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1、第十六章第十六章 手性农药的合成手性农药的合成 16.1 手性的概念手性的概念 1874年随着碳原子四面体学说的提出，范特霍夫指出，年随着碳原子四面体学说的提出，范特霍夫指出，如果一个碳原子上连有四个不同基团，这四个基团在碳原子如果一个碳原子上连有四个不同基团，这四个基团在碳原子周围可以有两种不同的排列形式，有两种不同的四面体空间周围可以有两种不同的排列形式，有两种不同的四面体空间构型，它们互为镜像，和左右手之间的关系一样，外形相似构型，它们互为镜像，和左右手之间的关系一样，外形相似但不能重叠。但不能重叠。 物质的分子和它的镜像不能重叠，这和我们的左、右手虽物质的分子和它的镜像不能重叠，这和我
2、们的左、右手虽然很相象，但不能重叠，把物质的这种特征称为手性。具有手然很相象，但不能重叠，把物质的这种特征称为手性。具有手性的分子称为手性分子。性的分子称为手性分子。16.2 手性农药的发展及特点手性农药的发展及特点 手性农药的使用已有很长的历史。烟草中的手性农药的使用已有很长的历史。烟草中的烟碱烟碱()是是一种杀虫剂，早在一种杀虫剂，早在1585年，英国就开始投放使用烟草，年，英国就开始投放使用烟草，1700年，其水提物就用于防治园艺植物上的蚜虫，年，其水提物就用于防治园艺植物上的蚜虫，Mayor在在1904年就确认了烟碱对映异构体毒性的差异。年就确认了烟碱对映异构体毒性的差异。1910年，
3、硫酸烟碱年，硫酸烟碱上市销售，成为当时最为通用的杀虫剂。鱼藤根中的上市销售，成为当时最为通用的杀虫剂。鱼藤根中的鱼藤酮鱼藤酮()也是一种重要的杀虫剂，其杀虫活性在也是一种重要的杀虫剂，其杀虫活性在1895年分离出鱼年分离出鱼藤酮之前早已为中国人所知，自第一次世界大战前它就被用藤酮之前早已为中国人所知，自第一次世界大战前它就被用来防治蚜虫和毛虫。除此之外，早期重要的商品化产品还有来防治蚜虫和毛虫。除此之外，早期重要的商品化产品还有除虫菊素除虫菊素()。上一页上一页 到目前为止，除拟除虫菊酯外，还开发出了苯氧基类、芳到目前为止，除拟除虫菊酯外，还开发出了苯氧基类、芳氧苯氧丙酸酯类、环己二酮类、咪唑
4、啉酮类除草剂，手性有机氧苯氧丙酸酯类、环己二酮类、咪唑啉酮类除草剂，手性有机磷酸酯类杀虫剂，三唑类、吗啉类杀菌剂等重要的手性农药。磷酸酯类杀虫剂，三唑类、吗啉类杀菌剂等重要的手性农药。在市售的近在市售的近650个农药品种中，经证实有个农药品种中，经证实有173个具光学活性，个具光学活性，另外还有另外还有22个光学活性化合物被列入开发对象，但目前尚未个光学活性化合物被列入开发对象，但目前尚未商业化。光学活性农药占全球农药市场的商业化。光学活性农药占全球农药市场的30.4，在以后的在以后的几年内这个百分比还会不断增长。商业价值重要的手性化合物几年内这个百分比还会不断增长。商业价值重要的手性化合物见
5、表见表16-1。除草剂除草剂杀虫剂杀虫剂杀菌剂杀菌剂2 2，4 4滴丙酸滴丙酸2 2甲甲4 4氯丙酸氯丙酸草铵磷草铵磷吡氟禾草灵吡氟禾草灵吡氟乙草灵吡氟乙草灵烯禾定烯禾定咪草酯咪草酯喹禾灵喹禾灵丙草胺丙草胺功夫菊酯功夫菊酯氯氰菊酯氯氰菊酯溴氰菊酯溴氰菊酯氰戊菊酯氰戊菊酯马拉硫磷马拉硫磷粉唑醇粉唑醇丙环唑丙环唑戊唑醇戊唑醇唑菌酮唑菌酮丁苯吗啉丁苯吗啉表表16-1 16-1 商业价值重要的手性化合物商业价值重要的手性化合物 对映体对映体(包括非对映异构体包括非对映异构体)与生物活性之间的关系归结如与生物活性之间的关系归结如下四类下四类: (1)一个对映体有活性，另一个对映体没有活性一个对映体有活性
6、，另一个对映体没有活性(即使有活性也即使有活性也极低极低)。如拟除虫菊酯类杀虫剂，对非环丙烷羧酸拟除虫菊酯如拟除虫菊酯类杀虫剂，对非环丙烷羧酸拟除虫菊酯来说，以酸部分来说，以酸部分(S)体，醇部分也是体，醇部分也是(S)体的绝对构型的对映体体的绝对构型的对映体(2S,S)杀虫活性最强，而其对映体杀虫活性最强，而其对映体(2R,R)几乎没有活性。几乎没有活性。(2)二个对映体之间活性的差别并不大二个对映体之间活性的差别并不大(在几倍至在几倍至l0倍以内倍以内)。如绝对构型如绝对构型(S)体的保松噻较其对映体及外消旋体杀线虫活性体的保松噻较其对映体及外消旋体杀线虫活性高好几倍，但对小鼠的急性毒性却
