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1、一氧化氮生物系统及其药理作用一氧化氮生物系统及其药理作用第二节第二节 NO供体药物供体药物一氧化氮（一氧化氮（NO）是具有高度反应性的自是具有高度反应性的自由基，在体内经由基，在体内经NO合酶催化，从合酶催化，从L-精氨精氨酸产生。酸产生。NO作为细胞信使，介导环磷鸟苷作为细胞信使，介导环磷鸟苷（cGMP）生成的增加，发挥生物学作用。生成的增加，发挥生物学作用。一、一、NO的生物学特性的生物学特性（一）（一）NO的生成的生成第一步反应，第一步反应，NOS（NO合成酶）接合成酶）接受受NADPH提供的电子，使酶分子中的提供的电子，使酶分子中的FAD/FMN还原，在还原，在Ca2+/CaM(钙调蛋
2、白钙调蛋白)和和O2的协助下，使的协助下，使L-精氨酸精氨酸末端胍氨末端胍氨基的氮原子羟化，形成中间产物基的氮原子羟化，形成中间产物N-羟羟基基-L-精氨酸（精氨酸（NHA）。第二步反应，第二步反应，NHA在在NADPH和四氢和四氢蝶呤的协助下进一步氧化，生成蝶呤的协助下进一步氧化，生成NO和和胍氨酸（图胍氨酸（图9-1）。）。黄素单核苷酸黄素单核苷酸(FMN)或黄素或黄素腺嘌呤二核苷酸腺嘌呤二核苷酸(FAD). 其其中中FMN以非共价键与蛋白以非共价键与蛋白质相连接，而质相连接，而FAD则可以共则可以共价键或以非共价键与蛋白质价键或以非共价键与蛋白质相连接。相连接。 NADPH是一种是一种辅
3、酶，叫，叫还原型原型辅酶，学名，学名烟烟酰胺腺胺腺嘌呤二核苷磷酸呤二核苷磷酸。在很多生物体内的化学在很多生物体内的化学反反应中起中起递氢体的作用，体的作用，具有重要的意具有重要的意义。钙调蛋白只有在与钙调蛋白只有在与Ca2+结合后结合后才有活性。活性才有活性。活性Ca2+ CaM 复复合物可以通过与靶酶作用方式合物可以通过与靶酶作用方式调控代谢过程。即调控代谢过程。即Ca2+ CaM复合物与靶酶，如磷酸二酯酶、复合物与靶酶，如磷酸二酯酶、蛋白激酶等作用，使靶酶构象蛋白激酶等作用，使靶酶构象发生变化（发生变化（Ca2+作用结果）而作用结果）而活化，从而对代谢过程起调控活化，从而对代谢过程起调控作
4、用。作用。 与钙结合后，与钙结合后，CaM发生发生构型上的变化，成为一些酶的构型上的变化，成为一些酶的激活物。再与酶结合时，又引激活物。再与酶结合时，又引起酶的构型变化，使由非活性起酶的构型变化，使由非活性态转为活性态，态转为活性态，CaM-Ca2+成了成了这些酶作用时必不可缺的成分。这些酶作用时必不可缺的成分。CaM参与的生化反应很多，涉参与的生化反应很多，涉及不少关键性的酶及不少关键性的酶.N-羟基羟基-L-精氨酸精氨酸精氨酸（Arginine）的生理功能u精氨酸不仅是蛋白质合成的重要原料，同时精氨酸不仅是蛋白质合成的重要原料，同时也是体内也是体内多胺多胺和和NONO等物质的合成前体，在动
5、物等物质的合成前体，在动物体营养代谢与调控过程中发挥着重要作用。体营养代谢与调控过程中发挥着重要作用。（二）（二）NO的代谢的代谢很快被氧化代谢，半衰期很快被氧化代谢，半衰期35s。代谢产物为硝酸根和亚硝酸根。代谢产物为硝酸根和亚硝酸根。NO还可与亚铁血红素和还可与亚铁血红素和-SH键结合而失活。键结合而失活。（二）（二）NO的信号转导机制的信号转导机制内皮内皮 内皮依内皮依赖性血赖性血管舒张管舒张乙酰胆碱乙酰胆碱组胺组胺凝血酶凝血酶三磷酸腺苷三磷酸腺苷等等硝基血管扩张剂硝基血管扩张剂 平滑肌平滑肌心钠素心钠素- 1肌球蛋白肌球蛋白收缩收缩扩张扩张心房肽心房肽心房肽又称心房利纳因子。一种内分泌
6、激素。存在于心房肌细胞内心房肽又称心房利纳因子。一种内分泌激素。存在于心房肌细胞内的颗粒中，调节机体水平衡和影响血压。心纳素由的颗粒中，调节机体水平衡和影响血压。心纳素由2128个氨基酸个氨基酸组成。分为组成。分为I、II、III和人和人-心房肽。心房肽以无活性中心房肽原心房肽。心房肽以无活性中心房肽原形或贮存于心房肌细胞颗粒中，当心房感受到钠量增加等刺激时，形或贮存于心房肌细胞颗粒中，当心房感受到钠量增加等刺激时，通过酶降解通过酶降解，生成具有生物活性的心房肽。心纳素的主要生物学作，生成具有生物活性的心房肽。心纳素的主要生物学作用有：作用于肾脏，有排钠用有：作用于肾脏，有排钠-利尿作用；抑制
