《管理毒理学》PPT课件

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1、 管理毒理学管理毒理学Regulatory Toxicology北京大学公共卫生学院毒理学系北京大学公共卫生学院毒理学系郝卫东郝卫东毒理学研究范畴毒理学研究范畴描述毒理学描述毒理学 通过各种毒性试验研究外源化学物通过各种毒性试验研究外源化学物 的毒作用特征。的毒作用特征。机理毒理学机理毒理学 研究外源化学物对生物体毒作用的研究外源化学物对生物体毒作用的 细胞、分子以及生化机制。细胞、分子以及生化机制。管理毒理学管理毒理学 依据描述和机制毒理学对外源化学依据描述和机制毒理学对外源化学 物毒作用规律的研究成果，确定需物毒作用规律的研究成果，确定需 要管理的外源性化学物，制订相应要管理的外源性化学物

2、，制订相应 的管理法规及卫生标准，并以此为的管理法规及卫生标准，并以此为 依据对外源化学物进行有效的管依据对外源化学物进行有效的管 理，以保障接触人群的健康。理，以保障接触人群的健康。管理毒理学管理毒理学( (Regulatory Toxicology)Regulatory Toxicology)将毒理学的知识、技术及研究成果应用于将毒理学的知识、技术及研究成果应用于外源化学物的管理而形成的毒理学的实际外源化学物的管理而形成的毒理学的实际应用的学科分支，旨在通过对有害化学物应用的学科分支，旨在通过对有害化学物的管理达到保护公共健康的目的。的管理达到保护公共健康的目的。需要进行安全性管理的外源化

3、学物需要进行安全性管理的外源化学物人体接触后有可能造成危害人体接触后有可能造成危害人体有可能以某种方式接触该化学物人体有可能以某种方式接触该化学物外源化学物的安全性管理外源化学物的安全性管理涉及的主要领域涉及的主要领域食品、医药物质、成瘾性物质、有毒物质、工作食品、医药物质、成瘾性物质、有毒物质、工作食品、医药物质、成瘾性物质、有毒物质、工作食品、医药物质、成瘾性物质、有毒物质、工作地点安全、空气和水的污染、化妆品、消费产品地点安全、空气和水的污染、化妆品、消费产品地点安全、空气和水的污染、化妆品、消费产品地点安全、空气和水的污染、化妆品、消费产品化学品安全管理的基本模式化学品安全管理的基本模

4、式化学品安全管理的主要依据化学品安全管理的主要依据 分类、分类、分级分级管理管理化学品安全管理的主要形式化学品安全管理的主要形式 登记申报制度：工业、环境化学物登记申报制度：工业、环境化学物 卫生许可制度：健康相关产品卫生许可制度：健康相关产品 化学品管理的组织机构化学品管理的组织机构美国美国：FDAFDA食品，药品和化妆品食品，药品和化妆品 EPAEPA农药和环境化学物农药和环境化学物 OSHAOSHA工业化学物工业化学物中国中国：食品药品监督管理局食品药品监督管理局化妆品、药品、食品化妆品、药品、食品 卫生部卫生部涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂 农业部农业

5、部农药、兽药农药、兽药 环保部环保部环境化学品环境化学品 公安部公安部爆炸品爆炸品 外源化学物安全性管理的法规外源化学物安全性管理的法规中华人民共和国环境保护法中华人民共和国环境保护法中华人民共和国大气污染防治法中华人民共和国大气污染防治法中华人民共和国水污染防治法中华人民共和国水污染防治法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法麻醉药品管理办法麻醉药品管理办法医疗用毒性药品管理办法医疗用毒性药品管理办法精神药品管理办法精神药品管理办法化妆品卫生监督条例化妆品卫生监督条例中华人民共和国食品安全法中华人民共和国食品安全法 卫生标准卫生标准 毒性研究指导原则及标准程序毒性研究指导原则及标准

6、程序 人体用药注册技术要求的国际协调组织（人体用药注册技术要求的国际协调组织（ICHICH） 经济合作与发展组织（经济合作与发展组织（OECDOECD）毒理学研究和化学物质管理的相互关系毒理学研究和化学物质管理的相互关系n n 总体目标一致总体目标一致总体目标一致总体目标一致n n 行政管理行政管理行政管理行政管理- - - -规范规范规范规范, , , ,强制性强制性强制性强制性, , , ,稳定稳定稳定稳定n n 科学科学科学科学- - - -追求真理追求真理追求真理追求真理, , , ,活跃活跃活跃活跃n n 管理需要以毒理学为依据管理需要以毒理学为依据管理需要以毒理学为依据管理需要以毒

