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1、第第35章抗菌药物概述章抗菌药物概述General Considerations of Antimicrobial Agents 化学治疗：对病原体所致疾病化学治疗：对病原体所致疾病化学治疗：对病原体所致疾病化学治疗：对病原体所致疾病的药物治疗称为化学治疗，简称化的药物治疗称为化学治疗，简称化的药物治疗称为化学治疗，简称化的药物治疗称为化学治疗，简称化疗。疗。疗。疗。抗菌药发展简史抗菌药发展简史抗菌药发展简史抗菌药发展简史古代古代古代古代: : 霉豆腐、霉玉米霉豆腐、霉玉米霉豆腐、霉玉米霉豆腐、霉玉米 治疗化脓性感染治疗化脓性感染治疗化脓性感染治疗化脓性感染（疮、痈）（疮、痈）（疮、痈）（疮、
2、痈）19351935：红色染料百浪多息（红色染料百浪多息（红色染料百浪多息（红色染料百浪多息（prontosilprontosil） 抗链抗链抗链抗链球菌感染球菌感染球菌感染球菌感染19291929：Fleming Fleming 发现青霉素发现青霉素发现青霉素发现青霉素19401940：生产注射用青霉素生产注射用青霉素生产注射用青霉素生产注射用青霉素 - -内内内内酰酰胺胺胺胺类类the bacterial growth was inhibited 19441944：链链霉素霉素霉素霉素 氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷类类19521952：红红霉素霉素霉素霉素 大大大大环环内内内内酯类酯类
3、1962197919621979：萘啶酸、诺氟沙星萘啶酸、诺氟沙星萘啶酸、诺氟沙星萘啶酸、诺氟沙星 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类各种致病菌微生各种致病菌微生物和寄生虫物和寄生虫化疗药物的分类化疗药物的分类v抗微生物药（抗微生物药（antimicrobial drug） v抗寄生虫药（抗寄生虫药（antiparasitic agents）v抗肿瘤药（抗肿瘤药（antineoplastic agents）机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系机体机体抗菌药物抗菌药物细菌细菌抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性防治作用与不良反应防治作用与不良反应体内过程体内过程抗病能力抗病
4、能力致病作用致病作用抗菌药物：抗菌药物：对细菌有抑制或杀灭作用的药物。对细菌有抑制或杀灭作用的药物。抗生素抗生素：由某些微生物产生的具有抑制或杀灭其他微由某些微生物产生的具有抑制或杀灭其他微生物的物质。生物的物质。抗菌谱：抗菌谱：抗菌药物的抗菌作用范围。抗菌药物的抗菌作用范围。窄谱抗菌药：窄谱抗菌药：只对单一菌种或某些菌属有抗菌作用。只对单一菌种或某些菌属有抗菌作用。异烟肼、青霉素异烟肼、青霉素G。广谱抗菌药：广谱抗菌药：不仅对各种细菌有抗菌作用，而且对衣不仅对各种细菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。虫等也有抑制作用。四
5、环素、氯霉素。四环素、氯霉素。常用术语常用术语天天然然抗抗生生素素：由由微微生生物物培培养养液液中中提提取的，如青霉素取的，如青霉素G。半半合合成成抗抗生生素素：对对天天然然抗抗生生素素进进行行结构改造后获得的，如头孢菌素。结构改造后获得的，如头孢菌素。常用术语常用术语抑菌药：抑菌药：具有抑制细菌生长、繁殖而无杀灭细菌作用具有抑制细菌生长、繁殖而无杀灭细菌作用的药物。的药物。四环素类、红霉素类、磺胺类。四环素类、红霉素类、磺胺类。杀菌药：杀菌药：不但能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌不但能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。的药物。氨基糖苷类、氨基糖苷类、内内酰酰胺胺类类。抗菌活性：抗菌活
6、性：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）：能能够抑制培养基中细菌生长的够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。最低药物浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。低药物浓度。化疗指数：化疗指数：化疗药的治疗指数。化疗药的治疗指数。LD50/ED50：动物半数致死量与感染动物半数有效量动物半数致死量与感染动物半数有效量之比。之比。化疗指数越大，表明化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安疗效越高，毒性越低，用药越安全；全；但化疗指数大并非绝对安全，如青霉素。但化疗
7、指数大并非绝对安全，如青霉素。抗菌后效应（抗菌后效应（PAE）：）：抗生素在撤药后其浓度低于最抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。 常用术语常用术语 Cocci Bacilli Spiral Spirillum Coccobacilli SpirocheteFig. 4.1 aFig. 4.2 a & dFig. 4.4 b & c抗菌药物的作用机制主要通过干扰病原微生物的主要通过干扰病原微生物的生化代谢过程，或因此而破生化代谢过程，或因此而破坏其结构的完整性而产生抑坏其结构的完整性而产生抑菌或杀菌作用。菌或杀菌作用。抑制细菌
8、细胞壁合成改变胞浆膜的通透性抑制蛋白质的合成影响核酸和叶酸的代谢抑制细胞壁和合成抑制细胞壁和合成内酰胺类内酰胺类万古霉素类万古霉素类杆菌肽类杆菌肽类抑制抑制DNADNA合成合成喹诺酮类喹诺酮类影响胞浆影响胞浆膜的通透膜的通透性性多粘菌素多粘菌素类类两性霉素两性霉素B B制霉菌素制霉菌素干扰叶酸代干扰叶酸代谢谢TMPTMP磺胺类磺胺类抑制抑制30s30s亚基亚基四环素类四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类抑制抑制50s50s亚基亚基氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类大环内酯类大环内酯类影响影响RNA合成合成（利福霉素类）（利福霉素类）胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外N N- - - -乙酰
9、胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N- -乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶 合成酶合成酶N- -乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽转肽酶转肽酶粘肽粘肽肽聚糖链交联肽聚糖链交联磷霉素磷霉素环丝环丝氨酸氨酸万古霉素万古霉素 -内酰胺类内酰胺类抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成影响胞浆膜的通透性多肽类多肽类多黏菌素B，E(胞质膜磷脂类)多烯类多烯类两性霉素B，制霉菌素（胞质膜固醇类）胞质通透性胞质通透性菌体类成分外漏菌体类成分外漏细菌死亡细菌死亡抑制细菌蛋白质合成抑制细菌
10、蛋白质合成氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类（全程抑制）（全程抑制）（影响（影响50S）（影响（影响30S）林可霉素林可霉素抑制叶酸的合成谷氨酸谷氨酸二氢蝶啶二氢蝶啶对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸（PABA）二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二二氢叶酸还原酶氢叶酸还原酶磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶协同作用协同作用抑制核酸的合成DNA回旋酶（喹诺酮类）DNA依赖的RNA聚合酶（利福霉素）细菌耐药性细菌耐药性耐药性耐药性是指病原体对反复应用的抗菌药物敏感是指病原体对反复应用的抗菌药物敏感性降低或消失的现象。性降低或消失的现象。 细菌耐药性产
