《验证培训》PPT课件

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1、验证基础知识验证基础知识培培 训训2009年11月一、GMP对验证的要求 第五十七条第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。时，以及生产一定周期后，应

2、进行再验证。 第五十九条第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。由验证工作负责人审核、批准。 第六十条第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。和建议、批准人等。GMP对验证的要求重点强调企业必须进行药品生产验证；强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展；对验证的检查侧重放

3、在验证方案、原始验证记录和数据上；对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查的重点。特别是工艺用水系统的验证要求有三个生产周期。 二、验证的由来：二、验证的由来： 最早的验证也是来源于美国，验证是美国最早的验证也是来源于美国，验证是美国最早的验证也是来源于美国，验证是美国最早的验证也是来源于美国，验证是美国FDAFDA对污对污对污对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。染输

4、液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。历史回顾：历史回顾：历史回顾：历史回顾： 2020世纪六十年代污染的输液导致过各种败血症病例世纪六十年代污染的输液导致过各种败血症病例世纪六十年代污染的输液导致过各种败血症病例世纪六十年代污染的输液导致过各种败血症病例的发生的发生的发生的发生，到，到，到，到7070年代，爆发了一系列的败血症病例，几百年代，爆发了一系列的败血症病例，几百年代，爆发了一系列的败血症病例，几百年代，爆发了一系列的败血症病例，几百人死于白血病。基于各种压力，人死于白血病。基于各种压力，人死于白血病。基于各种压力，人死于白血病。基于各种压力，FDAFDA成立了特别小组，成立

5、了特别小组，成立了特别小组，成立了特别小组，对输液厂家进行了全面调查。对输液厂家进行了全面调查。对输液厂家进行了全面调查。对输液厂家进行了全面调查。 范围包括：范围包括：范围包括：范围包括： （1 1）水系统（）水系统（）水系统（）水系统（2 2）厂房及空调净化系统（）厂房及空调净化系统（）厂房及空调净化系统（）厂房及空调净化系统（3 3）灭菌柜）灭菌柜）灭菌柜）灭菌柜的设计、结构及运行管理（的设计、结构及运行管理（的设计、结构及运行管理（的设计、结构及运行管理（4 4）产品的最终灭菌（）产品的最终灭菌（）产品的最终灭菌（）产品的最终灭菌（5 5）氮）氮）氮）氮气、压缩空气的生产、分配和使用（

6、气、压缩空气的生产、分配和使用（气、压缩空气的生产、分配和使用（气、压缩空气的生产、分配和使用（6 6）公用设备（）公用设备（）公用设备（）公用设备（7 7）仪器仪表及实验室管理（仪器仪表及实验室管理（仪器仪表及实验室管理（仪器仪表及实验室管理（8 8）注射剂生产作业及质量控）注射剂生产作业及质量控）注射剂生产作业及质量控）注射剂生产作业及质量控制的全过程。制的全过程。制的全过程。制的全过程。 经过调查发现，与败血症案例相关的产品并不是由经过调查发现，与败血症案例相关的产品并不是由经过调查发现，与败血症案例相关的产品并不是由经过调查发现，与败血症案例相关的产品并不是由于企业没做无菌检查或违反药

7、事法规的条例，将不合格于企业没做无菌检查或违反药事法规的条例，将不合格于企业没做无菌检查或违反药事法规的条例，将不合格于企业没做无菌检查或违反药事法规的条例，将不合格的产品投放市场。的产品投放市场。的产品投放市场。的产品投放市场。 问题在于无菌检查本身的局生性，设备或系统设计问题在于无菌检查本身的局生性，设备或系统设计问题在于无菌检查本身的局生性，设备或系统设计问题在于无菌检查本身的局生性，设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDAFDA将将将将这类问题归