7、理学为依据n n 管理对毒理学试验的标准化发挥着重要的作用管理对毒理学试验的标准化发挥着重要的作用管理对毒理学试验的标准化发挥着重要的作用管理对毒理学试验的标准化发挥着重要的作用n n 管理的需要促进了毒理学概念的发展和方法的改管理的需要促进了毒理学概念的发展和方法的改管理的需要促进了毒理学概念的发展和方法的改管理的需要促进了毒理学概念的发展和方法的改 进及毒理学研究的深入进及毒理学研究的深入进及毒理学研究的深入进及毒理学研究的深入n n 化学品的管理是以行政法规为依据采取行政措化学品的管理是以行政法规为依据采取行政措化学品的管理是以行政法规为依据采取行政措化学品的管理是以行政法规为依据采取行

8、政措 施，而不是直接依据毒理学的科研结论施，而不是直接依据毒理学的科研结论施，而不是直接依据毒理学的科研结论施，而不是直接依据毒理学的科研结论化学品管理过程中毒理学家的作用化学品管理过程中毒理学家的作用（1 1）参与有关法律、法规的制订）参与有关法律、法规的制订（2 2）对化学品分类、分级、标签管理）对化学品分类、分级、标签管理 （3 3）提供技术咨询和技术支持）提供技术咨询和技术支持（4 4）卫生标准和环境标准制订）卫生标准和环境标准制订（5 5）对新化学物质进行毒理学安全性评对新化学物质进行毒理学安全性评 价价，并参与其专业技术评审；，并参与其专业技术评审；（6 6）对重要的环境污染物和化

9、学品进行对重要的环境污染物和化学品进行 健康危险度评价健康危险度评价（7 7）参与化学事故的应急救援）参与化学事故的应急救援外源化学物的安全性评价外源化学物的安全性评价安全性评价安全性评价(safety evaluation)(safety evaluation) 按照一定的程序要求对外源化学物的毒作按照一定的程序要求对外源化学物的毒作用进行检测，以评价化学物的毒作用特点、用进行检测，以评价化学物的毒作用特点、毒作用的剂量反应关系，经足够的试验毒作用的剂量反应关系，经足够的试验之后，提出之后，提出NOAELNOAEL和和LOAELLOAEL，再除以一定的再除以一定的安全系数，制订出安全限值。安

10、全系数，制订出安全限值。 化化学学结结构构式式、纯纯度度、杂杂质质含含量量、沸沸点点、蒸蒸气气压压、溶溶解解性性以以及及类类似似物物的的毒毒性性资资料、人体可能的摄入量等料、人体可能的摄入量等毒理学试验前有关资料的收集毒理学试验前有关资料的收集四阶段毒理学安全性评价四阶段毒理学安全性评价第一阶段：急性毒性试验、皮肤局部毒第一阶段：急性毒性试验、皮肤局部毒 性试验性试验第二阶段：亚急性毒性试验、遗传毒理学第二阶段：亚急性毒性试验、遗传毒理学 试验试验第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖发育第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖发育 毒性试验和代谢试验毒性试验和代谢试验第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验第四阶段：

11、慢性毒性试验和致癌试验化学品安全性检验机构化学品安全性检验机构l 政府认可的法定检验机构政府认可的法定检验机构l 专业性检验机构专业性检验机构l 政府认可的实验室政府认可的实验室GLP GLP 实验动物管理实验动物管理 替代方法替代方法GLP (Good Laboratory Practice)为保证试验数据的准确、可靠，对于非临为保证试验数据的准确、可靠，对于非临床的实验室研究在研究计划制定、实施、床的实验室研究在研究计划制定、实施、监督、记录及报告等各项工作的过程和条监督、记录及报告等各项工作的过程和条件提出的要求和指导。件提出的要求和指导。GLP的主要内容的主要内容 关键关键 - 人员素

12、质人员素质 基础基础 - 实验设施实验设施 手段手段 - SOP ( Standard Operation Procedure） 保证保证 - QAU （Quality Assurance Unit）1 1 化学物在实验动物产生的作用，可以外推化学物在实验动物产生的作用，可以外推 于人。基本假设于人。基本假设 人是最敏感的动物物人是最敏感的动物物 种；种；人和实验动物的生物学过程与体重人和实验动物的生物学过程与体重 ( (或体表面积或体表面积) )相关。相关。2 2 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对 人潜在危害的必需的和可靠的方法。人潜在危害的必需的和可