7、肾上腺释放醛固酮利尿作用；抑制肾上腺释放醛固酮(a1dosterone)；松弛平滑肌；减少抗利尿激素的释放。；松弛平滑肌；减少抗利尿激素的释放。 激酶激酶P蛋白（P-protein） 即韧皮蛋白，位于筛管的内壁，当韧皮部组织受到损伤时，P-蛋白在筛孔周围累积并形成凝胶，堵塞筛孔以维持其他部位筛管的正压力，同时减少韧皮部内运输的同化物的外流。（三）（三） NO生成的调节生成的调节精氨酸精氨酸/NO通路可被通路可被L-精氨酸拟似物及其他化合精氨酸拟似物及其他化合物抑制，最常用的物抑制，最常用的NOS抑制剂为抑制剂为N单甲基单甲基L精氨酸（精氨酸（N-monomethyl-L-arginine，L-
8、NMMA）。）。拟似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制拟似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制NOS，如氨基胍（如氨基胍（aminoguanidine），），这些抑制这些抑制剂常被作为剂常被作为NO生物学研究工具药，其中对生物学研究工具药，其中对iNOS有选择性抑制作用的一些药物有临床应用前景有选择性抑制作用的一些药物有临床应用前景（表（表9-3）。）。表表9-3常用常用NOS抑制剂与抑制剂与NO-sGC汇抑制剂汇抑制剂名称名称作用性质特点作用性质特点N-单甲基单甲基-L-精氨酸（精氨酸（L-NMMA）与与L-精氨酸竞争精氨酸竞争NOS，非非选择性选择性NOS抑制剂，抑制抑制剂，抑制nN
9、OS=eNOSiNOSN-硝基硝基-L-精氨酸（精氨酸（N-nitro-L-arginine，L-NA）似似L-NAME，但稳定。非但稳定。非选择性选择性NOS抑制剂，抑制剂，nNOS=eNOSiNOS表表9-3常用常用NOS抑制剂与抑制剂与NO-sGC汇抑制剂汇抑制剂(续续)名称名称作用性质特点作用性质特点N-氨基氨基-L-精氨酸（精氨酸（N-amino-L-arginine，L-NAA）nNOS=iNOSeNOS7-硝基吲唑（硝基吲唑（7-notroindazole，7-NI）nNOS=eNOS=iNOSN-亚氨乙基亚氨乙基-L-鸟氨酸鸟氨酸（N-iminoethyl-L-ornithin
10、e，L-NIO）iNOSeNOS=nNOS表表9-3常用常用NOS抑制剂抑制剂与与NO-sGC汇抑制剂汇抑制剂(续续)名称名称作用性质特点作用性质特点L-N-硝基精氨酸甲酯硝基精氨酸甲酯L-N-nitro-arginine methyl ester (L-NAME)与与L-精氨酸竞争精氨酸竞争NOS，非非选择性强效抑制剂，选择性强效抑制剂，nNOS=eNOSiNOSN-氨基胍（氨基胍（N-aminoguanidine）iNOSeNOS=nNOSLY83583（6-amilino-518-quinolinedione）抑制抑制NO激活可溶性鸟苷激活可溶性鸟苷酸环化酶（酸环化酶（sGC）表表9-3
11、常常用用NOS抑抑制制剂剂与与NO-sGC汇抑制剂汇抑制剂(续续) 名称名称作用性质特点作用性质特点美蓝美蓝methylene blue MBsGC抑制剂，抑制剂，NO清除剂，清除剂，易透人细胞易透人细胞血红蛋白血红蛋白hemoglobin（Hb）与与NO结合使之失活，不结合使之失活，不能透入细胞能透入细胞氯化二苯碘氯化二苯碘diphenylene-iodonium chloride（DPI）NOS不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂一、一、NO的灭活的灭活NO可被体内多种物质如超氧阴离子、血可被体内多种物质如超氧阴离子、血红素、各种含铁血红素酶巯基化合物灭红素、各种含铁血红素酶巯基化合物灭活，半衰期
12、仅数秒，故仅限于局部发挥活，半衰期仅数秒，故仅限于局部发挥作用。作用。内源性内源性NOS抑制物及其代谢酶系统抑制物及其代谢酶系统内源性抑制物：内源性抑制物：非对称二甲基精氨酸（非对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginie，ADMA）和）和N-单甲单甲基基-L-精氨酸（精氨酸（L-N-nitro-arginine methyl ester ，L-NAME)内源性抑制物在调节体内内源性抑制物在调节体内NO合成中起关合成中起关键作用。键作用。代谢酶系统：代谢酶系统：蛋白精氨酸甲基转移酶（蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化，）催化，S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，催化蛋白腺
