特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识解读昆山一院呼吸科君陌大夫 主要内容v一、IPF 定义v二、临床表现v三、HRCT特点v四、肺功能v五、组织病理学v六、诊断路径和诊断标准v七、鉴别诊断v八、关于IPF的自然病程v九、IPF急性加重v十、治疗 一、IPF的定义vIPF是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎v其病因不明，主要发生于中、老年人v主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差v其组织病理学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎( usual interstitial pneumonia，UIP) 需要区分的概念一：ILDv间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）也称为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）,是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称v临床表现：进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变 分类分类临床临床-X-X线线- -病理诊断病理诊断影像和（或）组织病影像和（或）组织病理形态学类型理形态学类型主要的IIPs慢性纤维化性间质性肺炎特发性肺纤维化（IPF）寻常性间质性肺炎（UIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）急性/亚急性间质性肺炎隐源性机化性肺炎（COP）机化性肺炎（OP）急性间质性肺炎（AIP）弥漫性肺泡损伤（DAD）吸烟相关性间质性肺炎呼吸性细支气管炎-间质性肺病（RB-ILD)呼吸性细支气管炎（RB）脱屑性间质性肺炎（DIP）脱屑性间质性肺炎（DIP）罕见的IIPs淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(iPPFE)胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）需要区分的概念二：IIP2013年美国胸科学会 (ATS)和欧洲呼吸学会 (ERS)关于IIPs的国际多学科分类 二、临床表现v起病隐匿，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。
v大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音（Velcro啰音），超过半数可见杵状指（趾）v终末期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全v发病年龄多在中年及以上v男性明显多于女性 三、UIP的HRCT特点v胸部HRCT是诊断IPF的必要手段v典型UIP型的HRCT分布特征为胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝影，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张，磨玻璃样改变不明显v蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键如果HRCT无蜂窝样改变，其他影像学特征满足UIP诊断标准，可考虑为可能UIP型vHRCT提示肺部病变分布特征和病变性质与上述情况不符时为非UIP型，如广泛微结节、实变影或沿支气管血管束为著的分布特点，均提示其他疾病v如UIP型改变合并胸膜异常，如胸膜斑、钙化、显著的胸腔积液时，多提示为其他疾病引起的继发性UIPvIPF患者可见轻度的纵膈淋巴结肿大，短轴直径通常＜1.5cm 第一级（典型UIP)(满足以下4条)第二级（可能UIP）（符合以下三项)第三级（不符合UIP ）(具备以下七项中任何一项)1）病灶以胸膜下、肺基底部为主1）病灶以胸膜下、肺基底部为主1）病灶以中、上肺为主2）异常网状影2）异常网状影2）病灶主要沿支气管血管束分布3）蜂窝状改变，伴或不伴牵张性支气管扩张3）缺少第三级（不符合UIP条件）中任何一项3）广泛的毛玻璃影（程度超过网状影）4）缺少第三级（不符合UIP条件）中任何一项4）大量的小结节（双侧、上肺分布占优势）5）散在囊状病变（双侧、多发、远离蜂窝区域）6）弥漫性马赛克征/气体陷闭（两侧分布，三叶以上或更多肺叶受累）7）支气管肺叶/肺段实变UIP型的HRCT 分级诊断标准 UIP型和可能UIP型 网状阴影()、 蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(), 斑片状磨玻璃影()HRCT典型分布:范围-从肺尖到基底部病灶增加 网状阴影()、 蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(), 斑片状磨玻璃影()HRCT典型表现 vHRCT诊断UIP准确性可达到90-100%，具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检HRCT典型表现 HRCT典型表现 A.65岁男性；B.20个月后HRCT典型表现 四、肺功能vIPF主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或I型呼吸衰竭。
v早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现P（A-a）O2增大和氧分压降低 五、组织病理学vIPF的特征性组织病理学改变是UIP，其主要病变为纤维化，病变的程度及分布不均一v低倍镜下观察，同时可见伴有蜂窝肺改变的瘢痕纤维化区域和病变较轻甚至正常的肺组织区域v病变通常以胸膜下和间隔旁肺实质为著v纤维化区域主要由致密的胶原纤维组成，可见散在分布的成纤维细胞灶v蜂窝肺区域有囊性纤维化的气腔组成，通常衬附着细支气管上皮细胞腔内有粘液和炎症细胞填充v肺纤维化区域和蜂窝肺病变区域中的肺脏间质可见平滑肌增生 六、诊断标准v1、排除其他已知原因的ILD（例如家庭或职业环境暴露、结缔组织病和药物毒性）v2、HRCT表现为UIP型（此类患者不建议行外科肺活检） 七、鉴别诊断vIPF的临床诊断过程采用排除法，对疑似患者均需要详细采集现病史、既往史、治疗经过、职业和环境暴露史、吸烟史、个人史、家族史，并进行体格检查v一些辅助检查：如自身抗体、肿瘤标志物、支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞计数和分类，经支气管镜肺活检（TBLB）、经皮穿刺肺活检术、经支气管淋巴结穿刺活检以及外科肺活检和纵膈镜淋巴结活检均有助于与其他ILD相鉴别。
