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1、围手术期疼痛管理围手术期疼痛管理兰大一附院 胡龙2014年7月04日蓝宝石饭店疼痛疼痛是一种实际存在或潜在的组织损伤所致不适感是一种实际存在或潜在的组织损伤所致不适感及相伴的情绪反应，与生理、心理及社会文化等多及相伴的情绪反应，与生理、心理及社会文化等多因素相关。因素相关。什么是疼痛什么是疼痛脊髓丘脑束外周神经元背角脊根神经节疼痛痛觉超敏痛觉超敏局部炎症因子局部炎症因子递增传入递增传入递减调制外周伤害感受器损伤手术导致疼痛的机理手术导致疼痛的机理镇痛不足导致一系列病理生理后果的产生镇痛不足导致一系列病理生理后果的产生功能单元对疼痛产生的应激临床表现内分泌/代谢多种激素释放改变（如ATCH，皮质
2、醇，儿茶酚胺，胰岛素）伴随着代谢紊乱体重减轻；发烧；呼吸频率及心率增加；休克心血管系统心率增加；血管抵抗力升高；血压升高；心肌氧需量增加；高凝状态不稳定型心绞痛（胸痛）；心梗（心脏病发作）；深静脉血栓呼吸系统由于反射性肌痉挛导致通气量降低肺不张，肺炎胃肠道系统胃排空时间降低；肠活动性降低胃排空延迟，便秘，厌食，肠梗阻肌肉骨骼系统肌痉挛；肌活动性及功能受损肌肉活动受限；乏力；疲惫免疫系统免疫功能受损感染泌尿生殖系统激素释放异常影响到尿排出量，尿液体积和电解质平衡尿排出量减少，高血压，电解质失衡www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section
3、_1.pdfWarfield CA, Anesthesiology. 1995;83:1090-1094术后疼痛是患者最关心的问题术后疼痛是患者最关心的问题 51、多种方式镇痛2、多个作用靶点联合3、多部门合作4、全程疼痛管理5、按时给药疼痛管理的原则疼痛管理的原则 - -有效控制疼痛，降低药物并发症有效控制疼痛，降低药物并发症61、麻醉医生疼痛管理的重要合作者2、手术医生 （1）微创操作 （2）伤口周围浸润麻醉 （3）止血带的应用术中疼痛管理术中疼痛管理1、作用机理作用中枢，提高痛域2、药物选择 （1）阿片类 （2）曲马多 （3）COX-2抑制剂 （4）不推荐应用非选择NSAIDS，术前停用
4、 7-10天3、用药方法 按时给药 VS 按需给药术前术前超前镇痛超前镇痛1、冰敷2、中枢与外周联合止痛3、术后早期康复术后疼痛管理术后疼痛管理1、中枢与外周镇痛药 -阿片类或奇曼丁+NSAIDs（COX2）2、静脉与口服镇痛3、局部与全身镇痛结合联合镇痛联合镇痛 围手术期镇痛方案围手术期镇痛方案推荐使用：术前1-3天，口服奇曼丁 50-100mg，bid；术后，两种方案： 1、奇曼丁 100-200mg，bid（根据术后疼痛程度不同）+短效镇痛药（NSIADS) ，（NSIADS应用不超过三天） 2、丁丙诺啡透皮贴剂 1-2贴/7天（根据术后疼痛程度不同）+短效镇痛药（NSAIDS)，（NS
5、IADS应用不超过三天）康复期，两种方案：（避免急性疼痛转变成慢性疼痛） 1、继续使用奇曼丁100-50mg，bid 10-14天（避免戒断症） 2、丁丙诺啡透皮贴剂1贴/7天丁丙诺啡透皮贴剂 药理学特点及临床应用丁丙诺啡的化学结构丁丙诺啡的化学结构分子式：C29H41NO4分子量：467.6丁丙诺啡是合成的阿片类镇痛药，又名“布诺啡”、“叔丁啡”，系蒂巴因衍生物，结构与吗啡类似1979年开始在临床应用丁丙诺啡透皮贴剂（2001年）Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:297326.丁丙诺啡吗啡丁丙诺啡透皮贴剂的结构丁丙诺啡透皮贴剂的
6、结构机械破坏贴剂不会引起贴片中有效成分的流失机械破坏贴剂不会引起贴片中有效成分的流失药物过量的风险很小药物过量的风险很小活性成分的丢失风险很小活性成分的丢失风险很小丁丙诺啡透皮贴剂的横断面（非按比例）14丁丙诺啡透皮贴剂可持续稳定释放药剂丁丙诺啡透皮贴剂可持续稳定释放药剂丁丙诺啡透皮贴每周给药可实现持续稳定的血药浓度，确保临床持续镇痛丁丙诺啡透皮贴每周给药可实现持续稳定的血药浓度，确保临床持续镇痛1n丁丙诺啡首剂给药后丁丙诺啡首剂给药后4848小时可达到稳态血药浓度小时可达到稳态血药浓度1 11. Purdue Pharma L.P. Buprenorphine Transdermal Sys