13、苷甲硫氨酸为甲基供体，催化蛋白或多肽中的精氨酸残基甲基化，最后经或多肽中的精氨酸残基甲基化，最后经蛋白酶水解而产生蛋白酶水解而产生ADMA。PRMT I催化产生非对称二甲基精氨酸催化产生非对称二甲基精氨酸（ADMA）PRMT II催化产生对称性二甲基精氨酸催化产生对称性二甲基精氨酸（SDMA），）， SDMA不具抑制不具抑制NOS生物生物活性。活性。代谢酶系统：代谢酶系统：ADMA经二甲基精氨酸二甲胺水解酶经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）水解成胍氨酸和二甲胺。）水解成胍氨酸和二甲胺。 图9-2 细胞内NO合成调节系统L-精氨酸 O2NOSNOADMAL-胍氨酸和二甲胺DDAH（-）（-）
14、二、二、NO的生物学作用及其机制的生物学作用及其机制NO是具有高度反应性的自由基，在体内是具有高度反应性的自由基，在体内广泛存在，为一种细胞信号分子。广泛存在，为一种细胞信号分子。（一）作为化学介质调节心血（一）作为化学介质调节心血管系统管系统NO生物学效应主要通过提高环磷鸟苷生物学效应主要通过提高环磷鸟苷（cGMP）水平来实现。水平来实现。NO与其靶酶与其靶酶（可溶性鸟苷酸环化酶，（可溶性鸟苷酸环化酶，sGC）上亚铁上亚铁血红素的亚铁基结合，血红素的亚铁基结合，sGC变构激活，变构激活，在在Ca2+参与下，催化三磷酸鸟苷酸环化参与下，催化三磷酸鸟苷酸环化为为cGMP。1. 1. 维持血管平滑
15、肌紧张度维持血管平滑肌紧张度（1）血管松弛血管松弛 ：NO即为即为EDRF。在化学或血在化学或血管张力剌激下，血管内皮生成管张力剌激下，血管内皮生成NO，进入相邻进入相邻的平滑肌细胞后，的平滑肌细胞后，cGMP水平升高，激活下游水平升高，激活下游蛋白激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，蛋白激酶，最终引起肌球蛋白的轻链去磷酸化，引起血管平滑肌松弛。引起血管平滑肌松弛。 NO与内皮素（与内皮素（endothelins）保持动态平衡：若保持动态平衡：若血管内皮受损或功能缺陷（血管内皮受损或功能缺陷（eNOS活性低下），活性低下），则则NO合成减少，内皮素的缩血管作用相对占合成减少，内皮素的缩血管作
16、用相对占优势。优势。（2）控控制制血血管管有有关关的的血血流流动动力力学特性学特性红细胞在肺中被氧化，血红蛋白亚硝基红细胞在肺中被氧化，血红蛋白亚硝基化，并在血流中循环，在动化，并在血流中循环，在动静脉运输静脉运输中释放中释放NO基团。血红蛋白的这种变构和基团。血红蛋白的这种变构和带电子性质，与调节血管、控制血压及带电子性质，与调节血管、控制血压及高效地将氧送到组织有关。这种血红蛋高效地将氧送到组织有关。这种血红蛋白白NO相关活性传递，显示相关活性传递，显示S亚硝亚硝基血红蛋白可能有治疗意义。基血红蛋白可能有治疗意义。（3）调节离子通道开放调节离子通道开放K+通道被通道被NO打开，是心外膜较大
17、冠脉舒打开，是心外膜较大冠脉舒张的主要原因。在基底动脉，张的主要原因。在基底动脉，NO可降低可降低L型型Ca2+通道开放，从而控制血管紧张通道开放，从而控制血管紧张度。度。（4）血管紧张素相互作用血管紧张素相互作用在高血压大鼠，观察到在高血压大鼠，观察到NO通过两种方式通过两种方式与血管紧张素相互作用，一是在平滑肌与血管紧张素相互作用，一是在平滑肌水平抑制对方的直接作用；二是通过增水平抑制对方的直接作用；二是通过增加对方合成与释放，而间接增强对方的加对方合成与释放，而间接增强对方的作用，从而控制血管紧张度及全身循环。作用，从而控制血管紧张度及全身循环。2. 抑制心肌收缩力：抑制心肌收缩力：心肌
