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1、第九章第九章 化学治疗药化学治疗药 1第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药2喹诺酮类药物研究的概况：喹诺酮类药物研究的概况：自自1962年年发发现现第第一一个个喹喹诺诺酮酮类类药药物物萘萘啶啶酸酸)以以来来，许许多多学学者者致致力力于于这这类类抗抗菌菌药药的的研研究究，特特别别是是1978年年第第三三代代喹喹诺诺酮酮类类药药物物问问世世后后的的10余余年年，取取得得了了飞飞跃跃发发展展，优优良良品品种种不不断断涌涌现现。新新一一代代喹喹诺诺酮酮类类药药物物的的抗抗菌菌作作用用与与疗疗效效完完全全可可以以与与第第三三、四四代代头头孢孢菌菌素素相相媲媲美美。头头孢孢菌菌素素结结构构修修饰饰中
2、中侧侧链链与与尾尾链链由由于于愈愈变变愈愈繁繁，成成本本也也随随之之愈愈来来愈愈高高。因因而而喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药更更加加引引起起各各国国重重视视，形形成成了竞相开发之势。了竞相开发之势。 3喹诺酮类药物研究的概况：喹诺酮类药物研究的概况：喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代第第一一代代（20世世纪纪60年年代代初初）：萘萘啶啶酸酸、吡吡咯咯酸酸；主主要要抗抗革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌，但但因因其其抗抗茵茵谱谱较较窄窄，易易产产生生耐耐药药性性，体体内内易易被被代代谢谢，作作用用时时间间短短，且且对对中中枢枢神神经经有有副副作作用用，现现已很少使用。已很少
3、使用。 4喹诺酮类药物研究的概况：喹诺酮类药物研究的概况：喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代 第第二二代代（20世世纪纪60年年代代末末至至70年年代代末末）；奥奥索索利利酸酸、西西诺诺沙沙星星、吡吡哌哌酸酸、吡吡咯咯米米酸酸它它们们在在体体内内较较稳稳定定，大大部部分分以以原原药药形形式式从从尿尿中中排排泄泄，抗抗茵茵谱谱有有所所扩扩大大、毒毒性性低低、副副作作用用小小，特特别别是是吡吡哌哌酸酸对对尿尿路路和和肠肠道道感感染染的疾病疗效优异。的疾病疗效优异。 5喹诺酮类药物研究的概况：喹诺酮类药物研究的概况：喹诺酮类抗菌药的发展大体上分为三代喹诺酮类抗菌药的
4、发展大体上分为三代 第第三三代代（20世世纪纪80年年代代以以后后）：以以诺诺氟氟沙沙星星（氟氟哌哌酸酸）的的问问世世为为起起点点，先先后后合合成成了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物按照药物中所含氟基团的数量可分三类：按照药物中所含氟基团的数量可分三类：1、单单氟氟化化物物：诺诺氟氟沙沙星星（氟氟哌哌酸酸）、环环丙丙沙沙星星、依依诺诺沙沙星星、氧氧氟氟沙沙星星、氨氨氟氟沙沙星星、enrofloxacin、培培氟氟沙沙星星、芦芦氟氟沙沙星星、左左氧氧氟沙星氟沙星6喹诺酮类药物研究的概况：喹诺酮类药物研究的概况：2、双氟化物：洛美沙星、双氟化物：洛美沙星、3、三氟化物
5、：氟罗沙星、托氟沙星。、三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。它它们们的的抗抗菌菌作作用用较较第第一一、二二代代明明显显增增强强，其其抗抗菌菌谱谱除除对对革革兰兰阳阳性性茵茵(G+茵茵)和和G-菌菌有有良良好好作作用用外外，还还进进一一步步扩扩大大至至支支原原体体、衣衣原体、军团菌及分支杆菌等。原体、军团菌及分支杆菌等。 7喹诺酮类药物的分类喹诺酮类药物的分类按抗菌作用活性角度可分为三类按抗菌作用活性角度可分为三类1、抗革兰氏阴性菌的药物、抗革兰氏阴性菌的药物2、抗革兰氏阳性菌的药物、抗革兰氏阳性菌的药物3、抗抗革革兰兰氏氏阳阳性性与与阴阴性性菌菌的的药药物物，对对支支原原体、衣原体、军团菌及分支菌有