8、结为这类问题归结为这类问题归结为这类问题归结为“ “过程失控过程失控过程失控过程失控” ”。产生了验证的理念。验。产生了验证的理念。验。产生了验证的理念。验。产生了验证的理念。验证使证使证使证使GMPGMP的实施水平跃上了一个新台阶。的实施水平跃上了一个新台阶。的实施水平跃上了一个新台阶。的实施水平跃上了一个新台阶。三、验证的定义、地位及分类：验证的定义、地位及分类：1、验证的定义：、验证的定义： 证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动。它涉及到 GMP的 各个要素。 通过验证要证明在药品生产和质量管 理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、

9、 设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的。验证的目的：保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的药品 验证是实施GMP的基石。没有验证也就没有GMP的药效实施。验证的内容划分为： 新药开发过程验证 药品生产过程验证 药品检验过程验证验证的基本原则： 符合有关验证规范要求的原则 切合实际的原则 符合验证技术要求的原则验证在质量管理体系中的作用：1. 验证在质量管理体系中的地位，GMP包含了GVP（验证管理规范），验证与工艺控制处于GMP的核心地位。验证是质量保证的一种手段，质量保证凭借

10、验证来实现对GMP的承诺。验证体现了质量保证的基本原则，那就实施生产的产品符合其用途为目的。 2.验证在实施GMP中发挥重要的作用验证可提高企业经济效益验证活动不仅能使产品报废、返工和复检的次数减少，而且能使用户投诉以及从市场收回产品的事例减少，还能增加操作人员的安全保证。实施验证的一般程序提出验证要求 建立验证组织 提出验证项目 制定验证方案 审批验证方案 组织实施 写出验证报告 审批验证报告 发放验证证书 验证文件归档。 1.提出验证要求，可以由各部门或项目小组以书面形式提出。2.建立验证组织，有两种形式：一是常设计构，一是兼职机构。实施验证的一般程序3.提出验证项目： 在验证前必须确定一

11、个总的验证计划，以确定验证的对象、验证的范围及时间进度表。制药企业的验证项目一般可分为： a.厂房、设施及设备； b.检验及计量； c.生产过程； d.产品。实施验证的一般程序4.制定验证方案： 验证方案主要内容有：验证目的、要求、质量标准、实施所需的条件、测试方法和时间进度表。5.审批验证方案 书面的验证方案在正式实施前必须经够格的人员审查、分析、批准。 审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期。 实施验证的一般程序6.组织实施：须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证方案进行。7.验证报告，验证工作完成后，应提交一份验证报告，包括：验证结论、评价、建议等内容。8.审批验证报告，必须

12、由验证方案的会签人加以评论和批准。实施验证的一般程序9.发放验证证书，根据GMP要求进行验证和审批验证报告，确信已达到GMP要求，就可以发放验证证书。10.验证文件管理，验证资料是GMP认证的申报资料之一，验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存。实施验证的一般程序验证文件的编制与管理 验证文件是在验证的全过程中形成的，记录验证活动的技术资料和数据。包括验证计划、验证方案、有关的标准操作规程和标准管理规程、验证试验规程及技术标准，以及验证人员及组织结构、各项原始数据、验证结果出现偏差时的调查结论及必要时对生产操作规程的修订内容，验证结果的批准人及日期等等。实施验证的一般程序文件的制定程序为

13、： 起草 审核 批准 生效 修正和废除。文件的管理： 企业应制定对验证文件的管理程序，并按文件编码系统对验证文件统一分类进行管理。2 2、验证的地位、验证的地位硬件是基础核心 重点重点软件是保障人员是关键厂房、设施（公用工程）验证影响实施GMP的重要因素验证地位检查条款统计：检查条款统计：要素要素检查条款总数检查条款总数检查条款数检查条款数厂房设施厂房设施93933434（36.636.6）设备设备验证验证6 63 3（5050）3、验证的分类：、验证的分类：1 1、前验证：前验证： 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。如灭菌工艺的蒸汽灭菌、无菌

