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1、耐药结核病诊治与管理耐药结核病诊治与管理杨坤云杨坤云2015.42015.4内容内容 概述概述 相关概念相关概念 耐药结核病的诊断耐药结核病的诊断 耐药结核病的治疗耐药结核病的治疗 耐药结核病人的管理耐药结核病人的管理 一、概一、概 述述什么是结核病？什么是结核病？耐多药结核病“蓄势待发的流行病” “不受边界限制的致命性传染病”全球大约全球大约85%的的MDR-TB 患者患者分布在分布在27 个国家个国家全球MDR-TB高负担国家全球大约全球大约85%的的MDR-TB 患者分布在患者分布在27个国家个国家lWHO/IUATLD最新监测估计：在新病人中，10.2%对一种抗结核耐药，MDR-TB耐
2、药率1.1%；复治病人中18.4 %对一种抗结核耐药， MDR-TB耐药率7.0%.l估计全球每年新出现50多万MDR-TB病人。中国疫情2007年全国耐药基线调查结果：我国新涂阳病人中耐多药率为5.71%，广泛耐多药率为0.47复治涂阳病人中耐多药率为25.64% ，广泛耐多药率为2.06总耐多药率为8.32%，广泛耐多药率为0.68%国家级耐药监测中总的耐药率新病例新病例（N=3037N=3037）复治病例复治病例（N=892N=892）合合计（N=3929N=3929）耐耐药率率（% %）耐耐药率率（% %）耐耐药率率（% %）任何任何对INHINH耐耐药16.016.038.538.5
3、19.019.0任何任何对RFPRFP耐耐药6.76.729.429.49.69.6任何任何对EMBEMB耐耐药4.94.917.217.26.56.5任何任何对SMSM耐耐药27.727.737.237.228.928.9任何任何对OFXOFX耐耐药2.72.78.78.73.53.5任何任何对KMKM耐耐药2.02.04.84.82.32.3MDR-TB中的耐药状况在在 新病例的新病例的 MDR-TB 病例中：病例中： SM 耐药率为78%，EMB 耐药率为54%OFX 耐药率为27%， Km 耐药率为10% 在复治病例的在复治病例的 MDR-TB 病病例中例中:SM 耐药率为 69%EM
4、B 耐药率为 57%OFX 耐药率为 28% Km 耐药率为 16%耐药性肺结核耐药率l总耐药率42.1%，新患者42.7% 复治患者38.5%l耐多药率6.8%，新患者5.4% 复治患者15.4%l广泛耐药率2.1%，新患者1.2% 复治患者7.7%* 2010年全国结核病流行病学抽样调查资料年全国结核病流行病学抽样调查资料l我国目前估计有12万MDR-TB病人，WHO估计我国MDR-TB病人约占全球的1/4。lWHO已将我国作为全球27个耐多药结核病高负担国家之一。耐多耐多药结核病例中仍有四分之三的人核病例中仍有四分之三的人没有得到没有得到诊断。断。WHO. Global tubercul
5、osis report 2012 由于耐多药结核病难以治愈，其治疗费用大大增加，耐药结核病的治疗费用比一般结核病要高100-200倍，医疗负担十分沉重。同时患者流动求医的现象也比比皆是，增大耐药菌传播机会，加大传播范围，增强传播力度。导致耐药结核病波及人群更加广泛，其中青壮年占据较大比例，耐药结核病长久得不到治愈直接影响我国社会的稳定和经济的持续发展，生产受损、家庭生活受到威胁。二、耐药结核病相关概念单耐药单耐药 （DRTB）： 结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药。多耐药（多耐药（PDRTB）：结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对不同时包括异烟肼、利福平在内的一种
