薄膜包衣技术薄膜包衣技术MEMBRANE-COATING TECHNIQUE 薄膜衣片糖衣片片剂片剂——包隔离层包隔离层——包粉衣层包粉衣层——包糖衣层包糖衣层——包有色糖衣层包有色糖衣层——打光打光 一、概述一、概述1、定义 将聚合物溶液或分散液均匀涂布在片剂、胶囊剂、微丸剂、颗粒剂等固体制剂表面，形成数微米厚的塑性薄膜层2、作用 稳定、避光、掩臭、减少刺激性、延缓或控制药物释放、改善外观等 3、发展 20世纪40年代开发 1954年，第一个薄膜包衣片(Abbott公司) 20世纪90年代中期，在我国引起的重视并迅速推广 现已广泛用于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂 （吸湿性强、易开裂、易褪色的中药片剂） 4、特点时间短，速度快，药物受热影响小，有利于提高质量包衣料用量少，包衣层薄，包衣片重量无明显增加 可以包制各种异形片，不影响刻字标记 防潮、避光、隔绝空气，增加药物的稳定性控制药物的释放部位和速度，减少毒副反应 5、包衣机理物芯运转，将包衣溶液或混悬液的雾滴喷射到物芯的外表，通过接触、铺展、液滴间的相互接合，在物芯的表面形成一层衣膜溶剂及物芯之间：溶剂对物芯的渗透+溶剂的蒸发。
当蒸发量恒定，且与喷入量相等时，包衣过程达到平衡 二、常用材料二、常用材料1、种类HPMC（首选，欧巴代）PEG（对热敏感，与HPMC、CAP等混用）CAP（肠溶型）AEA（防潮性好，与HPMC混用）丙烯酸酯类（胃溶型I、IV、肠溶型II、III）EC（疏水性，与水溶性配伍调节释药速度） 2、研发pH敏感（pH4.0十二指肠释放）预混包衣料（将多种辅料按一定的配比，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个整体使用由成膜剂、增塑剂、辅助添加剂和着色剂构成，其中以水为溶剂的胃溶薄膜包衣预混辅料最为普及均匀，整体，易雾化，成膜快）全水性包衣料 三、包衣工艺三、包衣工艺1 1、设备、设备传统包衣锅、高效包衣机（主要）、流化床传统包衣锅、高效包衣机（主要）、流化床 2 2、操作、操作先预热，再将物芯置入，启动排风及吸尘装置，同先预热，再将物芯置入，启动排风及吸尘装置，同时用热风预热物芯，使物芯受热均匀，并吸掉吸时用热风预热物芯，使物芯受热均匀，并吸掉吸附于素片上的细粉开启压缩泵，调节好风量及附于素片上的细粉开启压缩泵，调节好风量及流量，将已配制好的包衣材料溶液均匀地喷雾于流量，将已配制好的包衣材料溶液均匀地喷雾于物芯表面，同时采用热风干燥，使物芯表面快速物芯表面，同时采用热风干燥，使物芯表面快速形成平整、光滑的表面薄膜形成平整、光滑的表面薄膜 四、常见问题及其解决方法四、常见问题及其解决方法1、影响因素素片质量（硬度、表面）包衣液质量（黏度、配伍）设备、工艺因素（锅温、喷量、喷雾质量、转速 ） 2、常见问题及其解决片粘连与起泡 原因：喷雾与干燥不平衡、包衣液黏度过大、滚动速度不够 解决：调整喷雾及干燥速度、包衣液黏度、合适的转速及促进挡板 表面粗糙与皱皮表面粗糙与皱皮 原因：片芯粗糙、包衣液粘度大、操作（雾化、干原因：片芯粗糙、包衣液粘度大、操作（雾化、干燥）燥） 解决：改善片芯质量、调整包衣液处方、操作条件解决：改善片芯质量、调整包衣液处方、操作条件架桥现象架桥现象 