13、靠的方法。 3 3 成年的健康成年的健康( (雄性和雌性未孕雄性和雌性未孕) )实验动物和实验动物和 人可能的暴露途径是基本的选择。人可能的暴露途径是基本的选择。描述毒理学试验的基本原则描述毒理学试验的基本原则1 1 实验动物和人对外源化学物的反应敏感实验动物和人对外源化学物的反应敏感 性不同，有时甚至存在着质的差别性不同，有时甚至存在着质的差别2 2 高剂量向低剂量外推的不确定性高剂量向低剂量外推的不确定性3 3 小数量实验动物到大量人群外推的不确小数量实验动物到大量人群外推的不确 定性定性4 4 成年健康动物向年老体弱及患病个体外成年健康动物向年老体弱及患病个体外 推的不确定性推的不确定性

14、实验动物的毒理学实验资料外推到实验动物的毒理学实验资料外推到人群接触的安全性时的不确定性人群接触的安全性时的不确定性TEST COST, $General Acute toxicity Acute toxicity (rat; two routes) 6,500 Acute dermal toxicity (rabbit) 3,500 Acute inhalation toxicity (rat) 10,000 Acute dermal irritation (rabbit) 2,000 Acute eye irritation (rabbit) 1,500 Skin sensitizatio

15、n (guinea pig) 5,000Repeated dose toxicity 14-day exposure (rat) 45,000 90-day exposure (rat) 110,000 l-year (diet; rat) 250,000 l-year (oral gavage; rat) 300,000 2-year (diet; rat) 685,000 2-year (oral gavage; rat) 860,000TEST COST, $Genetic toxicology tests Bacterial reverse mutation (Ames test) 7

16、,000 Mammalian cell forward mutation 25,000 In vitro cytogenetics (CHO cells) 20,000 In vivo micronucleus (mouse) 11,000 In vivo chromosome aberration (rat) 22,500 Dominant lethal (mouse) 85,000 Drosophila sex-linked recessive lethal 55,000 Mammalian bone marrow cytogenetics (in vivo; rat) 22,500Rep

17、roduction Segment I (rat) 90,000 Segment II (rat) 63,000 Segment II (rabbit) 72,000 Segment IH (rat) 160,000Typical Costs of Descriptive Toxicity TestsTypical Costs of Descriptive Toxicity Tests3Rs3Rs 在生物医学实验中减少在生物医学实验中减少(reduction)(reduction)、替代替代(replacement)(replacement)和优化和优化(refinement)(refinem

18、ent)使用实验动物使用实验动物毒理学替代法（毒理学替代法（Toxicology Alternatives)Toxicology Alternatives)包括用组织学、胚胎学、细胞学或计算机等方法包括用组织学、胚胎学、细胞学或计算机等方法取代整体动物实验取代整体动物实验, ,以低等动物取代高等级动物等以低等动物取代高等级动物等3Rs3Rs及替代方法在毒理学研究中的应用及替代方法在毒理学研究中的应用急性毒性替代方法急性毒性替代方法 固定剂量法固定剂量法( (flxedflxed dose procedure) dose procedure) 急性毒性分级法急性毒性分级法(acute toxic

19、 class method)(acute toxic class method) 上、下移动法上、下移动法(up(updown method)down method)皮肤腐蚀性体外替代方法皮肤腐蚀性体外替代方法 透皮电阻测定透皮电阻测定( (transcutaneoustranscutaneous electrical electrical resistancetestresistancetest，TER)TER) 人皮肤模型法人皮肤模型法(human skin model test)(human skin model test)皮肤变态反应和皮肤光毒试验替代方法皮肤变态反应和皮肤光毒试验替代

20、方法 小鼠局部淋巴结试验法小鼠局部淋巴结试验法(1ocal (1ocal lymphnodelymphnode assay assay， LLNA) LLNA) 3T3 3T3细胞中性红摄取试验细胞中性红摄取试验(in vitro 3T3 NRU (in vitro 3T3 NRU phototoxicityphototoxicity test) test)OECDOECD和和EPAEPA等认可的致畸试验替代方法等认可的致畸试验替代方法 胚胎干细胞试验胚胎干细胞试验 (embryonic stem cell test, EST)(embryonic stem cell test, EST) 细

21、胞微团细胞微团( (micromassmicromass，MM)MM)试验试验哺乳动物全胚胎培养哺乳动物全胚胎培养 (whole embryo culture, WEC)(whole embryo culture, WEC)试验试验毒性测试策略的转变毒性测试策略的转变(NRC)体外试验确定毒作用途径体外试验确定毒作用途径1414天体内试验确定毒作用靶天体内试验确定毒作用靶毒理学研究程序毒理学研究程序常规毒理学研究程序常规毒理学研究程序 动物试验动物试验 作用靶器官作用靶器官 细胞细胞 分子分子“反向毒理学反向毒理学”研究程序研究程序基因表达谱基因表达谱蛋白表达谱蛋白表达谱 代谢组学改变代谢组学