6、以上的一线抗结核药物耐药。耐多药（耐多药（MDRTB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平这两种主要一线抗结核药物同时产生了耐药。严重耐多药严重耐多药（XDRTB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主要一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药外，还对任何一种氟喹诺酮类抗生素产生耐药，以及三种二线抗结核注射药物中的至少一种耐药。耐利福平结核病（耐利福平结核病（RRTB）： 结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对利福平耐药。提 示TB-(轻，重),无论耐药或不耐药，当有气短、呼吸困难、喘息症状时或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或支气管痉挛所导致的症状、体征
7、不会因结核病的治疗而缓解呼吸系统疾病症状体征大同小异、无特异性，耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别 -及时鉴别出耐药非常重要。最具效力的鉴别手段是痰结核菌培养和耐药性的测定。筛查对象耐多药肺结核的筛查对象主要包括以下5 类高危人群： 1.慢性排菌患者/复治失败患者； 2.密切接触耐多药肺结核患者的涂阳肺结核患者；3.初治失败患者； 4.复发与返回的患者； 5.治疗3 月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。 具备最高耐药概率人群类治疗方案失败的患者和慢性结核病患者这些病人通常具有两次以上失败的经历，具有最高的耐多药结核病发病率，经常超过80。方案不合理：接受类方案治疗时实际单一用药初始MDR
8、-TB（密切接触者）医院，诊所，实验室卫生工作人员。耐药结核病高流行区的居民（新患者中耐药比例非常高）频繁出入于收容所的人员，监狱羁押犯， 均具有较高的耐药风险耐药结核病的诊断步耐药结核病的诊断步骤和方法骤和方法耐药结核病是实验室诊断DR-TB，PDR-TB,MDR-TB，XDR-TB, RR-TB实际上都是实验室细菌学的定义。临床医师在什么环节考虑到患者产生了耐药？通过了解患者的既往病史，治疗史与当前的临床表现（关联性）考虑其有否耐药可能性 耐药结核病早期诊断的重要性：耐药结核病早期诊断的重要性：-减少在人群中的传播减少在人群中的传播 MDR-TB依靠细菌学检查获得结果临床医师应警惕或及时发
9、现MDR-TB患者，特别对风险群体（HIV/AIDS，矽肺，糖尿病，免疫功能低下疾病）；MDR-TB密切接触者。 耐药结核病的诊断步骤耐药结核病的诊断步骤 MDR结核病结核病可疑者可疑者根据经验初根据经验初 步判定步判定 确定结核病确定结核病S C菌种鉴定菌种鉴定 药敏结果药敏结果 诊断诊断耐药结核病耐药结核病培养，药敏试验的方法 抗酸菌涂片 结核分枝杆菌培养固体培养基 液体培养基 菌种鉴定药敏试验 药物敏感试验 改良罗氏 含抗结核药 物培基 分离培养基结核分枝杆菌 （比例法） （绝对浓度法） 获得药敏结果 (敏感，耐药) 分枝杆菌分离培养分枝杆菌分离培养 1.固体培养法 全球应用最广泛的结核
10、菌培养技术是基于罗氏培养基的固体培养 2.液体培养法(通常也称为“快培”） 常用的液体培养技术多基于Middle brook培养基。细菌学诊断方法固体培养法（改良罗氏培养基）固体培养法（改良罗氏培养基）生长缓慢，在一般培养基上分裂一代需要18-20小时，根据接种菌量的多少，一般2-8周肉眼可见菌落生长。 结核分枝杆菌生长缓慢是一系列的遗传基因决定，具有疏水性外层使营养物质不易吸收是生长缓慢的原因之一。优优 点：点： 快速快速 7-147-14天培养阳性，药敏只需天培养阳性，药敏只需5-75-7天天 培养阳性率高于培养阳性率高于L-JL-J法法 注：（阴性结果注：（阴性结果4242天报告）天报告