原因：表面刻字原因：表面刻字 解决：调整包衣液处方（低分子量高粘附力者，增解决：调整包衣液处方（低分子量高粘附力者，增塑剂，增加溶剂量降低粘度）及操作条件（升温，塑剂，增加溶剂量降低粘度）及操作条件（升温，减慢喷雾速度）减慢喷雾速度）衣膜色泽不匀衣膜色泽不匀 原因：包衣锅转速太慢或混合效率差，色素或染料原因：包衣锅转速太慢或混合效率差，色素或染料的浓度过高或固体含量过高，或者包衣液的喷速的浓度过高或固体含量过高，或者包衣液的喷速过快，片床温度过高，片子粘连，片形状不合适过快，片床温度过高，片子粘连，片形状不合适等等 解决：针对性解决解决：针对性解决 衣膜破裂、磨损、剥离 原因：片芯质量、包衣操作、包衣液性质 解决：针对性解决其它 衣膜表面有针孔（避免卷入空气） 衣膜表面出现“喷霜”（降低温度、提高雾化效果、缩短喷程） 五、质量评定五、质量评定1、厚度显微图像测量法、近红外光谱快速测定法、增重法 2、颜色三色色度计 3、包材利用率包材利用率= [ (包衣后重量－包衣前重量) +包衣前重量×水分损耗率] / (包衣前重量×理论增重量% ) 六、应用六、应用1、在缓控释制剂中的应用 胃漂浮型、脉冲型、定位释放型等2、在中药防潮中的应用3、提高药物光稳定性 七、处方研究七、处方研究1、应用性质研究：包衣后进行、应用性质研究：包衣后进行渗透性（渗透性（permeation））粘附性（粘附性（adhesion））机械性（机械性（mechanical properties））外观（外观（appearance）） n n渗透性：可用吸水性来反映（耐湿实验）渗透性：可用吸水性来反映（耐湿实验）（（1）一定湿度的密闭容器中，在不同时间测）一定湿度的密闭容器中，在不同时间测定片重增量定片重增量（（2）酸碱对，包上有机酸，放入碱水中，测）酸碱对，包上有机酸，放入碱水中，测定多长时间发泡及泡量多少定多长时间发泡及泡量多少（（3）片芯中加入显色剂，放入一定湿度条件）片芯中加入显色剂，放入一定湿度条件下，观察变色的快慢下，观察变色的快慢 n n粘附性：测定使衣层与片芯脱离的牵引力粘附性：测定使衣层与片芯脱离的牵引力大小大小n n机械性：多个参数反映（抗张强度、杨氏机械性：多个参数反映（抗张强度、杨氏模量、拉伸长度、模量、拉伸长度、被覆强度、冲击强度被覆强度、冲击强度等）等）被覆强度：衣膜对制剂内部压力耐受程度被覆强度：衣膜对制剂内部压力耐受程度冲击强度：一定高度落下的耐受冲击强度：一定高度落下的耐受n n外观：色泽、光洁度、粗度、表面缺陷等外观：色泽、光洁度、粗度、表面缺陷等 2、薄膜性质研究：游离薄膜、薄膜性质研究：游离薄膜透湿性透湿性粘附性粘附性机械性机械性药物渗透性药物渗透性 n n透湿性：容器中放入干燥好的硅胶，用薄透湿性：容器中放入干燥好的硅胶，用薄膜封口，放入一定湿度条件下，测增重膜封口，放入一定湿度条件下，测增重n n粘附性：首先确定板与片芯的极性相似，粘附性：首先确定板与片芯的极性相似，可测接触角（水、油）可测接触角（水、油）n n机械性：测剪切力、抗张强度（机械性：测剪切力、抗张强度（1cm2的衣的衣膜所能承受的最大负荷）等膜所能承受的最大负荷）等 n n药物渗透性：在扩散池中进行药物渗透性：在扩散池中进行Fick‘s第一扩散定律：第一扩散定律：dM/dt＝＝ADKΔC/L其中：其中： dM/dt为释放速度，为释放速度，A为面积，为面积，D为扩为扩散系数，散系数，K为分配系数，为分配系数，L为薄膜厚度，为薄膜厚度， ΔC为浓度差为浓度差 