22、改变代谢途径代谢途径信号途径信号途径潜在靶器官潜在靶器官分子机制分子机制建立模型建立模型分子标志物研究分子标志物研究毒物筛选毒物筛选 外源化学物的危险度评价外源化学物的危险度评价危险度危险度 (risk)(risk) 特定条件下，某种不良结果发生的可能。特定条件下，某种不良结果发生的可能。某些日常活动和自然事件的估计危险度某些日常活动和自然事件的估计危险度 活动内容活动内容 危险度危险度* *吸烟吸烟( (每天每天1010支支) 1/400) 1/400全部事故全部事故 1/20001/2000开车开车(16000(16000公里公里/ /年年) 1/5000) 1/5000全部交通事故全部交

23、通事故 1/80001/8000工业生产劳动工业生产劳动 1/30000 1/30000 自然灾害自然灾害 1/500001/50000雷击雷击 1/10000001/1000000* *危险度以一年内个体发生死亡的概率表示危险度以一年内个体发生死亡的概率表示可接受危险度可接受危险度可接受危险度可接受危险度(acceptable risk)(acceptable risk)(acceptable risk)(acceptable risk) 公众及社会在精神及心理等方面可以承受的危险度公众及社会在精神及心理等方面可以承受的危险度公众及社会在精神及心理等方面可以承受的危险度公众及社会在精神及心理

24、等方面可以承受的危险度实用安全剂量实用安全剂量实用安全剂量实用安全剂量(virtually safe dose,VSD)(virtually safe dose,VSD)(virtually safe dose,VSD)(virtually safe dose,VSD) 相应于可接受危险度水平的外源化学物接触剂量相应于可接受危险度水平的外源化学物接触剂量相应于可接受危险度水平的外源化学物接触剂量相应于可接受危险度水平的外源化学物接触剂量 美国社会条件下死亡率增加美国社会条件下死亡率增加1/101/106 6的活动的活动活活 动动 死亡原因死亡原因每日吸烟每日吸烟1.41.4支支 肺癌肺癌每日饮

25、酒每日饮酒0.5L 0.5L 肝硬变肝硬变每日在煤矿下工作每日在煤矿下工作1h 1h 煤尘肺煤尘肺开车旅行开车旅行240km 240km 车祸车祸飞行飞行9600km 9600km 意外事故意外事故在纽约市居住在纽约市居住2 2天天 大气污染大气污染 危险度评价危险度评价(risk assessment)(risk assessment) 对不良结果发生的机率进行描述和定量的对不良结果发生的机率进行描述和定量的系统过程系统过程 环境危险度评价（环境危险度评价（环境危险度评价（环境危险度评价（Environmental Risk AssessmentEnvironmental Risk Asse

26、ssmentEnvironmental Risk AssessmentEnvironmental Risk Assessment） 健康危险度评价（健康危险度评价（健康危险度评价（健康危险度评价（Health Risk AssessmentHealth Risk AssessmentHealth Risk AssessmentHealth Risk Assessment）基于人群流行病学资料、毒理学试验资料、环境化基于人群流行病学资料、毒理学试验资料、环境化基于人群流行病学资料、毒理学试验资料、环境化基于人群流行病学资料、毒理学试验资料、环境化学物的接触资料等科学数据的分析，确定接触外源学物的

27、接触资料等科学数据的分析，确定接触外源学物的接触资料等科学数据的分析，确定接触外源学物的接触资料等科学数据的分析，确定接触外源化学物后对公众健康危害的可能性，包括对有害作化学物后对公众健康危害的可能性，包括对有害作化学物后对公众健康危害的可能性，包括对有害作化学物后对公众健康危害的可能性，包括对有害作用性质、强度的定性描述，接触水平与可能出现损用性质、强度的定性描述，接触水平与可能出现损用性质、强度的定性描述，接触水平与可能出现损用性质、强度的定性描述，接触水平与可能出现损害的危险性水平的定量评定及对于评价结论和评定害的危险性水平的定量评定及对于评价结论和评定害的危险性水平的定量评定及对于评价

28、结论和评定害的危险性水平的定量评定及对于评价结论和评定的不确定性的分析和描述。的不确定性的分析和描述。的不确定性的分析和描述。的不确定性的分析和描述。健康危险度评价的步骤健康危险度评价的步骤 危害鉴定危害鉴定危害鉴定危害鉴定 (hazard identification)(hazard identification)(hazard identification)(hazard identification) 剂量剂量剂量剂量反应关系评定反应关系评定反应关系评定反应关系评定 (dose-response relationship assessment)(dose-response relatio