7、tem(BTDS) Investigators Brochure. Version 9. 2010 Jul.2. Kapil RP, et al. Once-Weekly Transdermal Buprenorphine Application Results in Sustained and Consistent Steady-State Plasma Levels. J Pain Symptom Manage. 2012丁丙诺啡透皮贴（10ug/h）7天给药血药浓度变化的健康受试者研究（n=36）20 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160 176 192 2
8、08 224 240 256 272 288用药时间(小时)血药浓度(pg/ml)350300250200150100500撤除丁丙诺啡透皮贴丁丙诺啡透皮贴（10ug/h）每7天给药一剂的平均血药浓度的重叠情况第1剂丁丙诺啡透皮贴（10ug/h）第2剂丁丙诺啡透皮贴（10ug/h）第3剂丁丙诺啡透皮贴（10ug/h）血药浓度(pg/ml)撤除丁丙诺啡透皮贴丁丙诺啡透皮贴（10ug/h）连续3剂给药的持续平均血药浓度丁丙诺啡透皮贴（10ug/h），每7天给药，连续3剂（n=36）丁丙诺啡透皮贴剂丁丙诺啡透皮贴剂药物耐受药物耐受/ /依赖依赖 丁丙诺啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降。丁丙诺啡不
9、会导致阿片受体数量减少和功能下降。1.Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:112734.2. Rolley E. Johnson, Paul J. Fudala, Richard Payne. Buprenorphine: Considerations for Pain Management. Journal of Pain and Symp
10、tom Management 2005 Vol. 29 No. 3 March 297-326n阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内吞(internalization)。这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因1。n研究表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量减少35和9，而同等量丁丙诺啡可使阿片受体数量升高10(P0.05)1。正在使用高剂量受体激动剂的人（药物滥用者），丁丙诺啡可加速戒断症状，而不会出现滥用者期望体验到的“欣快感”，并能够对抗由原用药物引起的呼吸抑制。这也是丁丙诺啡常被作为治疗成瘾的药物
11、的原因2CYP3A4抑制剂可能会影响丁丙诺啡药效10,11甲酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，对丁丙诺啡透皮贴剂无明显影响10,11某些蛋白酶抑制剂，联合应用丁丙诺啡舌下含服片后，增高丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的血浆浓度，增强中枢神经系统抑制效应11，如：阿扎那韦利托那韦降低肝脏血流的药物，会降低丁丙诺啡的肝排泄速率10，如：氟烷目前没有关于CYP3A4同工酶诱导剂与丁丙诺啡潜在相互作用的研究10,11，如：苯巴比妥卡马西平苯妥英利福平应监测此类患者丁丙诺啡透皮贴剂丁丙诺啡透皮贴剂药物相互作用药物相互作用无影响有影响未证实17丁丙诺啡透皮贴剂与吗啡的剂量换算Akinson TJ.Fudin J.Pa
12、ndula et al. Medication Pain Management in the Elderly: Unique and Underutilized Analgesic Treatment Options. Clin Ther. 2013 Nov;35(11):1669-8918丁丙诺啡丁丙诺啡/ /丁丙诺啡贴剂在国外的管制级别丁丙诺啡贴剂在国外的管制级别在美国丁丙诺啡属于Schedule III，与吗啡、芬太尼、羟考酮等分类为Schedule II的药物不同，在处方要求、物流、仓储、经营权许可等方面起管理更接近于普通药品。丁丙诺啡透皮贴剂至少在以下国家使用普通处方，管制严格程度（
