常化学反应和新和新陈代代谢，从而，从而导致微生物死亡。致微生物死亡。H HH C C HO蛋白质COOHNH2SHOH蛋白质COOH-CH2CH2OHNH-CH2CH2OHS-CH2CH2OHO-CH2CH2OH烷基化作用（或称：羟化）：
10、针对各种物质/部位，反应完全不可逆。作为杀菌剂，EO可与细菌蛋白质、营养体细胞及病毒、甚至与细胞核物质（核糖核酸）发生反应，且可与细胞的任何部位发生反应；所有化学消毒/灭菌剂中灭菌效果最好的。25严选内容项目目参数参数蒸汽压（21）1049mmHg沸点10.7闪点-20燃烧点（1bar）430空气中爆炸限（1bar）2.7 Vol.%100 Vol.%水溶性100%可溶颜色无色气味具有芳香的醚味气味阈值500ppm灭菌剂物理物理性性质 26严选内容温度温度/蒸汽蒸汽压压/mmHg-2010.7202529305005001000150020002500300035001.09760109413
11、00150015602967ETO蒸汽蒸汽压标准大气压=760mmHg蒸汽压意义：越高的蒸汽压意味着越高的穿透性蒸汽压意义：越高的蒸汽压意味着越高的穿透性27严选内容物物质（薄膜）（薄膜）厚度厚度穿透穿透时间聚乙烯PE/聚氯乙烯PVC0.1mm5min尼龙0.04mm22min氯丁胶布0.3mm26min丁橡胶布0.39mm41min注：环氧乙烷不能穿透铝箔、金属、玻璃、陶瓷等物质环氧乙烷气体的穿透性示例环氧乙烷气体的穿透性示例灭菌剂28严选内容灭菌剂化学性质化学性质 活泼活泼与水反应生成乙二醇（废气处理）与氯化氢（盐酸）反应生成氯乙醇（ECH）（灭菌后残留物质检测）与氧化铁有特别强的反应（储
12、运注意）29严选内容灭菌剂人体毒性人体毒性急性中毒患者有剧烈的搏动性头痛、头晕、恶心和呕吐、流泪、呛咳、胸闷、呼吸困难；重者全身肌肉颤动、言语障碍、共济失调、出汗、神志不清，以致昏迷；还可见心肌损害和肝功能异常。慢性影响长期少量接触，可见有神经衰弱综合征和植物神经功能紊乱国际癌症研究机构（IARC）分类为1类物质：对人类有确认的致癌性30严选内容环境可接收安全浓度GB 11721-89:2mg/m（大约1.5ppm）美国全国劳动卫生与职业病研究所（NIOSH）：容许接触水平1ppm医疗器械欧洲：详见EN ISO10993-7中国：10g/g灭菌剂31严选内容典型的工艺过程典型的工艺过程EO灭菌
13、工艺32严选内容EO灭菌工艺预处理预处理在灭菌循环开始前，在一房间或柜室内，先对产品进行处理，以达到预定温度和相对湿度。灭菌循环灭菌循环在一密闭的柜室内，包括进行去除空气、处理（若采用）、加入灭菌剂、EO作用、去除EO和换气通风通风将EO和（或）其他反应产物从医疗器械解吸附至预定水平的过程。33严选内容EO灭菌过程影响因素34严选内容EO灭菌过程影响因素D值的意义值的意义D值表征微生物抗性D值越大，微生物抗性越高，越难杀灭因此，我们通常希望D值越小越好D值与EO浓度、相对湿度和温度间存在密切关系D值越小，灭菌时间也就会越短35严选内容EO灭菌过程影响因素EO气体气体浓浓度（度（mg/L）D 值
14、值/min20040060080010001200012345678D值与与EO浓度度间关系曲关系曲线测定条件：温度：541相对湿度：60%10%注：参见ISO 1113836严选内容EO灭菌过程影响因素相对湿度相对湿度：微生物孢子通常具备干的细胞壁，只有在一定湿度的情况下，环氧乙烷气体才能穿透；相相对对湿度湿度/%D 值值/min204060800123456D 值与相与相对湿度湿度间关系曲关系曲线测定条件：EO浓度：600mg/L30mg/L温度：541注：参见ISO 1113837严选内容EO灭菌过程影响因素温度温度/D值值/min30445464700246810121416D值和温度
15、和温度间关系曲关系曲线图测定条件：EO浓度：600mg/L30mg/L相对湿度：60%10%注：参见ISO 1113838严选内容EO灭菌过程影响因素总结总结1.一定气体浓度范围内，浓度越高，灭菌效果越好；超过1000mg/L，灭菌效果的提升不明显；2.相对湿度在40%-80%时，灭菌效果没有显著差别；低于40%，灭菌效果降低明显；高于90%，没有明显的提高，而且易于产生水滴，反而影响灭菌效果；3.温度在30-65间，每升高10，灭菌效果提升一倍；高于65时，没有显著的灭菌效果提升。39严选内容EO灭菌过程影响因素时间时间ETO浓度高，作用时间短；ETO浓度低，作用时间长。存活概率存活概率灭菌