29、nship assessment)(dose-response relationship assessment)(dose-response relationship assessment) 接触评定接触评定接触评定接触评定 (exposure assessment)(exposure assessment)(exposure assessment)(exposure assessment) 危险度表征危险度表征危险度表征危险度表征 (risk characterization) (risk characterization) (risk characterization) (risk cha

30、racterization) 危害鉴定危害鉴定(hazard identification)(hazard identification) 分析确定化学物与机体接触后产生不良分析确定化学物与机体接触后产生不良作用的性质和特点。作用的性质和特点。全球化学品统一分类和标签制度全球化学品统一分类和标签制度 WHOWHO全球化学品统一分类和标签制全球化学品统一分类和标签制度度（GSHGSH）于）于20032003年公布，年公布，20052005年修年修订，订，20082008年全面运转。年全面运转。是适用于所有是适用于所有化学品和化学品混合物的统一制度。化学品和化学品混合物的统一制度。 GSHGSH要

31、素要素按照对健康、环境和物理危害，对物质按照对健康、环境和物理危害，对物质和混合物进行分类的统一标准；和混合物进行分类的统一标准；统一危害公示要素，包括标签和安全数统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求。据单的要求。 GHSGHS健康危害分类和分级健康危害分类和分级 急性毒性急性毒性 根据急性毒性根据急性毒性LDLD5050或或LCLC5050( (吸入吸入) )值划分值划分 为第为第1 1类第类第5 5类，相当于极毒、剧类，相当于极毒、剧 毒、中等毒、低毒、实际无毒。毒、中等毒、低毒、实际无毒。 GHSGHS健康危害分类和分级健康危害分类和分级 致癌性致癌性 第第1 1类：已知或假定的

32、人类致癌物类：已知或假定的人类致癌物 第第lAlA类：已知对人类有致癌可能。主类：已知对人类有致癌可能。主 要根据人类证据。要根据人类证据。 第第1B1B类：假定对人类有致癌可能。主类：假定对人类有致癌可能。主 要根据动物证据。要根据动物证据。 第第2 2类：可疑的人类致癌物类：可疑的人类致癌物剂量剂量反应关系评定反应关系评定(dose-response relationship assessment)(dose-response relationship assessment)确定外源化学物接触水平与有害效应发确定外源化学物接触水平与有害效应发生频率之间的关系。生频率之间的关系。有阈化学物的

33、剂量反应关系评定有阈化学物的剂量反应关系评定参考剂量（参考剂量（reference reference dose,RfDdose,RfD）: :日平均日平均接触剂量的估计值，指人群（包括敏感亚群）接触剂量的估计值，指人群（包括敏感亚群）终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可低至可忽略不计。突变的有害效应的危险度可低至可忽略不计。 RfDRfD= =NOAELNOAEL或或LOAEL/LOAEL/（UFsUFsMFMF） 关关键键效效应应 经经判判断断被被认认为为是是最最适适用用于于确确定定参参考考剂剂量量的的有有害害效效应应。一一般

34、般为为具具有有最最低低NOAEL的有害效应。的有害效应。推导慢性推导慢性RfD时不确定性系数和修正系数的描述时不确定性系数和修正系数的描述基准剂量（基准剂量（benchmark dose,BMD)依据动物试验剂量反应关系的结果，依据动物试验剂量反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比用一定的统计学模式求得的引起一定比例（通常为例（通常为110）动物出现阳性反应）动物出现阳性反应剂量的剂量的95可信限区间的下限值。可信限区间的下限值。BMDBMD的优点的优点 依据剂量依据剂量依据剂量依据剂量反应关系曲线的所有数据计算，反应关系曲线的所有数据计算，反应关系曲线的所有数据计算，反应关系曲线

35、的所有数据计算， 而不仅是一个点值，结果的可靠性和准确性而不仅是一个点值，结果的可靠性和准确性而不仅是一个点值，结果的可靠性和准确性而不仅是一个点值，结果的可靠性和准确性 好；好；好；好； 计算阳性效应剂量计算阳性效应剂量计算阳性效应剂量计算阳性效应剂量95%95%95%95%可信限的下限值，纳入可信限的下限值，纳入可信限的下限值，纳入可信限的下限值，纳入 了试验组数、每组动物数及终点指标观察值了试验组数、每组动物数及终点指标观察值了试验组数、每组动物数及终点指标观察值了试验组数、每组动物数及终点指标观察值 的离散度。如果这些资料质量不高，的离散度。如果这些资料质量不高，的离散度。如果这些资料