7、无有差别。杀菌剂甲霜灵的高好几倍，但对小鼠的急性毒性却无有差别。杀菌剂甲霜灵的活性在体内活性在体内(R)-体较体较(S)-体要强体要强310倍，而在体外要强倍，而在体外要强1000倍之多。倍之多。 (3)二个对映体几乎有同等活性。二个对映体几乎有同等活性。如杀菌剂三唑酮，因为分子中如杀菌剂三唑酮，因为分子中不对称中心是在羰基及三唑基的不对称中心是在羰基及三唑基的a位上，所以有人认为这就位上，所以有人认为这就易于发生外消旋化而造成活性无差别。易于发生外消旋化而造成活性无差别。 (4)对映体之间有本质上的生物活性差别。对映体之间有本质上的生物活性差别。如三唑类农药的杀菌如三唑类农药的杀菌作用是抑制
8、麦角甾醇生物合成，而其调节植物生长作用是抑作用是抑制麦角甾醇生物合成，而其调节植物生长作用是抑制赤霉素的生物合成。制赤霉素的生物合成。 16.3手性农药的意义手性农药的意义 自然界中重要的有机物质，如能量代谢的基本物质：糖自然界中重要的有机物质，如能量代谢的基本物质：糖类化合物和组成核酸的核糖、脱氧核糖都是类化合物和组成核酸的核糖、脱氧核糖都是D型的；组成蛋型的；组成蛋白质、生物酶的基本单位白质、生物酶的基本单位-氨基酸都是氨基酸都是L型的；组成细胞膜型的；组成细胞膜的磷脂具有的磷脂具有L-3-甘油磷酸的立体构型，因此人们也必须从三甘油磷酸的立体构型，因此人们也必须从三维空间上了解农药分子的空
9、间构型和性能，了解生命过程中维空间上了解农药分子的空间构型和性能，了解生命过程中农药分子构型与受体间的关系，了解生化反应过程中农药分农药分子构型与受体间的关系，了解生化反应过程中农药分子构型与立体选性之间的关系。子构型与立体选性之间的关系。 酶是生命体内活的催化剂，生命体的生理生化反应都是受酶酶是生命体内活的催化剂，生命体的生理生化反应都是受酶催化的。酶决定着各种各样生化反应的方向和速度，而酶的活催化的。酶决定着各种各样生化反应的方向和速度，而酶的活性中心往往是有特定立体构型的，如果农药分子的空间构型刚性中心往往是有特定立体构型的，如果农药分子的空间构型刚好与靶标酶活性中心构型相吻合，就能表现
10、出高活性。反之，好与靶标酶活性中心构型相吻合，就能表现出高活性。反之，则无效，甚至会产生毒副作用。则无效，甚至会产生毒副作用。 现代农药的特点为，超高效：尽量减少药剂或其代谢物对环现代农药的特点为，超高效：尽量减少药剂或其代谢物对环境的影响，施药量每亩在境的影响，施药量每亩在l克左右；选择性：施药仅对靶标有害克左右；选择性：施药仅对靶标有害生物有抑制作用，对非靶标生物是安全的；无公害：药剂在防生物有抑制作用，对非靶标生物是安全的；无公害：药剂在防治后迅速降解为无害物质，对人体、有益生物体、生态平衡等治后迅速降解为无害物质，对人体、有益生物体、生态平衡等无不良影响无不良影响。 单一高活性手性体或
11、不含无效手性体的手性农药以低的剂单一高活性手性体或不含无效手性体的手性农药以低的剂量达到高的药效，减少了农药向自然界的投入，在避免药害的量达到高的药效，减少了农药向自然界的投入，在避免药害的同时，节省了一半以上原料，满足了社会发展的要求，提高了同时，节省了一半以上原料，满足了社会发展的要求，提高了经济效益。今后在农药的新登记及再登记时，对手征性化合物经济效益。今后在农药的新登记及再登记时，对手征性化合物将要求提供各个对映体的生物试验资料。将要求提供各个对映体的生物试验资料。 另外，由于管理、知识产权、市场与效益等诸因素致使人另外，由于管理、知识产权、市场与效益等诸因素致使人们进行手性农药合成研
12、究，采用单一异构体，或提高某种异构们进行手性农药合成研究，采用单一异构体，或提高某种异构体的含量。体的含量。 16.4 手性农药的合成手性农药的合成 手性农药的合成方法大致可以分为两类：一类是外消手性农药的合成方法大致可以分为两类：一类是外消旋体的光学拆分法，另一类是直接制得所需的单一光学活旋体的光学拆分法，另一类是直接制得所需的单一光学活性体法。第一种光学拆分法有下列几种方法：性体法。第一种光学拆分法有下列几种方法：(1)优先结晶优先结晶法；（法；（2）非对映体法；）非对映体法；(3)利用酶及微生物法；利用酶及微生物法；(4)用手征用手征性高压液相直接分离，选择性取得所需光学活性体的方法；性