6、作用体、衣原体、军团菌及分支菌有作用8喹诺酮类药物的分类喹诺酮类药物的分类按化学结构分类按化学结构分类1、萘啶酸类、萘啶酸类萘啶酸萘啶酸 依诺沙星依诺沙星 妥舒沙星妥舒沙星 9喹诺酮类药物的分类喹诺酮类药物的分类按化学结构分类按化学结构分类2、噌啉羧酸类、噌啉羧酸类西诺沙星西诺沙星10喹诺酮类药物的分类喹诺酮类药物的分类按化学结构分类按化学结构分类3、吡啶并嘧啶羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类吡咯米酸吡咯米酸吡哌酸吡哌酸11喹诺酮类药物的分类喹诺酮类药物的分类按化学结构分类按化学结构分类4、喹啉羧酸类、喹啉羧酸类氟哌酸氟哌酸培氟沙星培氟沙星12诺氟沙星诺氟沙星1、结构和命名、结构和命名1-乙基乙基-6
7、-氟氟-4-氧代氧代-1，4-二氢二氢-7-（1-哌嗪哌嗪基）基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸喹啉羧酸，又名氟哌酸13结构特征结构特征喹喹啉啉羧羧酸酸类类，分分子子中中引引入入了了6-位位氟氟原原子子及及分分子子中中哌哌嗪嗪基基团团的的存存在在，具具有有良良好好的的组组织织渗渗透性，抗菌谱广透性，抗菌谱广14理化性质理化性质1、酸碱性2、鉴别反应15酸碱性酸碱性在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶pKa1 6.34pKa2 8.7516鉴别反应鉴别反应叔胺的鉴别反应：与丙二酸、醋酐反应显红棕色17临床应用临床应用对对包包括括绿绿脓脓杆杆菌菌在在内内的的革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌作作用用比比庆庆大大霉霉
8、素素等等氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素还还强强，临临床床上上用用于于敏敏感感菌菌所所致致的的尿尿道道、肠肠道道等等感感染染性疾病性疾病18诺氟沙星结构改造得到的药物诺氟沙星结构改造得到的药物19喹诺酮类抗菌药的构效关系喹诺酮类抗菌药的构效关系20环丙沙星环丙沙星1、结构和命名、结构和命名1-环丙基环丙基-6-氟氟-1，4-二氢二氢-4-氧代氧代-7-（1-哌哌嗪基）嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物，喹啉羧酸盐酸盐一水合物，又名环丙氟哌酸又名环丙氟哌酸21结构特征结构特征诺氟沙星分子中的乙基被环丙基取代诺氟沙星分子中的乙基被环丙基取代22临床应用临床应用抗抗菌菌谱谱与与诺诺氟氟沙沙星星相相似
9、似，但但最最低低抑抑菌菌浓浓度度小小，明明显显优优于于同同类类药药物物及及头头孢孢菌菌素素和和氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素。另另外外，对对耐耐 -内内酰酰胺胺或或庆庆大大霉霉素素的的病病原原菌菌也也显显效效，因因此此在在临临床床上上广广泛应用。泛应用。23喹诺酮类药物结构改造的方向喹诺酮类药物结构改造的方向1、保保持持对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌的的高高度度活活性性。主主要要进行进行5-氨基氨基-8-氟基、氟基、 5-甲基甲基-8-氟基取代。氟基取代。2、改善革兰氏阳性菌的活性。代表药物有、改善革兰氏阳性菌的活性。代表药物有3、增加抗厌氧菌的活性如吉非沙星、增加抗厌氧菌的活性如吉非沙星24
10、喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物通常的毒性1、与金属离子络合、与金属离子络合2、光毒性、光毒性3、药物相互反应（与、药物相互反应（与P450）4、少少数数药药物物还还有有中中枢枢毒毒性性、胃胃肠肠道道反反应应和和心脏毒性。心脏毒性。25第二节第二节 抗结核药物抗结核药物26抗结核药物的分类抗结核药物的分类按化学结构分类：按化学结构分类：合成抗结核药物：异烟肼、对氨基水杨酸、合成抗结核药物：异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇乙胺丁醇抗结核抗生素：链霉素、卡那霉素、利福抗结核抗生素：链霉素、卡那霉素、利福霉素、环丝氨酸、紫霉素等霉素、环丝氨酸、紫霉素等27异烟肼异烟肼1、结构和命名、结构和命名4-吡