14、过滤等应做前验如灭菌工艺的蒸汽灭菌、无菌过滤等应做前验证。证。2、同步验证：、同步验证： 指在工艺常规运行的同时进行的验证。即从工指在工艺常规运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中得的数据来确定文件的依据，艺实际运行过程中得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。比如从以证明某项工艺达到预计要求的活动。比如从稀配合格到灌封结束不得超过稀配合格到灌封结束不得超过5小时；灌封结束小时；灌封结束到灭菌不得超过到灭菌不得超过6小时，应能通过验证来取得数小时，应能通过验证来取得数据。据。3 3、回顾性验证：回顾性验证： 指在以历史数据的统计分析为基础，旨在证实指在以历史数据的统计

15、分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。如取正常生产的工艺条件适用性的验证。如取20个个连续批号进行数据分析，做出评价。连续批号进行数据分析，做出评价。4、再验证：、再验证： 指一项生产工艺、一个系统或设备或者原材料指一项生产工艺、一个系统或设备或者原材料经过验证并在使用一个阶段后，旨在证实其经过验证并在使用一个阶段后，旨在证实其“验证状态验证状态”没有发生漂移而进行的验证。没有发生漂移而进行的验证。重现性、可靠性设备剂型品种性能确认产品验证工艺验证工艺参数（条件）产品性能符合性、稳定性厂房、设施验证物料验证清洗验证检验方法验证各项验证的相关性四、须掌握的术语：须掌握的术语：1.C

16、IP：在线清洗指系统或较大型的设备在原按在线清洗指系统或较大型的设备在原按装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。2.SIP：在线灭菌指系统或设备在原按装位置不在线灭菌指系统或设备在原按装位置不作拆及移动条件下的蒸汽灭菌作拆及移动条件下的蒸汽灭菌3.HVAC：空调净化系统验证空调净化系统验证4. DQ: 预确认预确认 IQ： 安装确认安装确认 OQ：运行确认运行确认 PQ：性能确认性能确认五、实施验证的先后顺序计量器具必须得到检定或校准；实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到验证；厂房、公用系统得到验证；关键设备验证；生产工艺验证；清洁验证。六、验证的范围公

17、用系统验证公用系统验证 空气净化系统空气净化系统 工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水） 工业用气（压缩空气、氮气系统等）工业用气（压缩空气、氮气系统等）生产工艺及其变更验证生产工艺及其变更验证设备验证设备验证检验方法验证检验方法验证清洗验证清洗验证主要原辅材料变更验证主要原辅材料变更验证无菌药品生产过程验证内容增加：无菌药品生产过程验证内容增加： 1 1、灭菌设备；、灭菌设备； 2 2、药液滤过及灌封（分装）系统。、药液滤过及灌封（分装）系统。七、验证实施要点对产品进行分类（剂型）、分组（产品特性等）对产品进行分类（剂型）、分组（产品特性等）清理设备

18、清单清理设备清单对照设备清单建立验证计划对照设备清单建立验证计划验证项目分类验证项目分类 公用系统公用系统 - -厂房、设施厂房、设施 - -空调系统空调系统 - -工艺用水工艺用水 - -气体介质气体介质七、验证实施要点 设备验证 关键生产设备（对照清单清理） 相同设备有多台问题（方案可以一个，但验证记录、报告分开） 工艺验证 按品种规格进行 清洁验证 相同设备用于不同特性产品生产的问题 检验方法验证八、制造工艺流程与验证要点分析分类分类分类分类待确认对象待确认对象待确认对象待确认对象确认要点或说明确认要点或说明确认要点或说明确认要点或说明厂房厂房厂房厂房及公及公及公及公用系用系用系用系统统