36、质量不高，的离散度。如果这些资料质量不高，BMDBMDBMDBMD值将值将值将值将 会降低；会降低；会降低；会降低； 在未直接观察到在未直接观察到在未直接观察到在未直接观察到NOAELNOAELNOAELNOAEL组的试验中，也可通过组的试验中，也可通过组的试验中，也可通过组的试验中，也可通过 计算求出计算求出计算求出计算求出BMDBMDBMDBMD。 无阈化学物的剂量反应关系评定无阈化学物的剂量反应关系评定 概率分布模型概率分布模型(probability distribution (probability distribution models)models) log-normal log

37、-normal probitprobit模型、模型、Logistic Logistic 模型、模型、WeibullWeibull模型模型 机制模型机制模型(mechanistic models)(mechanistic models) 一次打击一次打击(one-hit)(one-hit)、多次打击多次打击( (multihitmultihit) )、多阶段多阶段 (multistage)(multistage)、线性多阶段线性多阶段( (linearizedlinearized multistage) multistage)、 随机两阶段随机两阶段(stochastic two stage)(

38、stochastic two stage)模型模型 Physiologically Based Pharmacokinetic Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) model(PBPK) model Biologically Based Dose-response (BBDR) Biologically Based Dose-response (BBDR) modelsmodels致癌强度系数致癌强度系数（carcinogenic potency indexcarcinogenic potency index）实验动物或人终身接触单位剂量的

39、致癌物的终身实验动物或人终身接触单位剂量的致癌物的终身实验动物或人终身接触单位剂量的致癌物的终身实验动物或人终身接触单位剂量的致癌物的终身超额危险度（超额危险度（超额危险度（超额危险度（risk/doserisk/doserisk/doserisk/dose），），），），其值为剂量其值为剂量其值为剂量其值为剂量反应关系曲线斜率的反应关系曲线斜率的反应关系曲线斜率的反应关系曲线斜率的95959595可信限上限（以动物试可信限上限（以动物试可信限上限（以动物试可信限上限（以动物试验资料为依据时）或斜率的最大似然估计值验资料为依据时）或斜率的最大似然估计值验资料为依据时）或斜率的最大似然估计值验资

40、料为依据时）或斜率的最大似然估计值（maximum likelihood estimate, MLEmaximum likelihood estimate, MLEmaximum likelihood estimate, MLEmaximum likelihood estimate, MLE）（）（）（）（以人以人以人以人群资料为依据时）。群资料为依据时）。群资料为依据时）。群资料为依据时）。 q q q q1 1 1 1* * * *（人）人）人）人） = q= q= q= q1 1 1 1* * * *（动物）动物）动物）动物）SASASASA（人）人）人）人）/SA/SA/SA/SA（动

41、物）动物）动物）动物） = q = q = q = q1 1 1 1* * * *（动物）动物）动物）动物）BWBWBWBW（人）人）人）人）/BW/BW/BW/BW（动物）动物）动物）动物） 1/31/31/31/3 q q q q1 1 1 1* * * *（人）人）人）人） 人的致癌强度系数人的致癌强度系数人的致癌强度系数人的致癌强度系数 （mg/kg/daymg/kg/daymg/kg/daymg/kg/day）-1-1-1-1 q q q q1 1 1 1* * * *（动物）动物）动物）动物） 动物的致癌强度系数动物的致癌强度系数动物的致癌强度系数动物的致癌强度系数 （mg/kg/

42、daymg/kg/daymg/kg/daymg/kg/day）-1-1-1-1 SA SA SA SA 体表面积体表面积体表面积体表面积 （m m m m2 2 2 2或或或或cmcmcmcm2 2 2 2） BW BW BW BW 体重体重体重体重 （kgkgkgkg）根据动物实验数据计算致癌强度系数根据动物实验数据计算致癌强度系数qiqi* *（人）（人）美国美国美国美国EPAEPAEPAEPA为线性多阶段模型设计了专门的计算机程序为线性多阶段模型设计了专门的计算机程序为线性多阶段模型设计了专门的计算机程序为线性多阶段模型设计了专门的计算机程序GLOBAL82GLOBAL82GLOBAL8