16、时间越长，产品中微生物的存活概率越小（灭菌效果好）灭菌时间与存活的微生物数量的对数值呈线性关系（致死率确定的最重要理论支持）40严选内容EO灭菌过程影响因素其他影响因素其他影响因素产品本身产品本身1.产品材料、结构（产品结构影响气体的进出、某些材料不适合环氧乙烷灭菌）、材料本身需要吸收较多的湿/热)2.包装材料3.产品初始污染菌的数量及种类(残存概率法及直接计数法对初始污染菌水平有要求、某些产品对内毒素有要求、某些微生物对环氧乙烷有抗性)过程操作过程操作1.真空度（影响气体的扩散与渗透、影响作用于产品的气体浓度；影响包装安全及产品安全；影响置换效果、影响残留）2.装载情况（影响热/湿穿透及分布
17、；影响气体循环）41严选内容EO灭菌过程监测及产品放行过程监测过程监测EN ISO11135-1:2007，Section 10产品放行产品放行参数放行产品灭菌放行42严选内容EO灭菌过程监测及产品放行参数放行参数放行产品无菌放行品无菌放行EN ISO11135-1Section 11.1 a）EN ISO11135-1Section 11.1是在不使用BI的情况下将产品作为无菌产品从灭菌环节放行的方法，它所依赖的是物理处理参数符合全部规范的证明。因此，应该收集其他处理参数的数据（如直接分析柜室相对湿度和EO浓度），从而确保灭菌过程与规范相符在产品放行时，需要审核物理灭菌过程变量和生物指示物培
18、养结果，评估灭菌过程的符合性。常规情况下，医疗保健机构不使用参数放行；国内大多数灭菌站由于设备能力原因，基本无法满足参数放行要求。国内对无菌产品放行的要求在此基础上通常也要求进行无菌检测43严选内容EN ISO11135-1标准介绍44严选内容EN ISO11135-1标准介绍Sterilization of health care products - Ethylene oxide - Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medi
19、cal devices医疗保健产品灭菌-环氧乙烷-第1部分：医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制要求45严选内容EN ISO11135-1标准介绍EO灭菌菌过程程标准章准章节标准内容准内容（基础部分）1范围2参考标准3术语和定义灭菌开发4质量管理体系5灭菌剂特征6过程和设备特征7产品定义8过程定义灭菌确认9确认（IQ、OQ、PQ）12过程有效维护（设备维护、重新确认、更改评估）附录A灭菌过程致死率的确认方法：生物指示物/生物负载方法附录B灭菌过程致死率保守性确定方法-过度杀灭法灭菌常规控制10常规监视与控制11产品灭菌放行12个个章节，章节，3个附录个附录46严选内容EN ISO11135-1
20、标准介绍基础部分：术语与定义47严选内容术语与定义生物负载（Bioburden）生物指示物（BI，Biological Indicator）部分周期（Fractional cycle）半周期（Half cycle）灭菌周期（Sterilization cycle）孢子对数下降值（SLR，Spore Log Reduction）过度杀灭（Overkill）参数放行（Parametric Release）过程挑战装置/过程监测器材（PCD，Process challenge device）48严选内容生物负载（生物负载（Bioburden）产品和/或无菌屏障系统表面或内部的活性微生物数量生物指示物
21、（生物指示物（BI，Biological Indicator）对特定灭菌过程具有确定抗力的染菌测试系统术语与定义49严选内容部分周期（部分周期（Fractional cycle）与灭菌过程规定的作用时间相比，作用时间减少的过程半半周期（周期（Half cycle）与灭菌过程相比，作用时间减少50%的灭菌周期灭菌周期（灭菌周期（Sterilization cycle）在一密闭的柜室内，包括进行去除空气、处理（若采用）、加入EO、EO作用、去除EO和换气（若采用）、及加入空气/惰性气体的一系列处理步骤。术语与定义50严选内容孢子对数下降值（孢子对数下降值（SLR，Spore Log Reducti