18、中存在心肌中存在eNOS和和iNOS。通过通过cGMP，激活蛋白激酶，激活蛋白激酶G，降低心肌，降低心肌L型钙电流，从而降低收缩力。型钙电流，从而降低收缩力。改变心肌收缩蛋白对改变心肌收缩蛋白对Ca2+的亲和力。的亲和力。激活激活cAMP磷酸二酯酶，降低细胞内磷酸二酯酶，降低细胞内cAMP水平。水平。NO代谢为过氧亚硝基阴离子（代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），使心肌收缩蛋白硝基化。），使心肌收缩蛋白硝基化。3.对心肌细胞凋亡的调控：对心肌细胞凋亡的调控：促凋亡和抗凋亡双重作用。促凋亡和抗凋亡双重作用。NO代谢为过氧亚硝基阴离子（代谢为过氧亚硝基阴离子（ONOO-），直接促进调亡。），直接
19、促进调亡。通过其他途径诱导凋亡。通过其他途径诱导凋亡。通过上调通过上调Bcl-2表达，抑制表达，抑制L型钙通道，型钙通道，阻止细胞色素阻止细胞色素C释放，释放，caspas S-亚硝酰基亚硝酰基化来阻止调亡发生。化来阻止调亡发生。4. 抑制血小板聚集和粘附抑制血小板聚集和粘附血管内皮持续合成血管内皮持续合成NO至血管腔内表面，至血管腔内表面，血小板本身也能合成血小板本身也能合成NO，抑制血小板在抑制血小板在血管内皮聚集和粘附，有抗血栓形成作血管内皮聚集和粘附，有抗血栓形成作用。用。 NO的这种生物学效应，在不影响血的这种生物学效应，在不影响血压的生理浓度时就十分显著，具有临床压的生理浓度时就十
20、分显著，具有临床应用前景。应用前景。5. 抑制血细胞黏附抑制血细胞黏附NO能抑制P-选择素介导的中性粒细胞的黏附作用。抑制黏附分子CD1、CD18等的表达等。6. 调节血管平滑肌细胞增生调节血管平滑肌细胞增生NO能抑制血管内皮细胞合成胶原蛋白，能抑制血管内皮细胞合成胶原蛋白，抑制血管平滑肌细胞的增殖。故有抑制抑制血管平滑肌细胞的增殖。故有抑制血管损伤初期的血管平滑肌过度增生作血管损伤初期的血管平滑肌过度增生作用。用。7. 促进血管增生促进血管增生NO在血管内皮生长因子（VEGF）下游介导其促血管生成作用。NO还在上游促进VRGF表达增强。8. 清除氧自由基清除氧自由基3NO+O2-+H2O 3
21、NO-+2H+当NO增多时，通过清除自由基而抑制细胞膜脂质过氧化。（二）（二）NO与心血管系统疾病与心血管系统疾病1. 心脏发育不良NO调控胚胎心脏发育。eNOS敲除小鼠模型易发生主动脉、二尖瓣畸形。2. 动脉粥样硬化危险因素使危险因素使ADMA经二甲基精氨酸二甲经二甲基精氨酸二甲胺水解酶（胺水解酶（DDAH）减少，减少）减少，减少NO合成，合成，O2-增加，损伤血管。增加，损伤血管。3. 高血压高血压的形成是一个复杂的病理生理过程。一旦内皮细胞促进血管收缩的因子释放增加（如内皮素、Ang II等），而NO不能相应增加时可能导致高血压的发生和发展。4. 缺血再灌注损伤再灌注时，再灌注时， O2
22、-增加并和增加并和NO生成生成ONOO-，产生细胞膜脂质过氧化，导致，产生细胞膜脂质过氧化，导致NO释放释放减少，引起血小板黏附减少，引起血小板黏附/聚集、冠脉流量聚集、冠脉流量减少、缺血加重和收缩功能障碍。减少、缺血加重和收缩功能障碍。炎症时炎症时iNOS活化，产生过量活化，产生过量NO，生成，生成ONOO-而加重细胞膜损伤。而加重细胞膜损伤。三、eNOS和DDAH遗传多态性与心血管疾病eNOS基因G894T和T786C突变以及4ab多态性与冠心病发生有关。二甲基精氨酸二甲胺水解酶（二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）基因也被认为是一个心血管疾病相关基基因也被认为是一个心血管疾病相关基因。因
23、。四、四、NO与神经系统与神经系统1. 1. 中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统存在精氨酸中枢神经系统存在精氨酸/NO通路。主要通路。主要分布在小脑、上下丘脑、嗅球的粒细胞分布在小脑、上下丘脑、嗅球的粒细胞层、大脑皮质、海马、垂体后叶和视网层、大脑皮质、海马、垂体后叶和视网膜的自主神经纤维。脑血管和胶质细胞膜的自主神经纤维。脑血管和胶质细胞的的eNOS和和iNOS也生成也生成NO，对脑血流及对脑血流及炎症反应起调节作用。炎症反应起调节作用。NO在在中中枢枢所所起起的的生生物物学学作作用用主主要要有有以以下几个方面：下几个方面：（1）NO作为一种神经信息传递物质：作为一种神经信息传递物质：参与