3、相互作用研究：可直接了解处方中成、相互作用研究：可直接了解处方中成分的内在关系分的内在关系通过影响粘度、通过影响粘度、Tg、熔点、溶度参数等、熔点、溶度参数等来反映，还可采用来反映，还可采用IR、电泳等方法来、电泳等方法来判断相互作用判断相互作用 （（（（1 1）粘度：聚合物－溶剂，聚合物－增塑剂、增塑）粘度：聚合物－溶剂，聚合物－增塑剂、增塑）粘度：聚合物－溶剂，聚合物－增塑剂、增塑）粘度：聚合物－溶剂，聚合物－增塑剂、增塑剂－溶剂，可能有氢键或其他分子间作用力、电剂－溶剂，可能有氢键或其他分子间作用力、电剂－溶剂，可能有氢键或其他分子间作用力、电剂－溶剂，可能有氢键或其他分子间作用力、电性作用等性作用等性作用等性作用等a. a.聚合物－良溶剂：粘度增加，分子链可充分舒展聚合物－良溶剂：粘度增加，分子链可充分舒展聚合物－良溶剂：粘度增加，分子链可充分舒展聚合物－良溶剂：粘度增加，分子链可充分舒展b.b.＋与聚合物相容的增塑剂，分子链进一步舒展，＋与聚合物相容的增塑剂，分子链进一步舒展，＋与聚合物相容的增塑剂，分子链进一步舒展，＋与聚合物相容的增塑剂，分子链进一步舒展，粘度进一步增加，可能引起喷雾困难，需调节聚粘度进一步增加，可能引起喷雾困难，需调节聚粘度进一步增加，可能引起喷雾困难，需调节聚粘度进一步增加，可能引起喷雾困难，需调节聚合物用量合物用量合物用量合物用量＋与聚合物不相容的增塑剂，对粘度无影响＋与聚合物不相容的增塑剂，对粘度无影响＋与聚合物不相容的增塑剂，对粘度无影响＋与聚合物不相容的增塑剂，对粘度无影响c. c.混合聚合物：混合聚合物：混合聚合物：混合聚合物：HPMC+PEGHPMC+PEG，，，，PEGPEG亲水性大于亲水性大于亲水性大于亲水性大于HPMCHPMC，则，则，则，则PEGPEG可减小可减小可减小可减小HPMCHPMC水溶液的粘度水溶液的粘度水溶液的粘度水溶液的粘度 HPMCHPMC＋＋＋＋PVAPVA，，，，PVAPVA具结晶性，可减具结晶性，可减具结晶性，可减具结晶性，可减少少少少HPMCHPMC水溶液的粘度，但会增加熔点水溶液的粘度，但会增加熔点水溶液的粘度，但会增加熔点水溶液的粘度，但会增加熔点 （（2））Tg：：玻璃态玻璃态向向高弹态高弹态转变时的温度转变时的温度a.用良溶剂系统，膜有充分柔性，则用良溶剂系统，膜有充分柔性，则Tg较低较低b.＋相容增塑剂，其分子穿插于聚合物分子间，＋相容增塑剂，其分子穿插于聚合物分子间，Tg进一步降低进一步降低 ＋不相容增塑剂，对＋不相容增塑剂，对Tg无影响无影响c. HPMC＋微粉化滑石粉或钛石粉，形成物＋微粉化滑石粉或钛石粉，形成物理交联，有应力分散，降低柔性，理交联，有应力分散，降低柔性，Tg增大增大 EC ＋微粉化滑石粉或钛石粉，物理交联少，＋微粉化滑石粉或钛石粉，物理交联少，对对Tg无影响无影响 （（3）溶度参数：分子间内聚能的表现）溶度参数：分子间内聚能的表现非极性材料非极性材料溶度参数越相近，相容性越好溶度参数越相近，相容性越好（溶解性、增塑性）（溶解性、增塑性）极性材料（氢键作用）极性材料（氢键作用） 溶度参数作用较小溶度参数作用较小电性材料（电性作用）电性材料（电性作用） 八、影响薄膜衣性质的因素八、影响薄膜衣性质的因素1、粘附性：薄膜与片芯或丸芯（基底）粘附、粘附性：薄膜与片芯或丸芯（基底）粘附的牢固程度（脱落）的牢固程度（脱落）（（1）聚合物－基底相互作用）聚合物－基底相互作用a.