22、on）描述生物指示物在暴露于规定条件下后孢子数下降值的系数，该系数为10的对数。 SLR=logN0-logNu N0-生物指示物的初始孢子数； Nu-生物指示物的最终孢子数；过度杀灭（过度杀灭（Overkill）具有与产品生物负载相等或较大抗力的生物指示物孢子对数下降值（SLR）至少为12的灭菌过程。术语与定义51严选内容参数放行（参数放行（Parametric Release）根据过程参数在规定公差内的记录，决定产品无菌。（注：本过程放行不涉及使用生物指示物）过程挑战装置过程挑战装置/过程监测器材（过程监测器材（PCD，Process challenge device）对灭菌过程具有确定抗
23、力，并用于评估过程性能的器材。术语与定义52严选内容EN ISO11135-1标准介绍灭菌开发质量管理体系灭菌剂特征过程和设备特征产品定义过程定义53严选内容灭菌开发质量管理体系质量管理体系灭菌单位需要根据ISO 13485要求建立相适应的质量管理体系54严选内容灭菌开发产品定义产品定义引入新的或更改的产品、包装或装载方式之前，应进行产品定义。应证明规定的灭菌过程在产品最难灭菌的位置仍然有效。重复灭菌的影响；暴露于灭菌过程后产品的生物学安全性；EO残留生物负载的评价及控制。55严选内容灭菌开发过程过程定义定义8.5 使用附录A或B描述的方法之一或已确认的证明能够达到所要求的无菌保证水平的替代方
24、法确定灭菌周期的灭活率。附录A：生物负载法致死率的确认附录B：过杀法证实致死率降低12个对数值以上56严选内容EN ISO11135-1标准介绍灭菌确认57严选内容灭菌确认定义定义对获得的结果进行记录和整理的书面程序，证明灭菌过程可持续生产符合预定规格的产品。目的目的得出无菌保证水平10-6的验证；验证确认中的仪器、设备适合性；验证灭菌循环科学性、适合性；文件化。58严选内容灭菌确认灭菌确认设备合格性确认安装确认（IQ）操作确认（OQ）性能合格性确认（PQ）物理性能确认（PPQ）微生物性能确认（MPQ）59严选内容灭菌确认IQ目的目的确认灭菌设备及其辅助系统的安装符合设备规格及设计规范；环氧乙
25、烷的贮存条件；灭菌柜周边的环境；灭菌柜装载区的温度与湿度状况；操作区的卫生状况；负压泵的供应水；蒸汽产生系统的供应水60严选内容灭菌确认OQ目的在指定的灭菌条件下对灭菌器进行实际空罐运行，检查其性能参数的符合性。61严选内容灭菌确认OQ步骤及方法步骤及方法检测仪器的校准；确认用温度传感器的设置；实际运行3次；数据处理、分析。检查项目检查项目罐内温度分布（平均值3内）；抽真空到达的真空度及速度；加压后气密性检查；EO气体导入压力上升及到达速度；排气时的减压速度与减压度；复压时压力上升及速度。灭菌罐温度检查示意图62严选内容灭菌确认PQ目的目的使用产品（实际产品或替代产品）证明设备（灭菌器、辅助系
26、统及灭菌工艺）能持续按照预定的准则运行，灭菌过程能够生产无菌产品。PQ实施的对象为产品灭菌设备。样品要求样品要求PQ所用产品应能代表常规灭菌的产品，并应根据最具挑战性的常规产品进行设定；如果使用产品外的其他材料，则材料应与该产品至少具有相同的灭菌过程挑战性；所用的产品应与日常灭菌的产品包装相同；如果装载在确认过程中被重复使用，装载代表物应经过适当的解析和冷却步骤。确认项目确认项目微生物性能合格性确认（MPQ）物理性能合格性确认（PPQ）产品合格性确认什么什么情况下进行？情况下进行？引入新的或更改的产品、包装、装载方式、设备或过程参数时；63严选内容灭菌确认PQ/MPQMPQ应证实规定的无菌要求
27、已得到满足。应证实规定的无菌要求已得到满足。工艺过程装载设备无菌产品64严选内容灭菌确认PQ/MPQ方法生物负载法：致死率的确认直接计数法/列举法（附录A.3.1）部分阴性法（附录A.3.2&A.3.3）过杀法：证实致死率降低12个对数值以上半周期法（附录B.1.2 a）周期计算法（附录B.1.2 b）65严选内容方法方法基基础运行次数运行次数半周期法理论的初始污染菌为106 1次有存活（部分周期or短周期）3次半周期，不能有存活周期计算法已知的初始污染菌&致死率基于使用何种方法（见部分阴性法）直接计数法已知的初始污染菌1次没有灭菌剂1次达到4个对数值的降低3次介于上述两点部分阴性法已知的初始