13、Schedule III）不同于阿片类药物：奥地利、阿根廷、丹麦、芬兰、墨西哥、西班牙、瑞典、英国、新西兰。19丁丙诺啡透皮贴剂药理学总结丁丙诺啡透皮贴剂药理学总结身体依赖较完全激动剂小1,2丁丙诺啡是部分激动剂丁丙诺啡是部分激动剂可能出现戒断症状的风险较低血药浓度缓慢降低（取下敷贴血药浓度缓慢降低（取下敷贴1212小时后浓度降低小时后浓度降低50%50%） 1,3 1,3如果出现戒断综合征，通常是较轻的，一般如果出现戒断综合征，通常是较轻的，一般2 2天后出现，天后出现，最多可能持续至最多可能持续至2 2周周1,21,2贴剂含丁丙诺啡剂量低，起效慢，通过使用贴剂获得“欣快感”的可能性很低戒毒
14、时维持剂量约需丁丙诺啡舌下戒毒时维持剂量约需丁丙诺啡舌下16mg/16mg/日，通过贴剂不日，通过贴剂不可能获得替代效果可能获得替代效果血药浓度达稳态需血药浓度达稳态需48-7248-72小时，无法快速获得小时，无法快速获得“欣快感欣快感”与很多阿片类药物相比,滥用的可能有限可能类似于激动可能类似于激动- -拮抗类阿片类药物拮抗类阿片类药物3 3敷贴不含贮液池，不易提取丁丙诺啡敷贴不含贮液池，不易提取丁丙诺啡1 11.Norspan Transdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December 2009. 2.Kress
15、HG. Eur J Pain 2009;13:219230. 3.Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:297326.丁丙诺啡透皮贴剂丁丙诺啡透皮贴剂耐受性和安全性耐受性和安全性1.Spyker DA, et al. J Am Geriatr Soc 2002;50(Suppl 4):S66. 2. Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:297326. 3. Spyker DA, et al. Anaesthesiology 2001;95:Abstract A-826. 4
16、. Karlsson M, Berggren AC. Clin Ther 2009;31:503513.多数长期应用的患者表现出良好的耐受1，2，未出现意外的安全问题平均用药时间：234天，范围：1-609天1在应用超过84天的慢性背痛患者中，与羟考酮/对乙酰氨基酚相比有很好的安全性3耐受性良好，且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中，与曲马多缓释片4疗效相当(BTDS5-10ug/h，曲马多200-300mg/天)特殊人群特殊人群1.Filitz J, et al. Eur J Pain 2006;10:743748. 2. Norspan Transdermal Patch Product
17、Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December 2009. 3. Eltahtawy A, et al. J Clin Pharmacol 2001;41:1027. Abstract 56. 4. Reidenberg BE, et al. 19th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society 2000, Nov 25; Atlanta. Abstract 776.肾功能不全患者不需调整剂量1轻到中度肝功能不全患者不需调整剂量2重度肝功能不全患者需用替代疗法2不同年龄、种族或性别不需调整剂量3
18、,4不建议用于18岁以下患者2孕妇及哺乳期妇女禁用2用于发热的患者时需监测222多国跨学科专家组对多国跨学科专家组对6 6种种WHOWHO三阶梯临床常三阶梯临床常用药物在老年患者中使用的共识申明用药物在老年患者中使用的共识申明23Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287313阿片类药物在肝肾功能不全患者中的使用：阿片类药物在肝肾功能不全患者中的使用：除了丁丙诺啡，所有阿片类药物用于老年并伴有肝肾功能损害，特别是存在肾功能损害的情况减小药物剂量，增加药物使用间隔时间，并检测肌酐清除率阿片类药物与呼吸抑制：阿片类药物与呼吸抑制：并不是所有的阿片类药物都表现出同等的呼吸抑制，丁丙诺啡是唯一一个被证实的有呼吸抑制封顶效应的药物Have A Nice DayHave A Nice Day24