13、高压液相直接分离，选择性取得所需光学活性体的方法；(5)立体转换技术（差向异构技术）；第二种合成方法有下立体转换技术（差向异构技术）；第二种合成方法有下列几种方法：列几种方法：(1)以光学活性化合物（手性合成子）为起始以光学活性化合物（手性合成子）为起始原料的化学导向合成法；原料的化学导向合成法；(2)不对称合成法；不对称合成法；(3)利用酶利用酶微生物的代谢反应法。微生物的代谢反应法。 1、从光学活性化合物（手性合成子）出发经化学反、从光学活性化合物（手性合成子）出发经化学反应制取光学活性农药的方法应制取光学活性农药的方法 由手性合成子起始合成手性农药是直接合成法中的一种方由手性合成子起始合
14、成手性农药是直接合成法中的一种方法，它是以手性合成子为原料，通过一系列的立体化学控制反法，它是以手性合成子为原料，通过一系列的立体化学控制反应而最终得到手性产物。手性合成子是从易得的手性前体中衍应而最终得到手性产物。手性合成子是从易得的手性前体中衍生出来，带来天然的手性结构生出来，带来天然的手性结构 。如。如(S)-氨基丁酸为起始原氨基丁酸为起始原料合成稻瘟酯的异构体。料合成稻瘟酯的异构体。 2、不对称合成法、不对称合成法 所谓不对称合成指的是，一个反应，其中底物分子整体中所谓不对称合成指的是，一个反应，其中底物分子整体中的手性单元由反应剂以的手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物不等量地
15、生成立体异构产物的途径转化的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构体。所手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构体。所说的反应剂可以是化学试剂、溶剂、催化剂或物理力（诸如圆说的反应剂可以是化学试剂、溶剂、催化剂或物理力（诸如圆偏振光）。偏振光）。 手性过渡金属催化剂在农药的不对称合成中有比较广泛的手性过渡金属催化剂在农药的不对称合成中有比较广泛的应用。应用。Novartis公司开发的不对称催化氢化合成公司开发的不对称催化氢化合成S-异丙甲草胺异丙甲草胺和和R-甲
16、霜灵的技术这可以看作是不对称合成中的一个里程碑。甲霜灵的技术这可以看作是不对称合成中的一个里程碑。用用38gIr(COD)Cl2催化剂前体和催化剂前体和62g手性二茂铁配体，可在手性二茂铁配体，可在2h内将内将10t底物转化成底物转化成S构型的中间体，构型的中间体，e.e.值超过值超过80，催化效，催化效率大于率大于106，已经超过了生物酶。，已经超过了生物酶。 用用Rh(NBD)2BF4作为催化剂前体，作为催化剂前体，Me-Duphos作为手性作为手性配体，通过高选择性的催化氢化合成配体，通过高选择性的催化氢化合成R-甲霜灵，甲霜灵，e.e.值大于值大于95，催化效率大于，催化效率大于510
17、4。 3、 用酶、微生物的不对称合成法用酶、微生物的不对称合成法 酶是天然的手性催化剂，用于光学活性化合物的合成颇酶是天然的手性催化剂，用于光学活性化合物的合成颇具应用潜力，原理基于：具应用潜力，原理基于：A.酶实际上是一个手性分子，和消酶实际上是一个手性分子，和消旋化合物中的两个对映体以不同的速度进行反应，从而达到旋化合物中的两个对映体以不同的速度进行反应，从而达到动力学拆分的目的；动力学拆分的目的；B.如果两个对映体以相同的速度进行反如果两个对映体以相同的速度进行反应，但酶对一个反应中心产生的构型是相同的，因而结果产应，但酶对一个反应中心产生的构型是相同的，因而结果产生二个非对映体而被拆分
18、；生二个非对映体而被拆分；C.若一个底物为前手性的，它发若一个底物为前手性的，它发生不对称反应而生成光学活性化合物。近十年来随着生物技生不对称反应而生成光学活性化合物。近十年来随着生物技术的发展，酶催化反应作为一种手段已愈来众多地用于有机术的发展，酶催化反应作为一种手段已愈来众多地用于有机合成，特别是不对称合成、光学活性化合物及天然产物的合合成，特别是不对称合成、光学活性化合物及天然产物的合成，并应用于农药、医药和日化等领域。成，并应用于农药、医药和日化等领域。 消旋体氰醇在洋葱假单脆菌脂酶消旋体氰醇在洋葱假单脆菌脂酶(PCL)催化下，发生对映催化下，发生对映体选择性酯交换反应生成体选择性酯交换反应生成S-构型的醋酸氰醇酯，构型的醋酸氰醇酯，S-醋酸氰醇醋酸氰醇酯在有机溶剂中，用脂酶催化脱乙酰基生成酯在有机溶剂中，用脂酶催化脱乙酰基生成S-氰醇。产物光氰醇。产物光学纯度达到学纯度达到90，产率达到，产率达到80。