28、污染菌基于使用何种方法A3.2 HSKP（Hocomb-Spearman Karber）；A3.3 SMCP （Stumbo Murphy Cochran）灭菌确认PQ/MPQ66严选内容灭菌确认PQ/MPQ/半周期法67严选内容灭菌确认PQ/MPQ/半周期法续上页图续上页图摘自：摘自：ISO14161，Annex A68严选内容灭菌确认PQ/MPQ/半周期法生物负载的确认生物指示物（BI）的选择与确认PCD的设置69严选内容生物指示物生物指示物 BI应符合EN ISO11138-1/2的要求菌株：枯草芽孢杆菌菌数：大于1.0*106抗力：一定条件下，D值应介于2.65.8min之间（6003
29、0mg/L EO浓度，6010 %RH，541）灭菌确认PQ/MPQ/半周期法70严选内容BI的类型的类型菌片、菌管、自含式菌管灭菌确认PQ/MPQ/半周期法71严选内容过程挑战装置过程挑战装置/过程监测器材（过程监测器材（PCD）对灭菌过程具有确定抗力，并用于评估过程性能的器材。是放入了挑战性微生物的器材或试验包，这个器材或试验包比一般产品更难灭菌。灭菌确认PQ/MPQ/半周期法更更难灭菌的确定方法菌的确定方法：理理论分析法：分析法：对结构构/材料材料进行理行理论分析，得出分析，得出显而易而易见的的结论；实验法：可以在法：可以在实验条件下，采取一个等同或弱化的条件下，采取一个等同或弱化的灭菌
30、条件，确菌条件，确认微生微生物存活的差异。物存活的差异。72严选内容PCD设置方法示例：设置方法示例：a)将挑战性微生物放在注射器的环、挡圈、扣眼或肋条间；b)将挑战性微生物放在官腔中间，然后用粘结溶剂或接头重新连接，恢复产品的完整性；c)将挑战性微生物放在一个界面内；d)将挑战性微生物放在封套或包装物内。注：挑战性微生物可直接或间接在产品上染菌。灭菌确认PQ/MPQ/半周期法73严选内容PCD的分类的分类IPCD（Internal）：位于产品或待灭菌物品内的PCD；EPCD（External）：位于箱子或盒子内、被灭菌物品外表面上的箱子/盒子之间、盒子外表面或支持被灭菌物品的框架上的PCD。
31、（常规过程中使用的EPCD的方式应与过程确认中使用的一致。）注：详见ISO/TS 11135-2:2008 8.6 c.灭菌确认PQ/MPQ/半周期法采用原采用原则：常规灭菌中，箱子/产品内部的菌片去放实际非常不方便。ISO11135给出了两种PCD，若灭菌确认中证明等效，则常规过程中可以采用方便取放的方式：74严选内容IPCD 与与EPCD 等效性证明等效性证明可利用在短周期中进行同时作用来评估IPCD和EPCD的比较性抗性；在于IPCD对比，证明EPCD的抗性相等或较大；如果EPCD的相对抗性小于IPCD的相对抗性（不大于20%），可将PCD视为等效。灭菌确认PQ/MPQ/半周期法75严选
32、内容物理性能物理性能确认确认 Physical performance qualification应证实在整个过程中，所有规定的接受准则的重现性灭菌确认PQ/PPQ76严选内容重现性如何得到证明？重现性如何得到证明？序号序号过程步程步骤项目目方法方法1预处理在预处理结束时，灭菌装载的温度及湿度都在预定的范围内在装载内测量2装载在预处理结束时及时开始灭菌前的时间间隔应在预定的范围内比对确认记录的时间数据3灭菌环氧乙烷被气态的加入灭菌柜中测量气体加入温度4灭菌由于环氧乙烷气体加入导致压力升高在预定的范围内在气体加入阶段测量压力数据5灭菌灭菌柜内的环氧乙烷气体浓度在预定的范围内称重药罐加药前后的重量
33、差测量进行柜体中的气体体积直接测量柜内气体浓度6灭菌在灭菌暴露阶段，装载产品的温度在预定的范围内测量装载产品的温度7换气在换气阶段，装载产品的温度在预定的范围内测量装载产品的温度灭菌确认PQ/PPQ77严选内容PPQ过程应运行几次？过程应运行几次？为证实过程的重现性，至少有3次运行；如果在MPQ过程中运行了3次半周期，则至少再运行1次包含完整暴露时间的运行；灭菌确认PQ/PPQ78严选内容在评估在评估PPQ试验运行时，应注意哪些方面？试验运行时，应注意哪些方面？温湿度探头的数目是否符合要求？探头（温湿度）是否位于装载包装内，并且置于最恶劣的位置（最难灭菌位置）？产品装载的温度是否在规定的范围内
