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1、 1 核准日期：2015 年 4 月 29 日 盐酸伊伐布雷定片说明书盐酸伊伐布雷定片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药物名称药物名称】 通用名称：盐酸伊伐布雷定片 商品名称：可兰特/CORLENTOR 英文名称：Ivabradine Hydrochloride Tablets 汉语拼音：Yansuan Yifabuleiding Pian 【成份成份】本品活性成份为盐酸伊伐布雷定。 化学名称：3-(3-(7S)-3,4-二甲氧基双环4.2.0辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基甲氨基丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，盐酸盐 化学结构式：
2、 分子式：C27H36N2O5HCl 分子量：505.1 【性状性状】本品为橙色薄膜衣片，5mg 片剂为椭圆形，7.5mg 片剂为三角形，除去包衣显白色。 【适应症适应症】 适用于窦性心律且心率75 次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的 NYHA级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受-受体阻滞剂治疗时。 【规格规格】 按 C27H36N2O5计 ： （1）5mg ； （2）7.5mg 。 【用法用量用法用量】 口服，一日两次，早、晚进餐时服用（见【药代动力学】 ） 。 本品起始治疗仅限于稳定性心力衰竭患者。 建议在有慢性心力衰竭治疗经验的医生指导下使用。 通
3、常推荐的起始剂量为 5mg，一日两次。治疗 2 周后，如果患者的静息心率持续高于 60 次/分 2 钟，将剂量增加至 7.5mg，一日两次；如果患者的静息心率持续低于 50 次/分钟或出现与心动过缓有关的症状，例如头晕、疲劳或低血压，应将剂量下调至 2.5mg（半片 5mg 片剂） ，一日两次；如果患者的心率在 50 和 60 次/分钟之间，应维持 5mg，一日两次。 治疗期间，如果患者的静息心率持续低于 50 次/分钟，或者出现与心动过缓有关的症状，应将7.5mg 或 5mg 一日两次的剂量下调至下一个较低的剂量。 如果患者的静息心率持续高于 60 次/分钟，应将 2.5mg 或 5mg 一
4、日两次的剂量上调至上一个较高的剂量。 如果患者的心率持续低于 50 次/分钟或者心动过缓症状持续存在， 则必须停药 （见 【注意事项】 ） 。 特殊人群特殊人群 肾功能不全患者：肾功能不全患者： 肾功能不全且肌酐清除率大于 15ml/min 的患者无需调整剂量 （见 【药代动力学】 ） 。尚无肌酐清除率低于 15ml/min 的患者使用本品的临床资料，此类人群用药时需谨慎。 肝损害患者：肝损害患者：轻度肝损害患者无需调整剂量，中度肝损害患者使用本品时需谨慎。尚无重度肝功能不全患者使用本品的研究，此类患者使用本品后，全身暴露量可能明显增加，重度肝功能不全患者禁用本品（见【禁忌】及【药代动力学】
5、） 。 【不良反应不良反应】 总体安全性信息 已有近 45000 例患者参与本品的临床研究。最常见的不良反应为闪光现象（光幻视）和心动过缓，为剂量依赖性，与伊伐布雷定的药理学作用有关。 不良反应列表 临床研究期间报告的不良反应按照如下频率列出：很常见（1/10） 、常见（1/100 且1/10） 、不常见（1/1,000 且1/100） 、罕见（1/10,000 且1/1,000） 、极罕见（1/10,000） 、未知（无法根据现有数据估计） 。 系统器官分类 发生频率 不良反应名称 血液及淋巴系统疾病 不常见 嗜酸性细胞增多症 代谢和营养疾病 不常见 高尿酸血症 神经系统疾病 常见 头痛，通