11、）缺缺 点：点： 污染率略高于污染率略高于L-JL-J法，产品依赖进口，价格较贵。法，产品依赖进口，价格较贵。BD BACTEC MGIT 960药敏试验的方法（基于表型）绝对浓度法比例法液体培养法基于固体培养基；时间：基于固体培养基；时间：4周周基于液体培养基，时间：基于液体培养基，时间：1周周INH/RFP/SM/EMB/PZA多种药物多种药物实时荧光定量PCR（Xpert MTB/RIF ） 线性探针杂交法(LiPA)基因芯片（Gene Chip ） 分子生物学方法分子生物学方法Gene-Xpert美国Cepheid公司Xpert MTB/RIF检测试剂盒，采用 GeneXpert检测系
12、统能直接从病人新鲜痰液里同时检测MTB及对RIF的药物敏感性。一种巢式实时荧光定量PCR体外诊断技术，针对rpoB基因81bp利福平耐药RRDR区间设计引物、探针，检测其是否发生突变，进而用于诊断患者是否结核以及是否对利福平耐药（rpoB序列存在突变）。快速、准确。检测时间为2h，不需要手动操作，敏感性和特异性都高于现有的检测方法Xpert 检测法 Xpert 技术是集痰标本处理、DNA提取、核酸扩增、Mtb特异核酸检测、利福平耐药基因rpoB突变检测于一体的结核病和耐药结核病 2010年12月，WHO批准了Xpert 的应用。该技术也被WHO誉为结核病诊断中革命性的突破。分子线性探针测定法
13、2008年，分子线性探针测定法（LPA）已得到了WHO的认可与推荐，该方法用于诊断RFP耐药具有极高的精确度；而对于诊断INH耐药特异度也很好，但敏感度稍差。该方法优点为，其诊断MDR-TB仅需2448 h，且可直接检测涂片阳性痰标本，方法较为简单。 基因芯片法 基因芯片法可快速检测结核临床分离株RFP和INH的耐药性以及多种分枝杆菌的菌种鉴定，但其特异度较低。 耐药结核病的治疗 化学治疗仍是控制化学治疗仍是控制 耐药结核病的主要手段耐药结核病的主要手段耐药成因耐药成因人为因素是人为因素是耐药结核病耐药结核病流行流行的主要原因的主要原因67% 不规则不规则18%不合理不合理既往用药史既往用药史
14、 药敏试验药敏试验 交叉耐药性交叉耐药性 依从性与耐受性依从性与耐受性 选择用选择用药要素药要素选择用药时需关注的几大要素选择用药时需关注的几大要素 抗结核药物分组抗结核药物分组 一线口服一线口服抗结核药物抗结核药物HRZE注射用抗结核药物注射用抗结核药物SMKMAMKCM氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物OFX 氧氟沙星氧氟沙星 LFX 左氧氟沙左氧氟沙星星 MFX 莫西沙星莫西沙星 二线口服抗结核药物二线口服抗结核药物疗效不确切的抗结核药物疗效不确切的抗结核药物PAS 对氨水杨对氨水杨酸钠酸钠 CS 环丝氨酸环丝氨酸 Eto 乙硫异烟乙硫异烟胺胺 /Pto 丙硫异丙硫异烟胺烟胺未被推荐为常规用药
15、未被推荐为常规用药(氨苄青霉素氨苄青霉素/克拉维酸克拉维酸, 氨苯吩嗪氨苯吩嗪,克拉霉素克拉霉素)、利奈唑胺、亚胺培、利奈唑胺、亚胺培南，大剂量异烟肼南，大剂量异烟肼单耐耐药，多耐，多耐药和耐多和耐多药结核病化核病化疗方案方案汇总表表 已耐已耐药物物方案方案耐耐1种种药H3 R.Z.S.EOfx(Lfx)/6 R.Z.EOfx(Lfx)R3 H.Z.S.E.Ofx(Lfx)/9 E.H.Z.Ofx(Lfx)耐耐2种种药含含H耐耐药3 R.Ofx(Lfx).Am(Km). ZE / 9 R.Ofx(Lfx). ZE含含R耐耐药3 H.Ofx(Lfx).Am(Km). ZE/ 9 H.Ofx(Lf