34、？灭菌确认PQ/PPQ79严选内容产品初始污染菌测试选择合适的BI/PCD运行1次短周期运行3次半周期运行2次全周期建立灭菌重现性产品内温湿度分布产品性能测试包装性能测试EO/ECH残留测试性能确认（半周期法）微生物性能确认（MPQ）物理性能确认（PPQ）无菌保证水平鉴定灭菌确认PQ/半周期法80严选内容总结总结IQ 应证实灭菌设备及附属的物件已经按照其规范要求正确的供应及安装；OQ 应证实安装的设备在规定允许的偏差范围内按照指定的程序运行；PQ 应证实设备连贯的按照预先设定的标准运行，整个过程可以生产出无菌的产品。灭菌确认81严选内容EO灭菌过程的设计灭菌过程的设计1.确定产品初始污染菌水平
35、；2.基于污染菌抗性-D值，确认适用的生物指示剂；3.定义最恶劣的产品/状况；4.选择使用下述微生物学测试：建立杀灭曲线（killing curve-直接计数/列举法）使用部分阴性（fraction negative）法；半周期（half-cycle）法灭菌确认82严选内容灭菌确认再确认多长时间做一次再确认？产品没有发生任何变化，需不需要做再确认？再确认需要做那些项目？83严选内容灭菌确认再确认多长时间做一次再确认？多长时间做一次再确认？至少一年一次应当至少每年一次对验证、后续重新验证数据和常规加工数据进行审核，应当确定和记录重新确认的范围。审核程序应当形成文件。84严选内容灭菌确认再确认产品
36、没有发生任何变化，需不需要做再确认产品没有发生任何变化，需不需要做再确认？需要85严选内容灭菌确认再确认再确认需要做那些项目？再确认需要做那些项目？基于一定的前提，可以选择：全面确认；不需要物理或微生物再验证；小规模微生物性能验证86严选内容灭菌确认再确认再确认前提再确认前提a)应至少对以下内容进行回顾/试验：b)产品设计、制造和包装材料、PCD、供应商、制造区域和设施、装载配置或制造过程是否发生可能影响产品无菌的重大变化；c)产品生物负载变化趋势；d)温度分布和灭菌柜操作研究证明自上次鉴定以来是否发生重大变化；e)温度分布和再循环检查表明预处理柜或通风区自上次鉴定以来是否发生重大变化；f)自
37、上次确认医疗的灭菌过程历史证明具有可重复性；g)更改控制和预防性维护项目表明灭菌设备没有发生可能影响过程的重大变更；h)灭菌过程没有发生可能影响产品无菌的变更；i)如果灭菌过程规范发生了变更，则灭菌过程的重新鉴定应当包括确定产品满足ISO10993-7规定的EO残留量范围要求；87严选内容再确认前提再确认前提再确认应包装对柜室性能和年内工程变化的审查，从而确保原IQ和OQ结果仍然有效，审查应包括：预处理区的温湿度曲线（若采用）；实际空柜室湿度曲线；通风区温度（若采用）；另外，当设备性能出现不利趋势或无菌性失效时，即时符合过程规范也应进行检查，以确定再验证是否得以保证。灭菌专家应根据审查结果，确
38、定所需要的物理和微生物再验证范围。灭菌确认再确认88严选内容注意点：注意点：如果重新鉴定中发现有重大变更，则可能需要重新实施IQ、OQ和PQ的一些项目。如果采用参数放行，以下额外要求适用：a)重新验证应至少每年一次；b)重新验证应包括通过微生物学研究确认规定的SAL。灭菌确认再确认89严选内容在发生以下情况是需要进行全面确在发生以下情况是需要进行全面确认：认：a)灭菌器大规模维修；b)构造、地点或环境变化；c)不明原因无菌性失效；d)EO供应或交付、稀释液或柜室装载模式发生变化。灭菌确认再确认90严选内容不需要进行物理或微生物再鉴定不需要进行物理或微生物再鉴定在产品、包装、设备/服务和过程未发
39、生变化时，柜室性能和工程审查合格，并且在期间阶段中日常灭菌过程运行可靠的情况下，可以通过专业判断来决定在下一次审查之前不需要进行物理或微生物再鉴定。灭菌确认再确认91严选内容小规模微生物性能鉴定小规模微生物性能鉴定在某些情况下可能需要，例如核实BI相对于产品生物负载的持续适用性，或在经过规定的时间间隔后，提供证据证明自从前一次（再）确认研究后未在无意间发生变化。一般情况下（至少）应包括一次短周期或半周期运行，包括被灭菌物品的温度和湿度测量。灭菌确认再确认92严选内容EN ISO11135-1标准介绍常规控制&灭菌放行93严选内容常规监视与控制常规监视和控制常规监视和控制应记录并保存每一灭菌周期