6、常发生于治疗的第一个月 头晕，可能与心动过缓有关 不常见* 晕厥，可能与心动过缓有关 眼部疾病 很常见 闪光现象（光幻视） 常见 视力模糊 不常见 复视 视觉障碍 耳和内耳迷路疾病 不常见 眩晕 心脏疾病 常见 心动过缓 1度房室传导阻滞 （心电图可见PQ间期延长） 3 室性期外收缩 心房颤动 不常见 心悸、室上性期外收缩 极罕见 2 度房室传导阻滞，3 度房室传导阻滞 病窦综合征 血管疾病 常见 血压控制不佳 不常见* 低血压，可能与心动过缓有关。 呼吸系统、胸部和纵膈疾病 不常见 呼吸困难 胃肠道疾病 不常见 恶心 便秘 腹泻 皮肤和皮下组织疾病 不常见* 血管性水肿 皮疹 罕见* 红斑
7、瘙痒 荨麻疹 肌肉骨骼和结缔组织疾病 不常见 肌肉痉挛 全身及给药部位疾病 不常见* 无力，可能与心动过缓有关。 疲劳，可能与心动过缓有关。 罕见* 不适，可能与心动过缓有关。 实验室检查 不常见 血肌酐升高 心电图 QT 间期延长 *从临床试验中自发报告不良事件计算的发生率。 部分不良反应描述 闪光现象（光幻视） ：闪光现象（光幻视） ：有 14.5% 的患者报告了闪光现象（光幻视） ，表现为视野的局部区域出现短暂的亮度增强，通常由光强度的突然变化触发。光幻视也可描述为光环、图像分解（频闪或万花筒效果） 、彩色亮光、或多重图像（视觉暂留） 。光幻视通常发生于治疗开始的两个月内，之后可能重复出
8、现， 一般为轻度至中度。 所有的光幻视均在治疗期间或治疗结束后消失， 其中绝大部分 （77.5%）在治疗期间消失。不足 1%的患者因光幻视致使日常生活受到影响，或中断治疗。 心动过缓：心动过缓：有 3.3%的患者报告了心动过缓，尤其在治疗开始后最初的 2 至 3 个月内，0.5%的患者出现了严重的心动过缓（40 次/分钟） 。 心房颤动：心房颤动：对为期至少 3 个月，包括 40000 多例患者的所有 II/III 期双盲对照临床试验的汇总分析显示，伊伐布雷定组患者的心房颤动发生率为 4.86，对照组为 4.08，对应的风险比为 1.26，95CI1.15-1.39。 【禁忌禁忌】 对本品活性
9、成份或者任何一种辅料过敏； 4 治疗前静息心率低于每分钟 70 次； 心源性休克； 急性心肌梗死； 重度低血压（90/50mmHg） ； 重度肝功能不全； 病窦综合征； 窦房传导阻滞； 不稳定或急性心力衰竭； 依赖起搏器起搏者（心率完全由起搏器控制） ； 不稳定性心绞痛； 三度房室传导阻滞； 与强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂联用，例如唑类抗真菌药物（酮康唑，依曲康唑） 、大环内酯类抗生素（克拉霉素，口服红霉素，交沙霉素，泰利霉素） 、HIV 蛋白酶抑制剂（奈非那韦，利托那韦）和萘法唑酮（见【药物相互作用】及【药代动力学】 ） ； 与具有降低心率作用的中效 CYP3A4 抑制剂维拉帕米或
10、地尔硫联合使用 （见 【药物相互作用】 ） 孕妇、哺乳期妇女及未采取适当避孕措施的育龄妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】 ） 。 【注意事项注意事项】 特别警告特别警告 心率的测心率的测定定： 鉴于心率可能随时间大幅波动，因此在开始使用伊伐布雷定进行治疗前，或者对已经使用伊伐布雷定的患者调整剂量时，都应考虑连续心率测定、心电图或 24 小时动态心电监测的结果，以明确静息心率。这也适用于心率较慢的患者，特别是心率下降至 50 次/分钟以下或者接受剂量下调的患者（见【用法用量】 ） 。 心律失常：心律失常： 伊伐布雷定对心律失常没有预防或治疗作用，对快速性心律失常（例如室性或者室上性心动过速）无效。