19、统统生产厂房生产厂房生产厂房生产厂房纯化水系统纯化水系统纯化水系统纯化水系统注射用水系统注射用水系统注射用水系统注射用水系统真空及压缩系统真空及压缩系统真空及压缩系统真空及压缩系统空气净化系统空气净化系统空气净化系统空气净化系统布局合理、选材适当、易于清洁布局合理、选材适当、易于清洁布局合理、选材适当、易于清洁布局合理、选材适当、易于清洁供水能力及水质、微生物供水能力及水质、微生物供水能力及水质、微生物供水能力及水质、微生物除理化指标外，微生物、热原、除理化指标外，微生物、热原、除理化指标外，微生物、热原、除理化指标外，微生物、热原、微生物、湿度、无油性、压力、微生物、湿度、无油性、压力、微生

20、物、湿度、无油性、压力、微生物、湿度、无油性、压力、真空度真空度真空度真空度洁净度（温湿度、压差、气流方洁净度（温湿度、压差、气流方洁净度（温湿度、压差、气流方洁净度（温湿度、压差、气流方向、换气次数向、换气次数向、换气次数向、换气次数工艺工艺工艺工艺 清洁、配料、制清洁、配料、制清洁、配料、制清洁、配料、制备、过滤、灌封备、过滤、灌封备、过滤、灌封备、过滤、灌封灭菌、贴签及包灭菌、贴签及包灭菌、贴签及包灭菌、贴签及包装、模拟生产、装、模拟生产、装、模拟生产、装、模拟生产、试生产试生产试生产试生产在设备验证合格的基础上，进行在设备验证合格的基础上，进行在设备验证合格的基础上，进行在设备验证合格

21、的基础上，进行工艺验证，灭菌设备需要前验证，工艺验证，灭菌设备需要前验证，工艺验证，灭菌设备需要前验证，工艺验证，灭菌设备需要前验证，清洁验证可与工艺验证同步进行。清洁验证可与工艺验证同步进行。清洁验证可与工艺验证同步进行。清洁验证可与工艺验证同步进行。制造工艺流程与验证要点分析分类分类分类分类 待确认对象待确认对象待确认对象待确认对象确认要点或说明确认要点或说明确认要点或说明确认要点或说明生产生产生产生产设备设备设备设备洗瓶机洗瓶机洗瓶机洗瓶机干热灭菌箱干热灭菌箱干热灭菌箱干热灭菌箱湿热灭菌柜湿热灭菌柜湿热灭菌柜湿热灭菌柜灌装机灌装机灌装机灌装机计量仪表计量仪表计量仪表计量仪表洗瓶效果：不溶

22、性微粒、微生物、热洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、热洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、热洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、热原等原等原等原等灭菌效果：除热原能力灭菌效果：除热原能力灭菌效果：除热原能力灭菌效果：除热原能力灭菌效果：热分布（均一性）、热穿灭菌效果：热分布（均一性）、热穿灭菌效果：热分布（均一性）、热穿灭菌效果：热分布（均一性）、热穿透、真空能力透、真空能力透、真空能力透、真空能力灌装速率、装量、破损率灌装速率、装量、破损率灌装速率、装量、破损率灌装速率、装量、破损率确认定期复核、校验确认定期复核、校验确认定期复核、校验确认定期复核、校验QCQCQCQC检验仪器和检验仪器和检验仪器和检验仪器

23、和方法方法方法方法重要仪器的系统适用性试验重要仪器的系统适用性试验重要仪器的系统适用性试验重要仪器的系统适用性试验检验方法验证检验方法验证检验方法验证检验方法验证人员人员人员人员 操作及管理操作及管理操作及管理操作及管理人员人员人员人员培训上岗、资格审查培训上岗、资格审查培训上岗、资格审查培训上岗、资格审查九、完整的验证文件应包括以下内容：九、完整的验证文件应包括以下内容：1.验证方案：验证方案：验证的目的、范围、职责和实施的前提条件；验证的目的、范围、职责和实施的前提条件；验证采用的方法和程序验证采用的方法和程序取样方法和检测方法、合格标准；取样方法和检测方法、合格标准；生产过程中所使用的检