43、2GLOBAL82和和和和86868686。输入必要的实验参数，可算出。输入必要的实验参数，可算出。输入必要的实验参数，可算出。输入必要的实验参数，可算出qiqiqiqi* * * *（动物）（动物）（动物）（动物） Q=R(x)-1/XLRQ=R(x)-1/XLRQ 以人群资料估算的致癌强度系数（mg/kg/day）-1R(x) 接触人群患癌的相对危险度X 接触人群的终身暴露剂量率（mg/kg/day）, X=CxIx/Wt (Cx 环境中化学物的平均浓度， Ix 接触个体日均摄入含该化学物的环境介质量， Wt 研究对象平均体重)LR 整体人群（对照）中个体的终身患癌危险度 接触评定接触评定

44、(exposure assessment)(exposure assessment) 确定人体通过不同的途径接触外源确定人体通过不同的途径接触外源 化学物的量及接触条件化学物的量及接触条件Life Average Daily Dose, LADDLife Average Daily Dose, LADDLADD(LADD(经消化道经消化道)=(C)=(CCRCREDEDAF)/(BWAF)/(BWTL)TL) C: C: 水污染物浓度（水污染物浓度（mg/Lmg/L） CR: CR: 饮用水量（饮用水量（L/dayL/day） ED: ED: 持续摄入时间持续摄入时间(days)(days)

45、AF: AF: 吸收率；缺省值为吸收率；缺省值为1 1 BW: BW: 体重（体重（kgkg） TL: TL: 平均寿命（平均寿命（dayday）危险度表征危险度表征(risk characterization)(risk characterization) 将危害鉴定、剂量将危害鉴定、剂量反应关系评定、接触评定中反应关系评定、接触评定中进行的分析和所得结论综合在一起，对人体危害进行的分析和所得结论综合在一起，对人体危害的性质的性质( (毒作用性质和等级，对人群的主要健康毒作用性质和等级，对人群的主要健康危害危害) )及危险度的大小做出估计，说明并讨论各及危险度的大小做出估计，说明并讨论各阶段

46、评价中的不确定性因素及各种证据的优缺点阶段评价中的不确定性因素及各种证据的优缺点等，为管理部门进行外源化学物的危险度管理提等，为管理部门进行外源化学物的危险度管理提供依据。供依据。 有阈化学物有阈化学物R = （LADD/RfD）106MOE(margin of exposure)=NOAEL/LADD 无阈化学物无阈化学物 人群终身超额危险度人群终身超额危险度 R = 1-exp-qR = 1-exp-q1 1* *（人）人） D = 1-exp-(Q D = 1-exp-(QD)D) ( (D: D: 个体日均接触剂量个体日均接触剂量) ) 人群期望寿命为人群期望寿命为7070岁岁( (当

47、当q q1 1* * ( (人人) ) D D0.010.01时时，可近似为，可近似为 R = qR = q1 1* *（人）人） D = Q D = QD)D)人均年超额危险度人均年超额危险度 R(pyR(py)=R/70)=R/70特定接触人群的预期年超额癌症病例数特定接触人群的预期年超额癌症病例数 EC = EC = R(pyR(py) ) (AG/70) (AG/70)PnPn ( (AGAG：标准人群平均年龄标准人群平均年龄 PnPn 平均年龄为平均年龄为n n的年龄组人数的年龄组人数) ) 容许浓度容许浓度 C(ug/100mC(ug/100m3 3) )=R/ q=R/ q1 1

48、* *（人）人）/I/W/I/W（人）人） 10105 5 =(EC=(EC70702 2)/( q)/( q1 1* * （人）人） AG AG P)/P)/ I/ W I/ W( (人人) )10105 5危险度管理危险度管理（risk management)管管管管理理理理部部部部门门门门依依依依据据据据危危危危险险险险度度度度评评评评价价价价的的的的结结结结果果果果，依依依依据据据据危危危危险险险险性性性性评评评评估的结果，权衡做出管理决策的过程。估的结果，权衡做出管理决策的过程。估的结果，权衡做出管理决策的过程。估的结果，权衡做出管理决策的过程。包包包包括括括括综综综综合合合合技技技

49、技术术术术、社社社社会会会会、经经经经济济济济及及及及政政政政治治治治等等等等其其其其他他他他因因因因素素素素，确确确确定定定定可可可可接接接接受受受受的的的的危危危危险险险险度度度度，制制制制订订订订容容容容许许许许限限限限量量量量标标标标准准准准，并并并并依依依依此此此此为为为为依依依依据据据据对对对对外外外外源源源源化化化化学学学学物物物物进进进进行行行行管管管管理理理理，如如如如制制制制订订订订有有有有关关关关化化化化学学学学物物物物的的的的管管管管理理理理条条条条例例例例及及及及化化化化学学学学物物物物的的的的各各各各类类类类卫卫卫卫生生生生标标标标准准准准，限限限限制制制制高高高高