11、因此，不推荐本品用于心房颤动患者或其他窦房结功能受影响的心律失常患者。 接受伊伐布雷定治疗的患者发生心房颤动的风险增加（见【不良反应】 ） 。在伴随使用胺碘酮或者强效 I 类抗心律失常药的患者中，心房颤动较为常见。建议对接受本品治疗的患者进行心房颤动（持续性或者突发性） 的常规临床监测， 如果有临床指征 （例如出现心绞痛恶化、 心悸、 脉博异常） ，还应进行心电图监测。 5 应告知患者心房颤动的体征和症状，并建议患者出现这些体征和症状时与医生联系。 如果在治疗期间发生心房颤动，应慎重权衡继续使用伊伐布雷定治疗的获益和风险。 对于伴有室内传导障碍（左束支传导阻滞，右束支传导阻滞）和心室不同步的慢
12、性心力衰竭患者，应密切监测。 二二度度房室传导阻滞房室传导阻滞的患者：的患者： 不推荐应用伊伐布雷定。 心率较慢的患者：心率较慢的患者： 治疗前静息心率低于 70 次/分钟的患者禁用（见【禁忌】 ） 。 治疗期间， 如果患者的静息心率持续低于 50 次/分钟， 或者患者出现了与心动过缓有关的症状，例如头晕、乏力或者低血压，应下调剂量。如果降低剂量后心率仍然持续低于 50 次/分钟或者心动过缓的症状持续存在，则必须停药（见【用法用量】 ） 。 与钙拮抗剂联合使用：与钙拮抗剂联合使用： 禁止与具有降低心率作用的钙拮抗剂，例如维拉帕米或者地尔硫卓联合使用（见【禁忌】和【药物相互作用】 ） 。与硝酸酯
13、类药物和二氢吡啶类钙拮抗剂，例如氨氯地平联合使用时未见安全性问题出现。目前尚未确定本品与二氢吡啶类钙拮抗剂联合使用时是否有额外的疗效。 慢性心力衰竭慢性心力衰竭： 在考虑使用伊伐布雷定进行治疗之前，心力衰竭必须稳定。由于 NYHA 心功能分级为 IV 级的心力衰竭患者使用本品的数据有限，因此，此类患者用药时需谨慎。 脑卒中：脑卒中： 因缺乏相关资料，不推荐脑卒中后立刻使用本品。 视觉功能：视觉功能： 伊伐布雷定影响视网膜功能（见【药理毒理】 ） 。到目前为止，尚无证据证实伊伐布雷定对视网膜的毒性作用，使用本品超过一年的长期治疗对视网膜功能的影响尚不清楚。如果出现任何意外的视觉功能恶化时，应考虑
14、停止治疗。色素性视网膜炎患者慎用。 使用注意事项使用注意事项 低血压患者：低血压患者： 轻度至中度低血压患者使用本品的数据有限，这些患者应慎用伊伐布雷定。重度低血压（血压10mg/ml） 。伊伐布雷定为 S-对映体，在体内不发生生物转化。伊伐布雷定的 N-去甲基化衍生物是其在人体内的主要活性代谢产物。 吸收和生物利用度：吸收和生物利用度： 在禁食状态下，口服给药后，伊伐布雷定迅速、几乎完全被吸收，血浆药物浓度达峰时间约为1 小时。由于在肠道和肝脏中的首过效应，薄膜衣片的绝对生物利用度约为 40%。食物会导致本品吸收延迟约 1 小时，并使血浆暴露增加 20%至 30%。为减少个体内暴露的差异，建
15、议早、晚进餐时服用（见【用法用量】 ） 。 分布：分布： 本品的血浆蛋白结合率为 70%，稳态分布容积接近 100L。伊伐布雷定以推荐剂量 5mg 每日两次长期用药后的最大血浆药物浓度为 22ng/ml（CV=29%） 。稳态平均血浆药物浓度为 10ng/ml（CV=38%） 。 生物转化：生物转化： 伊伐布雷定在肝脏和肠道通过细胞色素 P4503A4（CYP3A4）的氧化作用被广泛代谢，主要活性代谢产物为 N-去甲基化衍生物（S 18982） ，S 18982 的暴露量约为原型药物的 40%，CYP3A4 也参与该代谢产物的代谢。 伊伐布雷定对 CYP3A4 的亲和力较低， 无临床相关的诱导