40、数据，以证明已达到灭菌过程的要求。预处理阶段气体作用阶段通风阶段如果采用参数放行，则应额外记录和保留以下数据：在灭菌周期阶段，至少从两个位置测定的柜内温度；在处理阶段，直接测定的柜内湿度；在规定时间间隔直接分析柜内气体测定的EO浓度值和公差，充分验证作用时间内的所需条件。94严选内容灭菌放行EN ISO11135-1允许的两种放行方式允许的两种放行方式1.参数放行2.产品灭菌放行95严选内容灭菌放行参数放行参数放行参数放行是在不使用BI的情况下将产品作为无菌产品从灭菌环节放行的方法，它所依赖的是物理处理参数符合全部规范的证明。因此，应该收集其他处理参数的数据（如直接分析柜室相对湿度和EO浓度）
41、，从而确保灭菌过程与规范符合。96严选内容灭菌放行产品灭菌放行产品灭菌放行在产品放行时，需要审核物理灭菌过程变量和生物指示物培养结果（若采用），评估灭菌过程的符合性。灭菌过程参数菌片培养结果97严选内容灭菌放行灭菌过程参数菌片培养结果无菌检测周期：7d为什么要做？为什么要做？行标、企标逐批检验要求；药监监察习惯周期：14d公司目前所采用的放行方式98严选内容EO灭菌常见问题99严选内容常见问题序号序号问题答案答案原因原因1是否可在其他相同的灭菌柜内进行确认分析不可以确认用于独立的证明一个灭菌周期/灭菌柜的偏差型号、参数相同，不同的设备 不能简单的等同评估2确认用PCD是否可以不进行评价不可以P
42、CD应该能挑战确认及常规控制的产品与装载，应有文件规定其要求并进行适当的评价；没有标准的PCD3装载方式是否需要评价需要定义的装载应反映最恶劣的情况，需要进行适当的评价，并给出装载的覆盖范围，包括确认选用样品规格的缘由100严选内容EO灭菌相关标准101严选内容相关标准序号序号标准代准代码标准名称准名称备注注1EN ISO 11135-1:2007Sterilization of health care products - Ethylene oxide - Part 1: Requirements for development, validation and routine control
43、 of a sterilization process for medical devices (ISO 11135-1:2007)EO灭菌确认及日常控制2GB 18279-2000 医疗器械 环氧乙烷灭菌确认和常规控制3ISO 11135-2-2008 Sterilization of health care products - Ethylene oxide -Part 2 Guidance on the application of ISO11135-1ISO 11135-1的实施指导文件4EN ISO 11138-1 :2006Sterilization of health care
44、products - Biological indicators - Part 1: General requirements生物指示剂一般要求5GB 18281.1-2000医疗保健产品灭菌 生物指示物 第 1部分：通则6EN ISO 11138-2:2009Sterilization of health care products - Biological indicators - Part 2: Biological indicators for ethylene oxide sterilization processes EO灭菌用生物指示剂7GB18281.2-2000医疗保健产品 灭菌生物指示物 第2部分：环氧乙烷灭菌用生物指示物8EN ISO 11737-1:2006/AC:2009Sterilization of medical devices - Microbiological methods - Part 1: Determination of a population of microorganisms on products (ISO 11737-1:2006)初始污染菌评估9GB/T 19973.1-2005医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1部分：产品上微生物总数的估计102严选内容Q&A103严选内容Thanks！104严选内容