氢键形成：氢键形成：MCC + AC + HPMC 氢键渐弱氢键渐弱 + EC MCC + HPMC lactose 氢键渐弱氢键渐弱 CaHPO4 b.表面性质表面性质粗糙度：太光滑者不易包衣，但若有强氢键粗糙度：太光滑者不易包衣，但若有强氢键存在时，粗糙度作用并不明显（存在时，粗糙度作用并不明显（MCC＋＋HPMC））孔隙率：需要有一定的孔隙率，不宜太硬孔隙率：需要有一定的孔隙率，不宜太硬 （（2）聚合物－溶剂相互作用）聚合物－溶剂相互作用良溶剂：聚合物充分舒展，有利于包衣良溶剂：聚合物充分舒展，有利于包衣 注意使用浓度，高浓度在片芯表面注意使用浓度，高浓度在片芯表面浸润能力下降浸润能力下降（（3）添加剂：选择合适的种类及用量）添加剂：选择合适的种类及用量增塑剂：增加聚合物的溶解性能，降低其润增塑剂：增加聚合物的溶解性能，降低其润湿及渗透能力，导致粘附性下降（大量：湿及渗透能力，导致粘附性下降（大量：改变溶剂性质时明显）改变溶剂性质时明显）色淀：结果不一致色淀：结果不一致 2、机械性质：破裂或产生裂纹、机械性质：破裂或产生裂纹原因：（原因：（1）溶剂挥去后，由舒展到卷曲，产）溶剂挥去后，由舒展到卷曲，产生生收缩应力收缩应力 （（2）片芯在加热时膨胀，产生）片芯在加热时膨胀，产生热膨胀热膨胀应力应力若薄膜若薄膜抗张强度抗张强度大于两者之和，则不破，若大于两者之和，则不破，若小于两者之和，则易破裂小于两者之和，则易破裂 （（1）聚合物）聚合物分子量越大，抗张强度越大，但柔性下降，分子量越大，抗张强度越大，但柔性下降，渗透性下降，一般采用分子量大的与分子渗透性下降，一般采用分子量大的与分子量较小的（可用增塑剂取代）结合使用量较小的（可用增塑剂取代）结合使用（（2）添加剂）添加剂滑石粉、钛白粉等可增加抗张强度滑石粉、钛白粉等可增加抗张强度（（3）溶剂）溶剂采用良溶剂采用良溶剂 3、渗透性质、渗透性质（（1）聚合物）聚合物分子量、结晶性、交联度增加，渗透性下降分子量、结晶性、交联度增加，渗透性下降（（2）溶剂）溶剂采用良溶剂采用良溶剂（（3）工艺）工艺干燥速度：越快，越易形成大孔膜，渗透性干燥速度：越快，越易形成大孔膜，渗透性增加增加（（4）添加剂）添加剂增塑剂：疏水性者，影响不大；亲水性者，增塑剂：疏水性者，影响不大；亲水性者，影响较大影响较大TiO2、滑石粉等使渗透性增加（与聚合物结、滑石粉等使渗透性增加（与聚合物结合力弱，界面有孔道）合力弱，界面有孔道） 4、外观：起泡、斑点、起霜、皱皮、外观：起泡、斑点、起霜、皱皮（（1）聚合物）聚合物浓度：越大，越易影响外观浓度：越大，越易影响外观（（2）工艺）工艺干燥速度：过快不好干燥速度：过快不好表面有字的片芯：容易形成表面有字的片芯：容易形成“架桥架桥”，注意，注意浓度及干燥速度浓度及干燥速度 九、水性包衣九、水性包衣（（aqueous coating technique））1 1、定义、定义、定义、定义 