16、或抑制作用。 因此，伊伐布雷定不太可能影响 CYP3A4 底物的代谢或其血浆浓度。与之相反，强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂对伊伐布雷定的血浆药物浓度影响很大（见【药物相互作用】 ） 。 12 清除：清除： 伊伐布雷定的血浆清除半衰期为 11 小时。总清除率约为 400ml/min，肾清除率为 70ml/min。经粪便和尿液排泄的代谢物的量相似，约 4%口服剂量的药物以原型经尿排出。 线性线性/非线性：非线性： 口服剂量在 0.5mg24mg 范围内，本品呈线性药代动力学特征。 特殊人群的药代动力学：特殊人群的药代动力学： - 老年患者：老年患者：老年（65 岁）或高龄患者（75 岁）与总体
17、人群之间未见药代动力学（AUC 和Cmax）存在差异（见【老年用药】 ） 。 - 肾损害患者：肾损害患者：肾脏损害（肌酐清除率 1560ml/min）对伊伐布雷定药动学的影响很小，这与肾脏对伊伐布雷定及其主要代谢产物 S18982 的清除占二者总体清除的比例较低（大约 20%）有关（见【用法用量】 ） 。 - 肝损害患者：肝损害患者：与肝功能正常者相比，轻度肝损害（Child Pugh 评分最高至 7 分）患者体内非结合型伊伐布雷定及其主要活性代谢物的 AUC 约升高 20%。在中度肝损害患者中的数据有限， 不足以得出药动学结论。尚无重度肝损害患者的药代动力学数据（见【用法用量】及【禁忌】 ）
18、 。 药代动力学药代动力学/药效学（药效学（PK/PD）关系：）关系： PK/PD 关系的分析显示，在伊伐布雷定的剂量低于 15mg20mg 每日两次时，心率下降与伊伐布雷定和其主要代谢产物 S18982 血浆浓度的增加之间几乎呈线性关系。 在较高剂量时，心率降低趋于达到平台，随着伊伐布雷定血浆药物浓度的升高，心率不再成比例降低。与强效 CYP3A4 抑制剂联合使用时，伊伐布雷定的暴露量增加，可导致心率过度降低。当与中效 CYP3A4 抑制剂联合使用时，这种风险则有所降低（见【禁忌】 ， 【注意事项】及【药物相互作用】 ） 。 【贮藏】【贮藏】密封保存。 【包装】【包装】铝塑泡罩包装，14 片
19、/盒、28 片/盒、56 片/盒、98 片/盒、112 片/盒。 【有效期】【有效期】36 个月。 【执行标准】【执行标准】进口药品注册标准 JX20120088。 【进口药品注册证号】【进口药品注册证号】 5mg：H20150217（14 片/盒，28 片/盒） ；H20150272(56 片/盒，98 片/盒)；H20150273（112 片/盒） 7.5mg：H20150218（14 片/盒，28 片/盒） ；H20150274(56 片/盒，98 片/盒)；H20150275（112 片/盒） 【生产企业】【生产企业】 法国施维雅药厂 Les Laboratoires Servier - France 生产企业 13 企业名称：Les Laboratoires Servier Industrie 生产地址：905，Route de Saran, F-45520 Gidy, France 电话号码：33 1 55 72 75 73 传真号码：33 1 55 72 57 65 国内联系方式： 施维雅（天津）制药有限公司 北京市朝阳区东三环中路 1 号 环球金融中心西楼 6 层 邮政编码：100020 电话：(8610) 65610341 传真：(8610) 65610348 网址：
