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1、PK-PD结合模型在临床研究中的应用结合模型在临床研究中的应用主要内容主要内容n n经典PK-PD结合模型n nPK-PD模型的发展n nPK-PD结合模型的应用经典经典PK-PDPK-PD结合模型结合模型n n前言n n概念n n分类n n药代动力学（Pharmacokinetics，PK）着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程n n药效动力学（Pharmacodynamics,PD）描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程。n n药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。 n n效应指标的选择：生物标记物
2、、替代终点、临床终点(1)具有可连续定量测定、(2)效应指标变化对浓度相对敏感(3)可重复性n n药效学模型药效学模型1.1.线性模型（线性模型（linearmodellinearmodel）2.2.对数线性模型对数线性模型(lg-linearmodel)(lg-linearmodel)3.Emax3.Emax模型模型(Emaxmodel)(Emaxmodel)4.S4.S形形EmaxEmax模型（模型（sigmoidEmaxmodelsigmoidEmaxmodel）n nPK-PD模型的理论基础n nPK-PD结合模型一房室PK-PD模型n n二房室PK-PD模型PK-PDPK-PD模型的
3、发展模型的发展n n直接连接和间接连接PK-PD模型n n直接效应和间接效应PK-PD模型n n软连接和硬连接PK-PD模型n n时间非依赖性和时间依赖性PK-PD模型n n神经网络基础上的PK-PD模型PK-PDPK-PD模型的发展模型的发展n n近年来近年来PK-PDPK-PD模型研究取得了长足的进步模型研究取得了长足的进步,在传统的效应室在传统的效应室PK-PDPK-PD模型基础上模型基础上,相继出相继出现了现了一些新的一些新的PK-PDPK-PD模型模型,如基于药物作用机制的如基于药物作用机制的直直接效应和间接效应的接效应和间接效应的PK-PDPK-PD模型、模型、 基于基于PKPK和
4、和 PDPD的不同连接方式的直接连接和间接连接的不同连接方式的直接连接和间接连接PK-PK-PDPD模型等。根据模型等。根据PKPK和和PDPD联结方式的不同属性联结方式的不同属性可将可将PK-PDPK-PD模型分为模型分为44种类型种类型n n直接连接和间接连接PK-PD模型直接连接是指血药浓度与作用部位药物浓度迅速达到平衡,血药浓度可直接作为效应的输入函数。间接连接作用部位的药物浓度变化常常滞后于血药浓度变化从而导致药物的效应变化也滞后于血药浓度变化。n n直接效应和间接效应PK-PD模型依据药物所产生的效应与其在作用部位的药物浓度之间的相关性来区分的。药物到达作用部位后既可立即产生效应,
5、没有时间上的滞后。直接连接模型和间接连接模型均可被认为是直接效应模型,因为药物的效应与其作用部位的药物浓度是直接相关的,对于这种类型的药物可以采用直接连接或间接连接方式建立相应的PKPD模型n n间接效应PK-PD结合模型结合模型 Emax模型和Sigmoid Emax模型认为药效与浓度之间是直接关联的，存在假想效应室，药物进入效应室的速率和从效应室消除的速率决定了药物起效的速率。然而，许多药物的药理研究证明情况并非如此，药效与浓度间的关系不是直接相连的关系，是存在间接作用机制。n n如抗凝血药华法林通过抑制内源性物质维生素K的合成达到抗凝作用，而维生素K本身促进凝血酶原等凝血因子的活化，起到
6、生理性的促凝作用，因此从华法林浓度与抗凝之间的关系是通过影响维生素K含量从而影响凝血酶原活性有关。药物到达作用部位也不能立刻产生效应,药物的效应存在明显的滞后。这种滞后并非由于药物从血浆向作用部位的转运过程所导致的,而是由于药物的作用机制本身所导致的。n nJusko提出了间接效应模型这是一种基于药物作用机制而建立的PK-PD模型，因而更具有实际意义，其应用日益广泛。,如抗凝药华法林，解热镇痛药萘普生，降糖药胰岛素，抗贫血药重组人红细胞生成素的PK-PD模型分析。n n间接药效学模型一共有四个模型n n对应的四个方程 CpCp可用经典的药代动力学方程来描述药物的输入和分布特征。因此可用经典的药
7、代动力学方程来描述药物的输入和分布特征。因此CpCp是联结是联结PKPK和和PDPD的桥梁的桥梁n n软连接和硬连接PK-PD模型根据建立根据建立PK-PDPK-PD模型时所采用的数据信息来区模型时所采用的数据信息来区分的分的, ,软连接是指借助于浓度和效应数据将软连接是指借助于浓度和效应数据将PKPK和和 PDPD联系起来联系起来,效应室模型就是软连接的典型代表效应室模型就是软连接的典型代表; ;而硬连接则是借助于药动学数据和体外药效数据而硬连接则是借助于药动学数据和体外药效数据将将PKPK和和PDPD联系起来联系起来,因此硬连接模型是一种基因此硬连接模型是一种基于药物作用机制的模型于药物作