16、x). ZE耐耐3，4种种药6 R(H).Ofx(Lfx). Am(Km) ZP /12 R(H).Ofx(Lfx).ZP耐多耐多药至少耐至少耐RH6Am(Km,Cm).Ofx(Lfx).P.(Cs).Z.Pto(E)/18Ofx(Lfx).P.(Cs)Z.Pto(E)注：注：组成耐成耐药结核病有效化核病有效化疗方案有困方案有困难时，可考，可考虑应用用PaPa加入加入组成方案。成方案。 组成有效方案有困成有效方案有困难而而对R R低低浓度耐度耐药时可考可考虑RftRft（RfbRfb）加入方案。）加入方案。方案设计原则 建立在既往用药史上本地区耐药株流行情况依据药物敏感试验结果至少四种或以上有
17、效药物，注意交叉耐药，同类药物中选用效力较高药物，排除不安全药物每日用药 根据体重计算药量 注射剂至少使用六个月痰菌阴转后至少18个月治疗全程应用PZA全程使用DOTs， 并监测及积极处理不良反应 MDR-TB时可选择的 第一组药物-Z,E吡嗪酰胺吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA 特点：酸性环境中对TBB有杀灭作用。MDR经常伴感染。与其它抗结核药无交叉耐药。主要经尿液排出 能抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症，促进痛风发作，引起关节疼痛。吡嗪酰胺吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA应用：应用： MDR-TB-可全疗程使用（药敏，用药历史） 需要注意及时发现和处理长期应
18、用中的不良反应乙胺丁醇乙胺丁醇-Ethambutol，EMB 特点：抑菌药，对静止期细菌几乎无影响。耐药发生的速度非常缓慢体外试验显示与阿莫西林/克拉维酸协同（即使E耐药）与H,R,Z,S联合可延缓耐药的发生，与其它抗结核药无交叉耐药穿透细胞膜，促进主要药物穿透乙胺丁醇乙胺丁醇-Ethambutol，EMB应用：MDR-TB可全疗程使用（药敏，用药历史）可用于XDR-TB（与AMC/Clv协同）眼底动脉硬化或视网膜病变者，禁用EMB尿常规或肾功能检查异常者应避免使用EMB。儿童不适宜使用，必须应用须十分慎重。 大剂量异烟肼大剂量异烟肼当异烟肼出现低度耐药时，可用大剂量异烟肼替代应用。异烟肼高度
19、耐药时不可应用大剂量异烟肼16-20mg/kg/d MDR-TB时可选择的时可选择的 第三组药物第三组药物氟喹诺酮类药氟喹诺酮类药 特点：通过阻止DNA的复制、转录而杀菌。 FQ与其他抗结核药无交叉耐药性 Ofx,Lfx,Mfx对TBB的杀菌活性依次增强。适用于各类型TB（复治，耐药及NTB病）的治疗。需与其他抗结核药物联用，产生相加效应。18岁以下不适宜应用。氟喹诺酮类药氟喹诺酮类药应用：妊娠，哺乳，儿童，慎用该类药物。适用于老年人患者。Mfx 被认为对肾功能的损害较小，因此、肾功能不全者可以选用 是肝功能异常者的优先选择， 有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。 MDR-TB时可选择的时可选择
