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1、LOGO药品注册研制现场核药品注册研制现场核查要求及问题分析查要求及问题分析 产品注册部产品注册部中心中心u三个中心点：三个中心点：真实性；真实性；准确性；准确性；完整性。完整性。Company Logo药品品研研制制现场核核查u药学核查要点：药学核查要点：u工艺及处方研究工艺及处方研究u质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及样品检验u委托研究委托研究 共计共计22个核查要点个核查要点Company Logo1.工艺及处方研究工艺及处方研究u人员人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料一致。是否从事过该项研制工作，并与申报资料一致。 主要通过主要通过交流交流和核对和核对笔迹笔迹来确认。来
2、确认。u个人意见：项目人员一定要熟悉工艺的每一个细节，要个人意见：项目人员一定要熟悉工艺的每一个细节，要能口述整个生产过程。能口述整个生产过程。 研发人员明白反应基本原理和各步主要关键点等关键研发人员明白反应基本原理和各步主要关键点等关键信息，车间操作人员熟悉每一步的操作流程，特别是工信息，车间操作人员熟悉每一步的操作流程，特别是工艺规程和批记录。艺规程和批记录。Company Logo1.工艺及处方研究工艺及处方研究u场所、设备和仪器场所、设备和仪器 要要能与生产工艺适应能与生产工艺适应u实验室与中试车间（符合实验室与中试车间（符合GMP要求）要求）u设备，小试所用瓶瓶罐罐（制剂处方筛选时设
3、备），设备，小试所用瓶瓶罐罐（制剂处方筛选时设备）， 中试所用生产设备中试所用生产设备u仪器，检验仪器是否能对原辅料、样品进行全检仪器，检验仪器是否能对原辅料、样品进行全检u仪器设备的型号和数量是否与仪器设备的型号和数量是否与药品研制现场申请表药品研制现场申请表 一致一致 Company Logo1.工艺及处方研究工艺及处方研究u原始记录的信息量要大于申报资料的信息量，应该有原始记录的信息量要大于申报资料的信息量，应该有失失败记录败记录u人员、仪器、设备是否在同一时间出现在不同的项目中人员、仪器、设备是否在同一时间出现在不同的项目中u人员入职时间、仪器、设备的购入调试时间与研制记录人员入职时间
4、、仪器、设备的购入调试时间与研制记录中的时间是否冲突中的时间是否冲突Company Logo1.工艺及处方研究工艺及处方研究u工艺筛选的记录应该与申报资料工艺筛选的记录应该与申报资料数据一致数据一致，符合时间逻，符合时间逻辑顺序辑顺序u文献文献u记录的真实性记录的真实性u时间先后顺序时间先后顺序比如实验未结束，稳定性已经开始；不分节假日天天生产比如实验未结束，稳定性已经开始；不分节假日天天生产Company Logo2.样品试制样品试制u批量与设备对应、与申报资料一致，批量批量与设备对应、与申报资料一致，批量 1/3设备设备u原辅料、包材合法来源（供应商审计、供货协议、发票）原辅料、包材合法来
5、源（供应商审计、供货协议、发票）u原料原料购入时间与试制时间的关系购入时间与试制时间的关系u原辅料、包材检验报告原辅料、包材检验报告(供应商检验报告和自检报告供应商检验报告和自检报告)Company Logo2.样品试制样品试制u样品试制批生产记录，如试制时间、过程、参数、中间样品试制批生产记录，如试制时间、过程、参数、中间体检验等体检验等 生产前培训、车间人员填写记录、研发人员不能参与生产前培训、车间人员填写记录、研发人员不能参与生产、体现过程控制生产、体现过程控制u批记录符合批记录符合GMP要求，与申报工艺一致要求，与申报工艺一致u批记录与仪器设备使用记录对应批记录与仪器设备使用记录对应u
6、批记录批记录物料平衡物料平衡Company Logo2.样品试制样品试制u样品试制量、剩余量与使用量关系的一致性样品试制量、剩余量与使用量关系的一致性u试制量要满足质量研究、检验和稳定性考察试制量要满足质量研究、检验和稳定性考察u剩余量的核实剩余量的核实，与，与药品研制现场申请表药品研制现场申请表一致一致u留样的包装与拟上市的留样的包装与拟上市的包装一致包装一致Company Logo3.质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及样品检验u稳定性留样的环境要符合规定，最好是恒温恒湿箱稳定性留样的环境要符合规定，最好是恒温恒湿箱u仪器设备要检验合格（发给合格证）仪器设备要检验合格（发给合格证）