24、测设备的校准；生产过程中所使用的检测设备的校准；批准项目，必要时可注明再验证的周期；批准项目，必要时可注明再验证的周期；2.验证报告：验证报告： 验证原始检测数据记录、结果；验证原始检测数据记录、结果； 验证结果的总结报告、验证结论等。验证结果的总结报告、验证结论等。以配液罐及输液管路在线清洗验证为例闸述验证内容以配液罐及输液管路在线清洗验证为例闸述验证内容以配液罐及输液管路在线清洗验证为例闸述验证内容以配液罐及输液管路在线清洗验证为例闸述验证内容验证题目：配液罐及输液管路在线清洗验证验证题目：配液罐及输液管路在线清洗验证目的：证明在线清洗、在线灭菌能达到设计生产要目的：证明在线清洗、在线灭菌

25、能达到设计生产要求求小组：组长小组：组长 组员：组员： 实施对象：实施对象：配液罐及输液管路配液罐及输液管路验证方法：按设定的清洁程序清洁、灭菌。如：验证方法：按设定的清洁程序清洁、灭菌。如：l清洗介质水（溶解度较大物质）化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。冲洗，测溶液残留物。2%NaOH2%NaOH清洗后，用水冲洗，最后用注射用水清洗后，用水冲洗，最后用注射用水 冲洗，测内毒素。冲洗，测内毒素。 可接受标准：可接受标准：残留物：小等于残留物：小等于10ppm10ppm重铬酸钾残留物：小于等于重铬酸钾残留物：小于等于1

26、0ppm10ppmpHpH值：与原注射用水一致值：与原注射用水一致电导率：与原注射用水一致电导率：与原注射用水一致微生物：小于微生物：小于25CFU/ml25CFU/ml内毒素：小于内毒素：小于0.25EU/ml0.25EU/ml验证方案：说明具体验证方法、步骤。验证方案：说明具体验证方法、步骤。验证报告：原始计录、报告单。验证报告：原始计录、报告单。总结：通过数据分析，是否符合生产要求。总结：通过数据分析，是否符合生产要求。 采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因清洁能力极强，可以不再检测产品的残留量，而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量。十、设备的验证 予确认（DQ）：即设计确认，通常指待订购设备的

27、技术指标使用性的审查；供应商的选定；厂房、设施图纸的审查、确认等。 安装确认(IQ)：指厂房设施、设备安装后进行的各个系统检查及技术资料文件化工作。设备的验证 运行确认(OQ)：为证明厂房设施、设备达到设定要求而进行的运行试验。 性能确认(PQ)：常指模拟生产试验，确认产品能满足产品工艺要求。 验证过程的分类适用于厂房、设施、设备、计算机程控系统等验证。示例1、设备清洗验证 1、根据规范要求，更换品种时，要认 真按清洁规程对设备、容器等进行清洁 和消毒。生产设备清洁是从设备表面 （尤其是直接接触药品的内表面及各部 件）去除可见和不可见物质（活性成 分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及 环境污染物

28、等）的过程。为评价设备清 洁规程的效果，要进行清洁验证。示例1、设备清洗验证 2、验证目的： 采用化学分析和微生物检测方法检查 按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物 量是否符合规定的限度标准，避免更换品 种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个 生产药品造成污染，从而有效地保证药品 质量。示例 1、 设备清洗验证 3、设备清洁规程（见 SOP 相关内容）。 4、验证指标： （1）化学指标：前一品种残留量少于其日 剂量的 0.001 。一般污染不超过 110-5 （即 10 ppm）可见的残留量痕迹。 （2）微生物指标：菌落数50个/棉签 （300，000级洁净区）。示例1、 设备清洗验证 5、取样

29、部位： 接触物料最多的部位及最不易清洁的部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨、制粒刀等）。示例 1、 设备清洗验证 6、取样及样品处理 用棉签擦拭法取样: 用含有水(无菌生理盐水）的脱脂棉签擦拭 25cm2 区域面积，做微生物检查应先将镊子、 棉签消毒灭菌，用镊子取棉签沾无菌生理盐 水，用 4 个棉签共擦拭取样100cm2 ；做化学检查在每个部位取 3 个样，计算平均值。 示例 1、 设备清洗验证 6、取样及样品处理 微生物检测：将取样的 4 个棉签放于 20ml无菌生理盐水中，用超声波洗涤 2 分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。 化学检测：将棉签用乙醇（水）稀释溶 解、过滤，配制