20、的 第四组药物第四组药物 环丝胺酸环丝胺酸 抑菌药. 阻碍细胞壁合成。分布广，脑脊液中浓度与血浓度近似，经肾排出，当肾功能减退时，可产生蓄积而中毒。用于复治、耐药，MDR-TB,XDR-TB治疗。与其他抗结核药物配伍，可延缓其耐药性的产生，与H或Pto联合应用时，加重CNS毒性作用，如嗜睡，旋晕，步态不稳。每日500mg环丝胺酸环丝胺酸应用: 妊娠，哺乳，儿童，不宜使用该类药物。 有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。丙硫异烟胺丙硫异烟胺 Pto通过阻碍细胞壁的合成而抑菌。服后迅速吸收, 分布广，可透过血脑屏障. 经肾排出体外。 治疗各类型的结核病。 适用于复治、耐药结核病或用于不能耐受其他药物初
21、治TB 及NTB病的治疗。 不适宜间歇疗法， 每日用量：600mg因胃肠反应不能耐受者，可采用逐步递增用量。 定期检测肝功能丙硫异烟胺丙硫异烟胺应用：慎用于慢性肝病，禁用于精神障碍、妊娠者和12岁以下儿童。乙硫异烟胺会加剧孕妇恶心呕吐，动物试验结果显示可能有致畸作用故避免使用。哺乳期避免选择（影响婴儿健康,生长发育）儿童MDR-TB可以选用。 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 PAS通过干扰TBB的代谢、影响蛋白质合成,对TBB有抑菌作用。 口服极易吸收，分布全身经肾脏排出。 与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用。 适用于复治、耐药结核病。 肝、肾功能减退者慎用。发生过敏反应，需立即停药并进行抗过敏治
22、疗 不适宜采用间歇疗法 定期做肝，肾功能，血常规，电解质检查。 MDR-TB时可选择的 第五组药物氯苯酚嗪氯苯酚嗪具有抗炎，具有抗TB活性，与TBB的DNA结合抑制其复制和生长。半衰期约70天，对TBB的MIC(mg/L)0.06-2.0，细胞内杀菌，与B,E,CLr,与AK 协同.不良反应：皮肤红染，胃肠道不适（严重者恶心，呕吐，腹泻）对耐药结核病可能有效。克拉霉素克拉霉素 特点：特点： 影响mRNA干扰蛋白质合成有良好的药代动力学特征，达峰时间23小时，表观分布容积226L（口服250mg）、256L（口服500mg）不能透过血脑屏障，肾脏排泄。对TBB的MIC为1.3-10mg/L,与E
23、,B,AK有协同作用,联合应用获较好疗效, 毒性低主要表现肝毒性。 应用： 适宜妊娠，糖尿病，肾功能异常者选择用药 利奈唑胺（利奈唑胺（Linezolid）噁唑烷酮类抗生素，阻碍核糖体核糖核酸合成，以及70S亚单位的合成杀菌。服药后广泛分布（胸膜，脑膜），经肾排出。不良反应：消化道，骨髓抑制，肝损害，视力障碍，较少见：末梢N炎，头痛，感觉缺失，继发真菌感染。600mg/日,4周药 物 的 选 择组：实验室药敏显示敏感就可以选择-H低耐时，可用大剂量H（作用有限）组：首选KM,AK 其一耐药CPM组：药效MOFX=GTFXLVFX OFLX组：考虑成本首选Pto，否则选P。需加用2药选CS+Pt
24、o，CS+P或3药Cs，Pto，P组：1-4不能组成方案时选择应用，以选择2种药物为宜。 治疗原则和治疗方案治疗原则和治疗方案WHOWHO在在MDR-TBMDR-TB化疗方案的制订化疗方案的制订上推荐了上推荐了3 3种基本治疗策略种基本治疗策略 化疗方案制订的基本策略化疗方案制订的基本策略1标准化治疗2经验性治疗3个体化治疗MDR-TB标准化治疗方案6 Z km (Am、Cm)Lfx(Mfx) Cs(PAS) Pto / 18 Z Lfx(Mfx) Cs(PAS) Pto治疗时间：24月 XDR-TB标准化治疗方案12 Cm Mfx PAS Cs Clr Amx/Clv / 18 -24Mfx