24、新的记忆形成，但不影响对记忆的保持。参与新的记忆形成，但不影响对记忆的保持。 NO还是一种特异的逆行信使，强化突触前谷氨还是一种特异的逆行信使，强化突触前谷氨酸释放。在此处酸释放。在此处nNOS的活化，的活化，与与N甲基甲基D天天冬氨酸（冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体有关。随着突触型谷氨酸受体有关。随着突触后后NMDA受体的活化，激活受体的活化，激活Ca2+内流，从而激活内流，从而激活nNOS，合成释放合成释放NO。产生的产生的NO扩散至突触前扩散至突触前末梢并活化末梢并活化sGC，使得使得cGMP水平升高，增加谷水平升高，增加谷氨酸释放，这在海马和纹状体尤为明显。氨酸释放，这在海马和纹状体尤
25、为明显。海马的长时程增强（海马的长时程增强（long-term potentiation，LTP）是一种长期突触调节形式，）是一种长期突触调节形式，NO作为一种扩作为一种扩散信号，将散信号，将LTP扩散至相邻神经元的突触。扩散至相邻神经元的突触。（2）影响中枢神经递质的释放）影响中枢神经递质的释放NO供体可诱导皮层神经原供体可诱导皮层神经原GABA或或AChde释放释放在海马可促进去甲肾上腺素的释放在海马可促进去甲肾上腺素的释放在纹状体可增加多巴胺的基础释放在纹状体可增加多巴胺的基础释放（3）对）对NMDA （N-甲基甲基D-天门冬氨酸，天门冬氨酸，N-methyl-D-aspartate)受
26、体通道的调解作用受体通道的调解作用在中枢神经系统中，广泛存在着在中枢神经系统中，广泛存在着NMDA受体，受体，NMDA受体的兴奋与抑制不仅与神经元本身的受体的兴奋与抑制不仅与神经元本身的生长和突触的塑造有关，而且还与大脑的认知生长和突触的塑造有关，而且还与大脑的认知功能、大脑的发育以及中枢神经系统损伤时神功能、大脑的发育以及中枢神经系统损伤时神经细胞的死亡或凋亡有关经细胞的死亡或凋亡有关 NO供体药物可使供体药物可使NMDA受体电流减少。受体电流减少。（4）对脑血流的调节作用）对脑血流的调节作用维持脑血管的舒张状态维持脑血管的舒张状态脑局部区域血流量调节脑局部区域血流量调节缺血时缺血时NO短暂
27、增高，可对抗缺血损伤短暂增高，可对抗缺血损伤（5）参与一些行为调节：参与一些行为调节：下丘脑是中枢最富含下丘脑是中枢最富含NOS的区域之一，的区域之一，其中室旁核中其中室旁核中NOS的活性正常与否，与的活性正常与否，与阴茎勃起及哈欠等行为有关。阴茎勃起及哈欠等行为有关。鉴于吗啡作用于室旁核鉴于吗啡作用于室旁核受体，可拮抗阿受体，可拮抗阿朴吗啡和缩宫素诱导的阴茎勃起和哈欠，朴吗啡和缩宫素诱导的阴茎勃起和哈欠，表明吗啡的作用是由于下丘脑室旁核中表明吗啡的作用是由于下丘脑室旁核中NO的一种下调的活性所介导的的一种下调的活性所介导的。（6）维持与强化痛觉维持与强化痛觉脊髓浅表及背侧根神经节存在脊髓浅表
28、及背侧根神经节存在NOS。该该处局部产生的处局部产生的NO与脊髓感受神经元对疼与脊髓感受神经元对疼痛感觉过程有关。来自外周纤维记录痛痛感觉过程有关。来自外周纤维记录痛觉和异位冲动发放，通过脊髓觉和异位冲动发放，通过脊髓NMDA(N-methyl-D-aspartate receptor) 受体活化或受体活化或延伸传人的输入，产生痛觉强化。延伸传人的输入，产生痛觉强化。（7）对自主神经的作用对自主神经的作用通过参与前列腺素介导的交感神经的活通过参与前列腺素介导的交感神经的活化作用，中枢化作用，中枢NO尚能抑制外周迷走神经尚能抑制外周迷走神经引起的胃酸分泌作用。引起的胃酸分泌作用。（8）对神经原的
29、细胞毒性作用）对神经原的细胞毒性作用在许多病理情况下，在许多病理情况下，NO可造成或加重神可造成或加重神经元的损伤和死亡。经元的损伤和死亡。nNOS敲除小鼠在脑梗死模型中，脑梗死敲除小鼠在脑梗死模型中，脑梗死体积比正常小鼠下降体积比正常小鼠下降40%。2. 2. 外周神经系统外周神经系统外周植物神经中，有一类能表达外周植物神经中，有一类能表达nNOS的的非肾上腺素非胆碱（非肾上腺素非胆碱（NANC）能神经，能神经，其突触前末梢合成释放的其突触前末梢合成释放的NO，作为神经作为神经递质可对许多递质可对许多NANC能神经支配的器官能神经支配的器官产生特殊的生理作用。产生特殊的生理作用。（1）调节胃