30、定量浓度后用紫外分光光 度计测定吸收度，但同时要做空白试验校 正。示例 1、 设备清洗验证 7、对不同产品制定不同的分析方法 （1）寻找该产品的最大紫外吸收波长； （2）作直线，进行回归分析：配置一系 列不同浓度溶液，分别测定吸收度（以浓 度为横坐标，以吸收度为纵坐标）。（相 关系数0.99）。 （3）重复操作检验方法回归率试验。示例1、 设备清洗验证 8、验证实施 产品生产结束后，按该设备清洁规程 清洗后，按取样部位及方法的要求取样 检测。 9、验证结果 微生物项目50CFU/棉签； 化学项目100g/25cm2。 示例 1、 设备清洗验证 10、结论 符合限度指标。 该设备清洁后，可避免前

31、一产品对后 一产品的污染，可保证药品质量，予以确 认。 验证小组成员签字。示例 2、 旋转式压片机验证 1、验证项目名称： 旋转式压片机设备验证。2、验证目的： 通过对旋转式压片机设备的安装、性能的确认，作出该设备能适应工艺的评估。示例 2、 旋转式压片机验证 3、设备验证 （1）予确认：对照设备说明书，考查 该设备的主要性能参数是否适合生产工 艺、维修及清洗等要求。 予确认的主要考虑因素： 设备性能如速度、装量范围等；设备性能如速度、装量范围等； 符合符合 GMP GMP 要求的材要求的材 质；便于清洗的结构；质；便于清洗的结构； 设备零件、计量仪表的通用性和设备零件、计量仪表的通用性和 标

32、准化程度；标准化程度； 合格的供应商。合格的供应商。 示例 2、 旋转式压片机验证 （2）安装确认：包括计量和性能参数的确认，确定该设备在规定的限度和承受能力下能正常持续运行。安装确认的主要考虑因素： 设备的规程是否符合设计要求；设计上计量仪表的设备的规程是否符合设计要求；设计上计量仪表的准确性和精确度；准确性和精确度； 设备安装的地点；设备与提供的工设备安装的地点；设备与提供的工程服务系统是否匹配。程服务系统是否匹配。安装确认的内容： 机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施配套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、施配套情况；机器调试情况；

33、物料流量、压力、充填、片厚、速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；片厚、速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪器仪表工作状况。仪器仪表工作状况。示例 2、旋转式压片机验证 (3)运行确认:在完成设备安装确认后, 根据草拟的标准操作规程对设备的每一部 分及整体进行足够的空载试验,来确保该设 备能在要求范围内准确运行并达到规定的 技术指标。 运行确认的主要考虑因素： 标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性；标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性； 仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的 稳定性。稳定性。 运行确

34、认的主要内容： 性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的 95% ；轴承在传动中的升温；空载噪音；液压系统； 片剂成品指标、外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全保护装置性能；压力、电流 过载保护装置；故障报警装置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。示例 2、 旋转式压片机验证 （4）性能确认：在运行试验稳定的情况下，对资料汇总、分析后，报请有关领导审批同意，进行性能确认。用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车。 性能确认的主要考虑因

35、素： 进一步确认运行确认过程中考虑的因素；进一步确认运行确认过程中考虑的因素； 对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜色均匀度等；对产品内在质量的影响，如溶出度（或释色均匀度等；对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率）、含量、含量均匀度等。放速率）、含量、含量均匀度等。示例 2、 旋转式压片机验证 性能确认的主要内容： 片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异； 运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量； 操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情 况；保养情况。工艺验证 1、 工艺验证的定义： 工艺验证又称过程验证，是指与药品 生产有关的工艺