7、u对照品合法来源证明（发票、批号、有效期），自制要对照品合法来源证明（发票、批号、有效期），自制要有生产、标化记录有生产、标化记录 对照品最好采用标定日期较近的。对照品最好采用标定日期较近的。Company Logo3.质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及样品检验u检验记录的数据格式与仪器设备要匹配，比如小数点后检验记录的数据格式与仪器设备要匹配，比如小数点后位数位数u目视检测项目要有照片目视检测项目要有照片u试验信息：试验信息：文件名称、方法名称、数据采集时间、实验文件名称、方法名称、数据采集时间、实验人、报告时间、打印时间等原始信息人、报告时间、打印时间等原始信息u图谱部分：图谱部
8、分：保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等信息离度、面积百分数等信息Company Logo3.质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及样品检验u图谱常见问题：图谱常见问题：u一图多用一图多用u时间逻辑混乱，比如试验运行时间逻辑混乱，比如试验运行3天，但是报告第天，但是报告第2天就天就出来了，采集时间与原始记录时间不一致，采集时间与出来了，采集时间与原始记录时间不一致，采集时间与仪器使用记录有冲突，仪器使用记录有冲突，u多张多张HPLC图谱运行时间与采样时间衔接有问题，比如图谱运行时间与采样时间衔接有问题，比如A图采集时间图采集时间7
9、:50，B图采集时间图采集时间7:51u图谱修订后出现与实际报告格式不符图谱修订后出现与实际报告格式不符Company Logo3.质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及样品检验u图谱检查一般方法：图谱检查一般方法：u图谱的分类核查，找保留时间相近的色谱图进行快速核图谱的分类核查，找保留时间相近的色谱图进行快速核查查u从色谱本身核查，如色谱上的保留从色谱本身核查，如色谱上的保留时间时间与报告表的保留与报告表的保留时间，各色谱峰的时间，各色谱峰的峰面积峰面积与总峰面积是否一致与总峰面积是否一致u图谱外观，是否经过其他软件编辑，工作站打出来的图图谱外观，是否经过其他软件编辑，工作站打出来的图
10、谱的线性、字体等方面谱的线性、字体等方面u如果采用自动进样装置，可核查进样的瓶号和进样体积。如果采用自动进样装置，可核查进样的瓶号和进样体积。u同样时间进行的实验，看同样时间进行的实验，看保留时间保留时间是否有很大差异。是否有很大差异。u同一时间进行的不同色谱图，其同一时间进行的不同色谱图，其峰面积与峰高比例峰面积与峰高比例是否是否合理。合理。Company Logo判定原则判定原则u判定原则判定原则 实事求是，不违反原则的情况下，怎么做怎么说实事求是，不违反原则的情况下，怎么做怎么说 不通过不通过发现真实性问题或申报资料不一致发现真实性问题或申报资料不一致Company Logo四、常见问题
11、总结四、常见问题总结u原始记录不原始，太简单原始记录不原始，太简单u仪器使用记录设置太简单仪器使用记录设置太简单u批生产记录相关工艺参数无记录，和批生产记录相关工艺参数无记录，和GMP结合不够结合不够u稳定性试验不规范稳定性试验不规范u图谱的问题图谱的问题u方法学验证资料不全方法学验证资料不全u实验室所用试剂放置不规范、配置和标化记录不全实验室所用试剂放置不规范、配置和标化记录不全u个别仪器没有有效期或已过期个别仪器没有有效期或已过期Company Logo申报单位核查前准备工作申报单位核查前准备工作u完整的申报资料和原始记录完整的申报资料和原始记录u相关实验人员熟悉核查内容，保证核查期间在相关实验人员熟悉核查内容，保证核查期间在场场u保证核查期间仪器设备能正常运行保证核查期间仪器设备能正常运行Company Logo