30、肠道功能调节胃肠道功能胃肠道肠肌层胃肠道肠肌层NANC神经去极化，释放神经去极化，释放的的NO作为神经递质，可产生与胃肠道蠕作为神经递质，可产生与胃肠道蠕动有关的松弛。动有关的松弛。（2）调节呼吸道功能调节呼吸道功能在人类呼吸道，在人类呼吸道，NO作为一种抑制性递质，作为一种抑制性递质，起着重要的调节作用。起着重要的调节作用。 NANC能神经释能神经释放放NO不仅能松弛气道平滑肌，还能抑制不仅能松弛气道平滑肌，还能抑制胆碱能神经释放乙酰胆碱。胆碱能神经胆碱能神经释放乙酰胆碱。胆碱能神经过多释放乙酰胆碱是支气管哮喘中气道过多释放乙酰胆碱是支气管哮喘中气道高反应性的重要机制之一。高反应性的重要机制
31、之一。（3）调节生殖泌尿道功能调节生殖泌尿道功能分布至阴茎的盆神经丛含有高浓度的分布至阴茎的盆神经丛含有高浓度的nNOS。NO是调节阴茎勃起的是调节阴茎勃起的NANC能能神经递质，其机制是神经递质，其机制是NANC能神经纤维能神经纤维Na+通道活化，释放通道活化，释放NO引起阴茎海绵体引起阴茎海绵体松弛，血液流入而导致阴茎勃起。松弛，血液流入而导致阴茎勃起。（4）胰胰岛岛素素分分泌泌过过程程的的重重要要调调质质内分泌细胞和胰岛神经中有内分泌细胞和胰岛神经中有NOS活性，活性，NO是胰岛素分泌的抑制性调质。体内是胰岛素分泌的抑制性调质。体内S亚硝基硫醇的形成，改变了亚硝基硫醇的形成，改变了细胞关
32、细胞关键的细胞内和键的细胞内和/或膜巯基的平衡。生理量或膜巯基的平衡。生理量的自由基的自由基NO和和H2O2决定着体内还原型和决定着体内还原型和氧化型谷脱甘肤氧化型谷脱甘肤（GSH/GSSG）比值降比值降低或升高，在胰岛素分泌过程中起重要低或升高，在胰岛素分泌过程中起重要的调节作用。的调节作用。（5）抑制嗜铬细胞释放儿茶酚胺抑制嗜铬细胞释放儿茶酚胺乙酰胆碱或去极化可引起嗜铬细胞释放儿茶酚胺乙酰胆碱或去极化可引起嗜铬细胞释放儿茶酚胺及钙内流。肾上腺嗜铬细胞和内皮细胞间存在功及钙内流。肾上腺嗜铬细胞和内皮细胞间存在功能上的相互作用，并存在与之有关的能上的相互作用，并存在与之有关的NO/鸟苷酸鸟苷酸
33、环化酶通路。嗜铬细胞邻近的内皮细胞及神经末环化酶通路。嗜铬细胞邻近的内皮细胞及神经末梢中的心房利钠肽和梢中的心房利钠肽和NO，能通过鸟昔酸环化酶能通过鸟昔酸环化酶活化，并抑制活化，并抑制Ca2+经由电压活化的钙内流，介导经由电压活化的钙内流，介导cGMP-依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（PKG）的活化作用，的活化作用，增进与递质释放有关的突触囊泡蛋白磷酸化，从增进与递质释放有关的突触囊泡蛋白磷酸化，从而抑制乙酰胆碱或去极化等促进的儿茶酚胺释放。而抑制乙酰胆碱或去极化等促进的儿茶酚胺释放。二、NO与神经系统疾病（1）脑缺血缺血后eNOS表达增多，具有调节局部血流、改善循环的作用。缺血时nNOS活
34、性增加，与介导缺血早期神经元的坏死有关。（2）蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生率高达31.6%-60%。这种脑血管痉挛与血管外膜NOS缺乏、活性降低以及L-精氨酸减少有关。（3）偏头痛偏头痛的发作过程中存在L-精氨酸/NO/cGMP途径。NO供体硝酸甘油可诱发或加重偏头痛NOS抑制剂L-NMMA可明显减轻偏头痛的发作。（4）其它与NO相关的神经系统疾病阿尔兹海默病帕金森病癫痫亨廷顿病（亨廷顿病OMIM143100是一种常染色体显性遗传病，其发病率为1/10000。大部分患者发病年龄在二十多岁。典型的亨廷顿病的临床症状有：进行性舞蹈样徐动症，强直，痴呆，通常伴有癫痫。在舞蹈病出现大
35、约十年前患者可表现为精神和行为异常。经X射线衍射可见尾状核特征性的萎缩。本病的分子基础是位于4p16.3的IT15基因编码区多态性位点CAG重复序列增加超过其正常变化范围所致 ）肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、肌病、脑炎、脑脊髓损伤。三、三、NO供体的临床应用前景供体的临床应用前景NO对心血管系统及神经系统的作用，具有广泛对心血管系统及神经系统的作用，具有广泛的医用价值及开发前景。由于的医用价值及开发前景。由于NO在体内半衰期在体内半衰期极短，仅数秒钟，一般仅起局部作用；而且，吸极短，仅数秒钟，一般仅起局部作用；而且，吸入入NO给药的途径不方便。故开发有临床实用价给药的途径不方便。故开发有临床