36、过程的验证。 药品生产质量管理规范（1998年 修订）附录一中强调了“生产工艺及其变更” 是药品生产过程验证的必须包括的内容。工艺验证 2、常见的验证方式： 根据产品工艺的要求以及原辅料变更、 设备工艺变更等均需经过验证的规定，可 以分为四种类型： （1）前验证：正式投产前的质量活动， 是指在该工艺正式投入使用前必须完成并 达到设定要求的验证；工艺验证 2、常见的验证方式 （2）同步验证：生产中在某项工艺运行 的同时进行的验证。从工艺实际运行过程 中获得的数据来确立文件的依据，以证明 某项工艺达到了预定要求的活动； （3）回顾性验证：用历史数据的统计分 析为基础，证实正式生产工艺条件使用性 的

37、验证。工艺验证 2、常见的验证方式 （4）再验证：一项工艺、一个过程、一 个系统、一个设备或一种材料经过验证并 在使用一个阶段以后进行的验证，证实已 验证的状态没有发生飘移。 关键工序需要定期进行再验证。工艺验证 6、工艺验证的侧重点： 在无菌药品的各个剂型的工艺验证中，灭菌工艺的验证是重要的工作部分，而灭菌工艺又依托于灭菌设备，因此，灭菌设备的验证又是灭菌工艺验证的另一个重要的工作内容。 对非无菌药品，设备清洗的工艺验证，是保 证更换品种时不发生交叉污染，保证产品质量的 重要工作部分。工艺验证 7、小结工艺验证的内容： 在药品生产过程中，以下各方面需要进行工艺验证，并在档案中有记录： （1）

38、一些主要的生产与步骤，即对中间体产 品或成品的质量要求及特性能造成差异的生产 工序、设备、分析方法等。要用数据控制生产 工序，使其处于正常状态，使产品符合设计要 求。工艺验证 7、小结工艺验证的内容： （2）对一切新的工艺处方和方法或者改动老工艺时，应连续进行监测、检查,证明该工艺符合原要求，进行再验证。 （3）验证工作要按照已确定的方法进行并有详细记录。对所有剂型的产品都要收集足够的数据，保证验证工作的准确性。工艺验证 7、小结工艺验证的内容：（4）对新引进的设备及仪器启用前，要验证其是否达到原设计的技术参数。（5）在同时使用数台设备生产同一批号的同一产品时，要验证几台设备是否具有同一性能。

39、工艺验证 7、小结工艺验证的内容： （6）要经常检查各级人员是否能遵守规定的 生产和质量检验规程，对操作人员要验证其操作 的正确性。 （7）主要原材料供应渠道发生变化时，要重点验证是否符合原制定的质量标准。 （8）称量、测量、化验和记录设备应按照规定的方法定时校正，并保持校正记录。示例4、片剂工艺验证 1、粉碎工序： （1）验证项目：速度、型号、筛目、条件 （2）评估项目：松密度、时间 2、予混合工序： （1）验证项目：转速、混合时间 （2）评估项目：水分、含量示例4、片剂工艺验证 3、制粒工序： （1）验证项目：搅拌条件及时间、干燥温 度及时间、粘合剂浓度及 用量 （2）评估项目：水分、筛目分析、松密度示例4、片剂工艺验证 4、总混合工序： （1 1）验证项目：时间及不同取样点）验证项目：时间及不同取样点 （2 2）评估项目：含量均匀度、水分、粒度分布、松密）评估项目：含量均匀度、水分、粒度分布、松密 度、色泽均匀度度、色泽均匀度 5、压片工序： （1 1）验证项目：转速、压力、压片时间、每）验证项目：转速、压力、压片时间、每15 15 分钟取分钟取 样一次共样一次共 5 5 小时小时; ; （2 2）评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出）评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出 度（或释放速率）度（或释放速率） 、含量、脆碎度、含量、脆碎度; ;