IPF的诊断路径示意图临床怀疑IPF患者胸部HRCT是否是已知病因的ILDUIP型可能UIP型或不符合UIP型外科肺活检多学科讨论（MDD）IFP或不是IFPIFP不是IFP不是UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分类的纤维化不是UIP是 八、IPF的自然病程vIPF的自然病程呈现异质性，大多数患者表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定v部分患者病情进展较为迅速v少部分患者经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡v这些不同自然病程的IPF患者是否代表着不同的临床类型以及影响自然病程的危险因素尚不清楚v合并肺动脉高压和肺气肿可能影响IPF疾病病程 九、IPF的急性加重vIPF的急性加重是指在无明确诱因时出现的病情急剧恶化、呼吸困难加重和肺功能下降，导致呼吸衰竭甚至死亡v急性加重的标准:(1)有IPF病史，或目前临床、影像和（或）组织学符合IPF的诊断标准2）近30天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他原因解释3）HRCT示在原有双肺网格或蜂窝影的基础上出现新的磨玻璃影和（或）实变影；（4）气管内分泌物或支气管肺泡灌洗液检查没有肺部感染的证据；病原学检查应该包括常规的细菌、机会性病原体和常见的病毒。
5）排除其他原因，包括左心衰竭，肺血栓栓塞症，药物中毒，肺挫伤等v不符合上述全部5项诊断标准时，定义为疑似IPF急性加重 十、治疗v非药物治疗： a、戒烟 b、氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症(PaO，≤55 mmHg，1 mmHg=0．133 kPa，或SaO：≤88％)的IPF患者应该接受长程氧疗，氧疗时间>15 h／d c、机械通气：：对于预后不良的终末期肺纤维化患者，气管插管机械通气治疗不能降低病死率 d、肺康复：肺康复的内容包括呼吸生理治疗，肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)，营养支持，精神治疗和教育 e、肺移植：肺移植可以改善IPF患者的生活质量，提高生存率，5年生存率达50％～56％ 药物治疗（一）吡非尼酮v吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性v在动物和体外实验中，吡非尼酮能够抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积v吡非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率v副作用包括光过敏、乏力、皮疹、胃部不适和厌食v推荐轻到中度肺功能障碍的IPF患者应用吡非尼酮治疗v重度肺功能受损的IPF患者服用吡非尼酮治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步研究。
药物治疗（二）尼达尼布v是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体v尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程v最常见的不良反应是腹泻，大多数病情不严重，无严重不良事件发生v推荐轻到中度肺功能障碍的IPF患者应用尼达尼布治疗v重度肺功能障碍的IPF患者服用尼达尼布治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步探讨 药物治疗（三）抗酸药物vIPF合并高发的胃食管反流病，其中近半数患者没有临床症状v慢性微吸入包括胃食管反流是继发气道和肺脏炎症的危险因素，可能引起或加重IPFv应用抗酸药物包括质子泵抑制剂或组织胺2受体拮抗剂，可能降低胃食管反流相关肺损伤的风险v目前仍没有足够的证据证实抗酸药物治疗能够延缓IPF肺功能的下降，抗酸治疗也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率但是鉴于慢性微吸人包括胃食管反流可能的肺损伤作用，IPF患者可以规律应用抗酸治疗vIPF抗酸治疗的有效性和安全性以及与抗纤维化治疗药物的相互作用，需要进一步研究 药物治疗（四）N-乙酰半胱氨酸v能够打破黏蛋白的二硫键，降低黏液的黏稠度；高剂量(1 800 mg／d)时，N-乙酰半胱氨酸在体内可以转化为谷胱甘肽前体，间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。
vN-乙酰半胱氨酸单药治疗可以改善IPF患者的咳痰症状，长期服用安全性好v在临床试验中，N-乙酰半胱氨酸单药治疗，对IPF患者FVC的下降没有延缓作用，不能改善生活质量，也不能降低IPF急性加重频率和病死率但对于部分TOLLIP基因表型的IPF患者，N-乙酰半胱氨酸有一定疗效vN-乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮治疗中晚期IPF患者优于单用吡非尼酮v对于已经应用N-乙酰半胱氨酸单药治疗的IPF患者，可以维持治疗 IPF治疗不推荐药物及治疗方案v泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗v抗凝药v西地那非v波生坦和马西替坦v伊马替尼 IPF急性加重的治疗v虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然应用激素冲击(甲泼尼龙500～1 000 mg／d)或高剂量激素治疗(泼尼松≥1 mg/kg/d) v激素的剂量、使用途径和疗程尚没有形成一致的意见v也可以联用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素A等v氧疗、机械通气和对症治疗是IPF急性加重患者的主要治疗手段 v谢谢！ 。