25、 PAS Cs Clr Amx/ClvMfx，Cm-是方案的主要用药，保障Mfx全疗程应用，以及Cm12个月的注射时间。 治疗时间：30-36月 用药量和用药方法用药量和用药方法Lfx和注射剂 1次/每日；PZA、Pto 3次/日；Pto应从小剂量（每日250mg）开始，35天后逐渐加大至足量（ 750mg/日）有精神病史或癫痫史的患者，禁用Cs治疗，可直接采用PAS组成治疗方案 无法组成有效方案时，可根据地市级专家小组讨论结果，采用第五组药品中CLr或AMX/CLV（个体化治疗） 药物替代原则和方法药物替代原则和方法 原则：不良反应经处理不能缓解或出现新的药物耐药，需更换标准方案 药物的替代
26、需经地市专家小组讨论确定;方法 Z及PTO均无法使用，可用E替代 Cs无法使用时，用PAS替代; Km、Am需替代时，使用Cm; Lfx需替代时，使用Mfx 耐药结核病人的管理耐药结核病人的管理耐药结核病病人的全程管理是能否达到一个好的治疗效果的关键所在。也是我们结核病控制工作面临的最大难题之一。因为耐多药结核病治疗疗程长达24个月，患者因身体状况差、经济状况差、药物不良反应大，路费贵以及社会歧视等，患者很难完成所必须的治疗疗程。其中6个月的注射期（肌肉注射或静脉注射）是患者比较难以坚持的治疗方法，目前又没有更好的方法替代。目前患者管理是由全省结核病防治网络（省、市、县、乡和村）共同执行，各级
27、有相应的职责和任务。县、乡级主要负责患者追踪、督导患者及时复诊，村级为指定的治疗点（DOT点）为患者行长达2223个月的后续诊疗和服药管理。住院期间的管理明确诊断的耐多药物肺结核病人由定点医院负责收治。治疗方案由专家小组制定。主管医师或护士每日督导患者服药。按治疗检测要求对患者进行痰涂片，痰培养肝功能、肾功能、血常规等检查。检测药物不良反应的发生情况，做到早期发现、及时处理。密切注意患者的心理健康状态，对患者进行关于耐多药肺结核相关知识的健康教育健康教育入院时护士对新入院的患者进行肺结核疾病基本知识的宣传教育。住院后主管医师和责任护士再次进行耐多药肺结核病基本知识的宣传教育。住院期间参加一次集
28、体的心理支持会。心理支持会议要点1语言要通俗易通。2要采取互动的形式，让患者提一些问题。3让一些来复查的治疗效果较好的耐多药患者谈治疗体会。心理支持会内容 1 告知耐多药肺结核病的危害性 2 要治疗多长时间才能达到治愈 3 有哪些优惠的政策支持 4 服药期间要注意的事项 5 在家里治疗时要注意的事项 对家属同样做好健康教育工作： 1 告知耐多药肺结核病的危害性。 2 应多劝道治疗好转就想停药的患者坚持完成疗程。 3 多关爱、理解患者，给患者治愈的信心。 4 告知家里如何做好感染控制。 5 督促患者按时来医院复查。患者出院后及时与当地CDC结核病防治科联系，进行患者信息传递。患者出院后注射期的注
29、射点需要当地CDC结核病防治科协调。利用社区医院、乡镇卫生院、乡村卫生点进行耐多药肺结核病人治疗的督导。来复查的耐多药肺结核病人我们继续进行心理支持，同时询问一些基本的卫生问题，要求患者回答，并且送小礼物.出院患者后期的电话随访，有责任护士每月进行电话随访。 随访的内容： 病情的变化 规律服药的情况 不良反应情况 复查的时间提醒 感染控制情况结束语结束语MDR-TB的治疗至今仍处于投入与产出明显不成比例的状态，主要表现在高治疗费用、高毒副反应、长程治疗和低疗效，需要进一步积累经验和研究新的药物。结束语结束语化学治疗仍是控制这类难治性结核病的主要手段。掌握抗结核药物的选择和方案的制定是最大限度提高MDR-TB治愈率的关键环节之一，尤其要注意保证足够数量的有效化疗药物联合和足够长的疗程结束语结束语MDRTB的出现与人为因素有关。为此，普及MDRTB的预防知识，使病人和医护人员更好地理解MDRTB是怎样发生的。若医患双方重视，才能有效地预防MDRTB发生。结束语结束语DOTS-Plus是保障MDR-TB最有效的治疗管理措施。在没有更有效的抗结核新药问世以XDR-TB已成为不治之症。所以当前的关键措施在于阻断所以当前的关键措施在于阻断 TB MDR-TBXDR-TB谢谢！谢谢！