36、实用价值的值的NO供体，既可作为一种供体，既可作为一种NO体内的运输形式，体内的运输形式，又可作为一种贮存形式，明显延长半衰期。现已又可作为一种贮存形式，明显延长半衰期。现已有几类不同结构的有几类不同结构的NO供体用于临床，在治疗多供体用于临床，在治疗多种疾病中起重要作用。种疾病中起重要作用。（一）（一）NO供体药物的分类供体药物的分类NO供体是指具有能释放供体是指具有能释放NO的不同结构的化合物。的不同结构的化合物。它们的化学活性取决于相关氮原子的氧化状态，它们的化学活性取决于相关氮原子的氧化状态，它控制着生理性转化它控制着生理性转化NO（一种一种+2价的氧化状态）价的氧化状态）的速率与程度
37、。由于各类的速率与程度。由于各类NO供体的化学结构和供体的化学结构和反应各不相同，它们要呈现生物学活性就需要种反应各不相同，它们要呈现生物学活性就需要种类各异的酶系统（表类各异的酶系统（表9-4）。因此，产生的作用）。因此，产生的作用也不尽相同，例如，有机硝酸酯类为选择性降低也不尽相同，例如，有机硝酸酯类为选择性降低心脏前负荷的静脉舒张剂，而硝普钠则对动静脉心脏前负荷的静脉舒张剂，而硝普钠则对动静脉血管的舒张作用相等。该差异可能系血管不同部血管的舒张作用相等。该差异可能系血管不同部位酶活性表达不同；或由于体内硝普钠主要为非位酶活性表达不同；或由于体内硝普钠主要为非酶产生酶产生NO，因而更易均匀
38、分布而致。因而更易均匀分布而致。表表9-4NO供体药物的分类及特征供体药物的分类及特征化学分类化学分类总体结构总体结构举例举例氧化状态氧化状态（NO+2）合成合成NO的机制的机制有机硝酸有机硝酸酯类酯类R3C-ONO2硝酸甘油，硝酸甘油，硝酸异山硝酸异山梨酯梨酯+5大多数经大多数经酶催化酶催化有机亚硝有机亚硝酸酯类酸酯类R3C-ONO亚硝酸异亚硝酸异戊酯，亚戊酯，亚硝酸异丁硝酸异丁酶酶+3酶催化及酶催化及化学水解化学水解无机亚硝无机亚硝基化合物基化合物(CN)5Fe2+NO硝普钠硝普钠+3化学还原化学还原和酶催化和酶催化表表9-4 NO供供体体药药物物的的分分类类及及特特征征 (续续)化学分类
39、化学分类 总体结构总体结构举例举例氧化状态氧化状态（NO+2）合成合成NO的机制的机制斯德酮胺斯德酮胺类类脉导敏，脉导敏，SIN（脉脉导敏体内导敏体内代谢物）代谢物）+3a经肝代谢经肝代谢去环，然去环，然后经化学后经化学水解水解表表9-4 NO供供体体药药物物的的分分类类及及特特征征 (续续) 化学分类化学分类总体结构总体结构举例举例氧化状态氧化状态（NO+2）合成合成NO的的机制机制S-亚硝基硫亚硝基硫醇醇R3C-S-NOS-亚硝基谷亚硝基谷光甘肽，光甘肽，S-亚硝基半亚硝基半光氨酸，光氨酸， S-亚硝基乙亚硝基乙酰青霉，酰青霉， S-亚硝基甲亚硝基甲巯丙脯酸巯丙脯酸+3化学水解化学水解和酶
40、催化和酶催化表表9-4 NO供体药物的分类及特供体药物的分类及特征征 (续续)a：结构中不含结构中不含NO，经代谢后末端呈经代谢后末端呈RNN=O 化学分类化学分类总体结构总体结构举例举例氧化状态氧化状态（NO+2）合成合成NO的机制的机制亲核加成亲核加成物物R2N-N(O)NO+3（二）（二）NO供体药物的药理作用供体药物的药理作用及临床应用前景及临床应用前景1. 1. 全身血液动力学作用全身血液动力学作用NO供体用于心血管疾病的治疗已有很长供体用于心血管疾病的治疗已有很长历史。目前硝酸甘油及其他有机硝酸酯历史。目前硝酸甘油及其他有机硝酸酯类仍在心绞痛治疗占主要地位。各种可类仍在心绞痛治疗占
41、主要地位。各种可供临床使用的供临床使用的NO供体也可用于急性心肌供体也可用于急性心肌梗塞、急慢性充血性心功能不全及外科梗塞、急慢性充血性心功能不全及外科血压控制。血压控制。（1）心绞痛控制心绞痛控制常用有机硝酸酯类。由于其在低剂量时以降低常用有机硝酸酯类。由于其在低剂量时以降低心脏前负荷占优势，因而选择性降低心室璧张心脏前负荷占优势，因而选择性降低心室璧张力，缓解心舒期冠脉受压，增加心内膜下血流力，缓解心舒期冠脉受压，增加心内膜下血流分布；而对心脏输出量几乎无影响，使其区别分布；而对心脏输出量几乎无影响，使其区别于其他于其他NO供体。此外，硝酸酯类还可选择性扩供体。此外，硝酸酯类还可选择性扩张