水为分散介质，聚合物以胶体粒子水为分散介质，聚合物以胶体粒子水为分散介质，聚合物以胶体粒子水为分散介质，聚合物以胶体粒子（（（（<0.1µm<0.1µm）分散其中，外观呈乳液（又称假乳胶））分散其中，外观呈乳液（又称假乳胶））分散其中，外观呈乳液（又称假乳胶））分散其中，外观呈乳液（又称假乳胶），实际上为固体粒子分散于水，固体粒子含量可，实际上为固体粒子分散于水，固体粒子含量可，实际上为固体粒子分散于水，固体粒子含量可，实际上为固体粒子分散于水，固体粒子含量可达达达达3030％，而粘度低，适用于几乎所有水不溶性聚％，而粘度低，适用于几乎所有水不溶性聚％，而粘度低，适用于几乎所有水不溶性聚％，而粘度低，适用于几乎所有水不溶性聚合物（合物（合物（合物（ECEC，丙烯酸树脂系统，，丙烯酸树脂系统，，丙烯酸树脂系统，，丙烯酸树脂系统，CAPCAP））））2 2、包衣时的、包衣时的、包衣时的、包衣时的T T使固体粒子软化，熔融，形成薄膜，同时使水蒸发，使固体粒子软化，熔融，形成薄膜，同时使水蒸发，使固体粒子软化，熔融，形成薄膜，同时使水蒸发，使固体粒子软化，熔融，形成薄膜，同时使水蒸发，所以常常温度应较高，但对稳定性不利，所以常所以常常温度应较高，但对稳定性不利，所以常所以常常温度应较高，但对稳定性不利，所以常所以常常温度应较高，但对稳定性不利，所以常加入大量增塑剂（加入大量增塑剂（加入大量增塑剂（加入大量增塑剂（2020％），使％），使％），使％），使TgTg下降，从而使下降，从而使下降，从而使下降，从而使T T下降，同时增强膜的强度下降，同时增强膜的强度下降，同时增强膜的强度下降，同时增强膜的强度 3、成膜机理、成膜机理随着水份蒸发，分散相颗粒开始以紧密球体随着水份蒸发，分散相颗粒开始以紧密球体堆积方式排列，随后颗粒变形，相互聚集堆积方式排列，随后颗粒变形，相互聚集结合，最后，剩余的水份被挤出，形成连结合，最后，剩余的水份被挤出，形成连续的水不溶性薄膜续的水不溶性薄膜在水份蒸发过程中，颗粒间的液体产生毛细在水份蒸发过程中，颗粒间的液体产生毛细管压，由于颗粒直径很小，这种毛细管压管压，由于颗粒直径很小，这种毛细管压很大（因为毛细管压与颗粒直径成反比），很大（因为毛细管压与颗粒直径成反比），所以形成的薄膜十分致密所以形成的薄膜十分致密 4、稳定性、稳定性 避免与电解质、酸、碱、有机溶剂配伍避免与电解质、酸、碱、有机溶剂配伍 不宜加热和高速搅拌不宜加热和高速搅拌 5、生产方法：、生产方法：丙烯酸树脂丙烯酸树脂RL, RS, E30D：：乳液聚合法乳液聚合法聚合物＋表活（增塑剂）＋水聚合物＋表活（增塑剂）＋水 O/W＋引发剂，加热＋引发剂，加热 聚合成乳胶粒子聚合成乳胶粒子Aquocoat（（EC水性包衣系统，不含增塑剂）：水性包衣系统，不含增塑剂）：乳液－溶剂蒸发法乳液－溶剂蒸发法聚合物＋良溶剂聚合物＋良溶剂 ＋水＋水 O/W 超超声振荡（匀乳机，亚微米分散机）声振荡（匀乳机，亚微米分散机） 亚亚微米范围的乳液微米范围的乳液 挥去溶剂挥去溶剂 水乳水乳胶液胶液 Surelease（（EC水性包衣系统，含增塑剂）：水性包衣系统，含增塑剂）：相转变法相转变法聚合物＋少量良溶剂聚合物＋少量良溶剂 聚合物高浓度凝胶聚合物高浓度凝胶 ＋分散助剂＋分散助剂 共熔共熔 稠厚胶体稠厚胶体 ＋碱性水溶液＋碱性水溶液 水在聚合物胶体中的分水在聚合物胶体中的分散胶体散胶体 ＋碱性水溶液＋碱性水溶液 