11、啶甲酰胺（又名：雷米封）吡啶甲酰胺（又名：雷米封）28发现发现1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸。菌的呼吸。1946年从抗代谢学说出发，发现对氨基水年从抗代谢学说出发，发现对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择性抑制作用杨酸钠对结核杆菌有选择性抑制作用29发现发现1952年，抗结核病研究的重点为合成具有年，抗结核病研究的重点为合成具有氨硫脲结构的化合物，得到氨硫脲结构的化合物，得到出乎意料中间体异烟肼对结核杆菌有强大的抑出乎意料中间体异烟肼对结核杆菌有强大的抑制和杀灭作用，成为抗结核的首选药物之一制和杀灭作用，成为抗结核的首选药物之一30作用机制作用机制干
12、扰细胞壁的合成干扰细胞壁的合成31构效关系构效关系32异烟肼腙类衍生物异烟肼腙类衍生物异烟肼与醛缩合生成腙。具有抗结核活性异烟肼与醛缩合生成腙。具有抗结核活性腙类衍生物如下：腙类衍生物如下：抗结核活性作用与异烟肼相似，但毒性低，抗结核活性作用与异烟肼相似，但毒性低，不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺合用合用33理化性质理化性质1、与金属离子络合如：、与金属离子络合如：微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色，微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色，故配制时应避免与金属器皿接触故配制时应避免与金属器皿接触34理化性质理化性质2、受光、重金属、温度、受光、重金属、温
13、度、pH等因素影响较等因素影响较大，分解出游离肼，毒性增大，变质后不大，分解出游离肼，毒性增大，变质后不可药用可药用3、在碱性溶液中，有氧气和金属离子存在、在碱性溶液中，有氧气和金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺、二时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺、二异烟酰双肼异烟酰双肼35理化性质理化性质4、还原性：具有肼的结构，易于还原。弱、还原性：具有肼的结构，易于还原。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气36体内代谢体内代谢微粒体P-450的底物，可以导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成
14、37合成合成水合肼4-甲基吡啶异烟酸38与异烟肼结构类似的抗结核药与异烟肼结构类似的抗结核药与异烟肼合用，可作为乙酰化的底物，可减少异烟肼的乙酰化，增加异烟肼在血浆中的水平，对那些迅速乙酰化的病人更有价值39利福平利福平来源：利福霉素是由链丝菌发酵液中分离来源：利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素出的利福霉素A、B、C、D、E等物质，只等物质，只利福霉素利福霉素B分离得到纯品，利福霉素分离得到纯品，利福霉素B经结经结构改造得利福平构改造得利福平40利福平利福平结构特征：结构特征：27个碳原子的大环内酰胺，环个碳原子的大环内酰胺，环中含有一个萘核，它是一个平面芳香核与中含有一个萘核，它是一
15、个平面芳香核与一立体脂肪链相连所成桥环的大环内酰胺一立体脂肪链相连所成桥环的大环内酰胺类抗生素类抗生素41利福平结构类似药物利福平结构类似药物42利福平的作用机制利福平的作用机制抑制细菌抑制细菌DNA依赖依赖RNA聚合酶，导致聚合酶，导致RNA起始链的阻断。并且对细胞内外的结核杆起始链的阻断。并且对细胞内外的结核杆菌均显较高的菌均显较高的 活性活性43利福平的抗菌谱利福平的抗菌谱革兰氏阴性菌。对革兰氏阳性菌的穿透性革兰氏阴性菌。对革兰氏阳性菌的穿透性很差，对其感染治疗作用较少。很差，对其感染治疗作用较少。44 在异烟肼分子内含有一个在异烟肼分子内含有一个 A.吡啶环吡啶环 B.吡喃环吡喃环 C.呋喃环呋喃环 D.噻吩环噻吩环 E.嘧啶环嘧啶环 A.异烟肼异烟肼 B.诺氟沙星诺氟沙星 C.A和和B都都是是 D.A和和B都都不不是是1.抗菌药抗菌药 2.含六元杂环含六元杂环3.含五元杂环含五元杂环 4.抗结核病药抗结核病药5.降血脂药降血脂药45n n写出异烟肼的合成路线46