42、较大的冠脉交通支，故使血流更易流至心肌张较大的冠脉交通支，故使血流更易流至心肌缺血区，并增加侧支循环。这种独特的作用可缺血区，并增加侧支循环。这种独特的作用可能与局部血管代谢生成能与局部血管代谢生成NO的差异或辅助因子的差异或辅助因子（巯基）丰富有关。（巯基）丰富有关。（2）急性心肌梗塞急性心肌梗塞不同的不同的NO供体，由于其不同的血管活性，对供体，由于其不同的血管活性，对治疗急性心肌梗塞也有较重要的血流动力学治疗急性心肌梗塞也有较重要的血流动力学差异。硝酸甘油静脉给药，可获多种益处，差异。硝酸甘油静脉给药，可获多种益处，如减小梗塞区、改善局部和左室功能、减少如减小梗塞区、改善局部和左室功能、
43、减少重建、降低医院内并发症和住院一年内死亡重建、降低医院内并发症和住院一年内死亡率。但硝普钠却仅通过降低后负荷而减少心率。但硝普钠却仅通过降低后负荷而减少心肌耗氧量，故对伴有高血压和心肌缺血的患肌耗氧量，故对伴有高血压和心肌缺血的患者可能获益。对血压正常患者，可因降低后者可能获益。对血压正常患者，可因降低后负荷而促进冠脉负荷而促进冠脉窃流窃流，减少心肌血流，加，减少心肌血流，加重心肌梗塞，增加死亡率。重心肌梗塞，增加死亡率。（3）充血性心力衰竭充血性心力衰竭NO供体如有机硝酸酯类、硝普钠、供体如有机硝酸酯类、硝普钠、SIN-1等等在充血性心力衰竭中，均有理想的血液动力在充血性心力衰竭中，均有理
44、想的血液动力学效应。所有的学效应。所有的NO供体均能降低前负荷；但供体均能降低前负荷；但对心衰时的全身血液动力学情况，取决于外对心衰时的全身血液动力学情况，取决于外周阻力的相对程度。为了快速达到心衰时平周阻力的相对程度。为了快速达到心衰时平衡前衡前-后负荷的效应，提倡使用硝酸酯类合用后负荷的效应，提倡使用硝酸酯类合用动脉扩张剂。疗效最肯定的是硝酸酯动脉扩张剂。疗效最肯定的是硝酸酯盐酸盐酸肼屈嗪联合用药，它们既可增强运动耐受力，肼屈嗪联合用药，它们既可增强运动耐受力，又可增加左室射血分数。又可增加左室射血分数。（4）控制血压控制血压常将硝酸酯类与硝普钠合用，控制全身血压以常将硝酸酯类与硝普钠合用
45、，控制全身血压以减少外科手术中血液流失。由于两者作用迅速，减少外科手术中血液流失。由于两者作用迅速，半衰期仅半衰期仅2分钟，易于根据血压调节给药量。单分钟，易于根据血压调节给药量。单用硝普钠降压作用显著，但由于代谢物氰化物用硝普钠降压作用显著，但由于代谢物氰化物有毒性，常合用硝酸酯类，以减小前者剂量，有毒性，常合用硝酸酯类，以减小前者剂量，尤其是在冠脉旁路手术中。尤其是在冠脉旁路手术中。 S-亚硝基巯甲丙脯亚硝基巯甲丙脯酸既具备酸既具备ACEI的降压作用，又同时兼有的降压作用，又同时兼有NO供供体的作用，还因其能抑制胃肠道运动与分泌，体的作用，还因其能抑制胃肠道运动与分泌，特别适用于高血压兼患
46、溃疡病患者。特别适用于高血压兼患溃疡病患者。（5）治疗肺动脉高压治疗肺动脉高压NO能扩张肺血管，降低肺动脉压，并抑能扩张肺血管，降低肺动脉压，并抑制由于缺氧促进肺动脉平滑肌增殖。故制由于缺氧促进肺动脉平滑肌增殖。故能减少肺泡死腔，改善肺的通气能减少肺泡死腔，改善肺的通气/血流比血流比值，增加动脉血氧张力。值，增加动脉血氧张力。（6）降降低低血血管管成成形形术术后后再再狭狭窄窄风险风险血管狭窄处，球囊扩张撕裂的破口处开血管狭窄处，球囊扩张撕裂的破口处开始痊愈时，造成血管成形术后再狭窄的始痊愈时，造成血管成形术后再狭窄的发生率占发生率占30%40%，推测最初的反应就，推测最初的反应就是血管平滑肌的
47、过度增生。由于是血管平滑肌的过度增生。由于NO能抑能抑制培养的血管平滑肌细胞增生，降低动制培养的血管平滑肌细胞增生，降低动物模型动脉损伤初期增厚作用，故应用物模型动脉损伤初期增厚作用，故应用NO供体可望对此有独特的防治作用。供体可望对此有独特的防治作用。（7）治疗血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病S亚硝基谷脱苷肽在不影响血压的浓度亚硝基谷脱苷肽在不影响血压的浓度时，即可显著抑制血小板聚集，因此可时，即可显著抑制血小板聚集，因此可望用于某些血栓形成紊乱性疾病。硝普望用于某些血栓形成紊乱性疾病。硝普钠既可舒张脑血管，又有抗血小板聚集钠既可舒张脑血管，又有抗血小板聚集作用，已有报道颈动脉给药可改善大鼠作用，已有报道颈动脉给药可改善大鼠脑缺血，减小脑皮质梗塞范围，同时伴脑缺血，减小脑皮质梗塞范围，同时伴有脑血流增加和脑电图恢复，有较大的有脑血流增加和脑电图恢复，有较大的医用前景。医用前景。2. 2. 拟拟NANC能神经递质样作用能神经递质样作用