50、危危危危险险险险度度度度化化化化学学学学品品品品的的的的生生生生产产产产、使使使使用用用用，确确确确定定定定污污污污染染染染物物物物的的的的治治治治理理理理顺顺顺顺序序序序及及及及治治治治理理理理目目目目标标标标，提提提提出出出出治治治治理理理理方方方方案案案案，对对对对治治治治理理理理效效效效果果果果进行评价等。进行评价等。进行评价等。进行评价等。影响危险性管理决策的因素影响危险性管理决策的因素减少危险管理的程度减少危险管理的程度减少危险管理的程度减少危险管理的程度 增加危险管理的程度增加危险管理的程度增加危险管理的程度增加危险管理的程度假定为自愿接受的危险假定为自愿接受的危险假定为自愿接受

51、的危险假定为自愿接受的危险 假定为非自愿接受的危险假定为非自愿接受的危险假定为非自愿接受的危险假定为非自愿接受的危险没有替代方案可利用没有替代方案可利用没有替代方案可利用没有替代方案可利用 有较安全的替代方案可利用有较安全的替代方案可利用有较安全的替代方案可利用有较安全的替代方案可利用暴露是必要的暴露是必要的暴露是必要的暴露是必要的 暴露被认为是非必要的暴露被认为是非必要的暴露被认为是非必要的暴露被认为是非必要的主要是职业暴露主要是职业暴露主要是职业暴露主要是职业暴露 非职业暴露非职业暴露非职业暴露非职业暴露暴露主要于一般人群暴露主要于一般人群暴露主要于一般人群暴露主要于一般人群 暴露包括高易

52、感的个人暴露包括高易感的个人暴露包括高易感的个人暴露包括高易感的个人合理使用可能是有保证的合理使用可能是有保证的合理使用可能是有保证的合理使用可能是有保证的 误用可能性很高误用可能性很高误用可能性很高误用可能性很高毒效应是可逆的毒效应是可逆的毒效应是可逆的毒效应是可逆的 毒效应是持续的毒效应是持续的毒效应是持续的毒效应是持续的毒效应不是可遗传的毒效应不是可遗传的毒效应不是可遗传的毒效应不是可遗传的 毒效应是可遗传的毒效应是可遗传的毒效应是可遗传的毒效应是可遗传的危险性是可接受的危险性是可接受的危险性是可接受的危险性是可接受的 危险性是不可接受些危险性是不可接受些危险性是不可接受些危险性是不可接

53、受些危险度交流危险度交流（risk communication)在危险性评定者、危险性管理者、消费者和在危险性评定者、危险性管理者、消费者和在危险性评定者、危险性管理者、消费者和在危险性评定者、危险性管理者、消费者和其他有关各方之间进行有关危险性和危险性其他有关各方之间进行有关危险性和危险性其他有关各方之间进行有关危险性和危险性其他有关各方之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流过程。相关的因素的信息和观点的交流过程。相关的因素的信息和观点的交流过程。相关的因素的信息和观点的交流过程。危险性交流应贯穿危险性分析的各个阶段。危险性交流应贯穿危险性分析的各个阶段。危险性交流应贯穿危险

54、性分析的各个阶段。危险性交流应贯穿危险性分析的各个阶段。研究研究 危险度评价危险度评价 危险度管理危险度管理有有害害健健康康效效应应和和对对有有关关物物化化学学物物接接触触的的实实验室及现场观察验室及现场观察从从高高剂剂量量到到低低剂剂量量及及从从动动物物到到人人外外推推方方法法的探讨的探讨现场测定现场测定接触估计接触估计人群表征人群表征接接触触评评定定（现现在在实实际际的的或或预预期期的的接接触触情况怎样？）情况怎样？）剂剂量量反反应应关关系系评评定定（剂剂量量和和人人群群有有害害效效应应发发生生的的关关系系是什么？）是什么？）危危害害鉴鉴定定（是是否否引引起有害效应？）起有害效应？）危危险险度度表表征征（在在特特定定人人群群中中有有害害效效应应估估计计的的发发生生率率是是多少？）多少？）管管理理机机构构决决定定及及行行动动综综合合评评价价公公共共健健康康、经经济济、社社会会、政政治治等等因因素素选选定定管管理理措措施施可可供供选选择择的的管管理理措措施的提出施的提出研究研究研究研究/ / / /危险度评价危险度评价危险度评价危险度评价/ / / /危险度管理的关系危险度管理的关系危险度管理的关系危险度管理的关系 谢谢！谢谢！