体系发生体系发生相转变，形成聚合物胶体在水中的分散体，相转变，形成聚合物胶体在水中的分散体，即乳胶液即乳胶液分散助剂：油酸、月桂酸、亚油酸分散助剂：油酸、月桂酸、亚油酸 各种包衣技术的比较各种包衣技术的比较各种包衣技术的比较各种包衣技术的比较方法方法方法方法 适合材料适合材料适合材料适合材料 评价评价评价评价有机溶剂法有机溶剂法有机溶剂法有机溶剂法 几乎所有聚合物几乎所有聚合物几乎所有聚合物几乎所有聚合物 适合各种固体制剂包衣，易燃，易适合各种固体制剂包衣，易燃，易适合各种固体制剂包衣，易燃，易适合各种固体制剂包衣，易燃，易 爆，有毒，环境污染，劳动保护差爆，有毒，环境污染，劳动保护差爆，有毒，环境污染，劳动保护差爆，有毒，环境污染，劳动保护差水溶液法水溶液法水溶液法水溶液法 水溶性聚合物水溶性聚合物水溶性聚合物水溶性聚合物 适合于形成低粘度水溶液的聚合物适合于形成低粘度水溶液的聚合物适合于形成低粘度水溶液的聚合物适合于形成低粘度水溶液的聚合物 无有机溶剂的缺点，但适用面窄，无有机溶剂的缺点，但适用面窄，无有机溶剂的缺点，但适用面窄，无有机溶剂的缺点，但适用面窄， 不适于湿热敏感和肠溶及控释要求不适于湿热敏感和肠溶及控释要求不适于湿热敏感和肠溶及控释要求不适于湿热敏感和肠溶及控释要求有机溶剂－水有机溶剂－水有机溶剂－水有机溶剂－水 肠溶性聚合物肠溶性聚合物肠溶性聚合物肠溶性聚合物 部分减少有机溶剂，适合于肠溶性部分减少有机溶剂，适合于肠溶性部分减少有机溶剂，适合于肠溶性部分减少有机溶剂，适合于肠溶性 混合系统法混合系统法混合系统法混合系统法 制剂，不适用于控释制剂制剂，不适用于控释制剂制剂，不适用于控释制剂制剂，不适用于控释制剂碱性水溶液法碱性水溶液法碱性水溶液法碱性水溶液法 肠溶性聚合物肠溶性聚合物肠溶性聚合物肠溶性聚合物 代替有机溶剂，适用于肠溶性制剂代替有机溶剂，适用于肠溶性制剂代替有机溶剂，适用于肠溶性制剂代替有机溶剂，适用于肠溶性制剂 一般用弱碱性物质，如氨水等调一般用弱碱性物质，如氨水等调一般用弱碱性物质，如氨水等调一般用弱碱性物质，如氨水等调pHpH热熔法热熔法热熔法热熔法 低熔点材料低熔点材料低熔点材料低熔点材料 为了降低稠度仍需用部分有机溶剂为了降低稠度仍需用部分有机溶剂为了降低稠度仍需用部分有机溶剂为了降低稠度仍需用部分有机溶剂 必须用热蒸汽或加热喷嘴，或用糖必须用热蒸汽或加热喷嘴，或用糖必须用热蒸汽或加热喷嘴，或用糖必须用热蒸汽或加热喷嘴，或用糖 包衣方法包衣方法包衣方法包衣方法乳剂法乳剂法乳剂法乳剂法 几乎所有水不溶性聚合物几乎所有水不溶性聚合物几乎所有水不溶性聚合物几乎所有水不溶性聚合物 减少部分有机溶剂，但组成复杂，减少部分有机溶剂，但组成复杂，减少部分有机溶剂，但组成复杂，减少部分有机溶剂，但组成复杂， 尚在研制中尚在研制中尚在研制中尚在研制中水性包衣技术水性包衣技术水性包衣技术水性包衣技术 几乎所有水不溶性聚合物几乎所有水不溶性聚合物几乎所有水不溶性聚合物几乎所有水不溶性聚合物 完全不用有机溶剂，粘度低，固体含完全不用有机溶剂，粘度低，固体含完全不用有机溶剂，粘度低，固体含完全不用有机溶剂，粘度低，固体含 量高，适合于各种包衣目的，不用于量高，适合于各种包衣目的，不用于量高，适合于各种包衣目的，不用于量高，适合于各种包衣目的，不用于 湿热敏感药物湿热敏感药物湿热敏感药物湿热敏感药物 。