11、生的原因细菌耐药性产生的原因 * 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质 * 人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用 于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌 药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的 灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。耐药性的分类：耐药性的分类： 固有耐药性：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体大多由质粒介导，但亦可由染色体介导微生物通过改变自身而获得的耐药性，如金葡介导微生物
12、通过改变自身而获得的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。菌对青霉素的耐药。耐药的机制耐药的机制 产生灭活酶产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性 影响主动流出系统影响主动流出系统 产生灭活酶产生灭活酶水解水解酶：内内酰酰胺胺酶酶，如，如耐青霉素的金葡菌耐青霉素的金葡菌。钝化化酶（合成（合成酶）：）：酰基基转移移酶、磷酸、磷酸转移移酶、腺苷腺苷转移移酶等。等。将相应的化学基团结合到药物将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。分子上使药物失活。氨基糖苷类抗生素的耐药。氨基糖苷类抗生素的耐药。抗菌药物作用靶位改变：抗菌药物作用靶位改变： 由于改变了
13、细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白靶蛋白数量的增加3、降低外膜通透性、降低外膜通透性铜绿假单胞菌对大多数抗生素的耐药铜绿假单胞菌对大多数抗生素的耐药敏感细菌对敏感细菌对内内酰酰胺胺类类、喹诺酮类喹诺酮类的耐的耐药药。加强主动流出系统加强主动流出系统转运子转运子附加蛋白附加蛋白外膜蛋白外膜蛋白四环素类四环素类氟喹诺酮类氟喹诺酮类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类内酰胺类内酰胺类大肠杆菌大肠杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌空肠弯曲杆菌空肠弯曲杆菌抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则1. 1
14、. 尽早确定病原菌尽早确定病原菌 2. 2. 按适应证选药按适应证选药 3. 3. 抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用 4. 4. 抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 5. 5. 防止抗菌药物的不合理使用防止抗菌药物的不合理使用6. 6. 患者的其它因素与抗菌药物患者的其它因素与抗菌药物的应用的应用尽早确定病原菌尽早确定病原菌 * 对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针 对性的选用抗菌药物。 * 如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基 础上预测最可能的致病菌种。* 根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的 变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。按适应证选药按适应证选药 * 各种抗菌药物有不同
15、的抗菌谱，即使有相同抗 菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故 各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。 * 例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠 埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃 希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌 感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治 疗。抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用 预防用药仅限于以下几种情况： 苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心 脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人， 以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药， 直到病情稳定； 若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺嘧啶口服做预 防用药；进入疟疾区的人群在进入前二
16、周开始服用乙胺嘧啶与 磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏 病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸 道、尿道及心脏手术前；用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉 管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃肠道，胸腹部手术后用药13天。 抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 （1 1）联合用药的适应证： 不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范 围 可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。 单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜 感染。 结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。抗
17、菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 （1 1）联合用药的适应证： 两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少 两性霉素的毒性反应。 大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合 用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和 提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。合理的联合用药合理的联合用药药物分类：药物分类： 繁殖期杀菌药：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药：快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：慢效抑菌药： 磺胺类磺胺类 + ： 协同协同 + ： 相加或协同相加或协同 + ： 拮抗拮抗 + ：无关或相加：无关或相加 + ：无关或相加：无关或相加 + ：相加：相加 防止抗菌药物的不合理使用防止抗菌药物的不合理使用 病毒感染 原因未明的发热患者 除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽 量避免皮肤粘膜的局部应用 剂量要适宜，疗程要足够