8、用机制的模型,可用于预测新化合物的可用于预测新化合物的体内活性体内活性。n n时间非依赖性和时间依赖性模型。时间非依赖性是指药物的效应只取决于作用部位的药物浓度,药效学参数不随时间而变化,大部分药物属于这种类型,对于这类药物可以运用时间非依赖性模型PK-PD模型。在作用部位的药物浓度相同的情况下,不同时间所产生的效应是不同的,这类药物常常具有增敏或耐受现象,抗生素的药效学研究常常会遇到此种情形,此时应运用时间依赖性模型n n神经网络在神经网络在神经网络在神经网络在PK-PDPK-PDPK-PDPK-PD模型中的运用模型中的运用模型中的运用模型中的运用神经网络神经网络(neuralnetwork
9、,NN)(neuralnetwork,NN)是根据生物神经是根据生物神经系统对外界系统的认知过程用可模拟生物神经元系统对外界系统的认知过程用可模拟生物神经元的某些基本功能元件按一定拓扑结构组织起来的的某些基本功能元件按一定拓扑结构组织起来的一种信息处理系统，具有并行性、非线性、自学一种信息处理系统，具有并行性、非线性、自学习和自组织特征习和自组织特征 。神经网络不需要模型假设就能。神经网络不需要模型假设就能直接从提供的数据中建立输入与输出的关系因此，直接从提供的数据中建立输入与输出的关系因此，神经网络作为神经网络作为PK-PDPK-PD模型分析的有益补充，特别适模型分析的有益补充，特别适用于作
10、用机制尚不明确的、且具有多组分和多靶用于作用机制尚不明确的、且具有多组分和多靶点特征中药点特征中药PK-PDPK-PD研究研究 。 n n神经网络可以模拟多种类型结构的PK-PD模型。由于建立神经网络不需要详细结构信息，因此相对于传统的PK-PD模型来说，具有较明显的优越性，可以认为是一种非参数建模方法n nHaidar等应用神经网络建立了瑞格列奈降糖作用的群体PK-PD模型，输入层包括人口统计因素(性别、年龄、种族和体重)、剂量与治疗时间等，输出层分别为瑞格列奈和葡萄糖的AUC值。计算结果提示，性别、体重和剂量是影响瑞格列奈药动学和药效学的共有协变量。类似的例子还包括红细胞生成素在慢性肾衰患
11、者体内的群体PK-PD研究20、尼群地平速释片血药浓度与降压效应的关系评价等PK-PDPK-PD模型的临床应用模型的临床应用n n优化用药方案n n指导抗生素类药物使用指导抗生素类药物使用n n用于不良反应的评估及预测n n用于剂量方案的个体化与调整n nI期临床研究中的应用PK-PDPK-PD模型的应用模型的应用n n从药物从药物- -受体复合物受体复合物(CeR)(CeR)到药效到药效(E)(E)的传递函数为的传递函数为线性函数。分别用固定效应模型和混合效应模型线性函数。分别用固定效应模型和混合效应模型拟合相关参数，计算结果表明，体重、年龄等其拟合相关参数，计算结果表明，体重、年龄等其它协
12、变量对叔丁啡和纳洛酮的药动学无显著影响，它协变量对叔丁啡和纳洛酮的药动学无显著影响，两者的药动学模型分别由二房室模型和三房室模两者的药动学模型分别由二房室模型和三房室模型描述，药效拟合结果能较好地反映实际情况型描述，药效拟合结果能较好地反映实际情况 。无纳洛酮时，理想的药效曲线表现为先急速下降无纳洛酮时，理想的药效曲线表现为先急速下降后缓慢上升，给予纳洛酮后，在急速下降曲线段后缓慢上升，给予纳洛酮后，在急速下降曲线段中部出现反弹峰。最后根据模型和拟合参数进行中部出现反弹峰。最后根据模型和拟合参数进行模拟研究，结果表明宜用连续输注方式给予纳洛模拟研究，结果表明宜用连续输注方式给予纳洛酮以逆转叔丁
13、啡引起的呼吸抑制作用。酮以逆转叔丁啡引起的呼吸抑制作用。n n抗生素类药物抗生素类药物常见的评价指标包括AUC/MIC(AUIC)、TMIC、Cmax/MIC等抗生素分为浓度依赖性、时间依赖性和后效应(PAE)较长n n抗生素PK-PD模型可以由包含细胞生长与杀死过程的通用机制性PK-PD模型表达。如果模型参数Hill系数较大同时最大杀灭速率较低时提示抗菌效应为时间依赖型，反之，Hill系统较小同时最大杀灭速率较高时反映抗菌效应为浓度依赖型。n n用于不良反应的评估及预测E.Bellissant等利用PK-PD模型研究了钙拮抗剂泛托法隆对心血管的作用。单次给予健康受试者100和300mg泛托法
14、隆,并测定血中代谢物浓度,以收缩动脉压、舒张动脉压和PR间期为药效指标。分别采用线性模型和S-Emax两种模型进行拟合。经PK-PD分析表明,通过调整剂量使代谢物浓度控制在一定范围内时,该药可以产生良好疗效而避免对心脏的不良反应。n n用于剂量方案的个体化与调整芮建中等考察了静滴5mg和口服80mg外消旋维拉帕米后8名汉族男性健康志愿者的心血管效应,以心率、血压和PR间期为效应指标,用二房室模型加SigmoidEmax模型估算以维拉帕米总浓度和S(-)维拉帕米浓度对PR间期延长百分率的药效学参数。结果表明,在对映体比率的个体间差异较大时或在不同给药途径时,以S(-)维拉帕米浓度拟合参数比以总浓度拟合更佳。n n吴彩霞等应用PK-PD模型研究了美托洛尔效应室药物浓度与降压效应之间的关系。给予原发性高血压患者1次口服美托洛尔50mg,以给药前后动脉收缩压差值的百分率作为效应指标。结果美托洛尔体内代谢呈一室模型,降低动脉收缩压效应与血药浓度之间存在逆时针滞后现象。S-Emax模型拟合较佳,能够较好的用于降压效应的预测。n nI期临床研究中的应用n n雷贝拉唑钠I期临床PK-PD研究（实例分析）n n蛇毒纯化蛋白多肽GPIb受体抑制剂PK-PD研究（实例分析）n谢谢
