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1、染色体结构变异缺失、重复、到位、易位定义、分类、细胞学效应、遗传学效应染色体数目变异整倍体单倍体三倍体同源四倍体异源多倍体自然界产生，人工培养；一对矛盾非整倍体单体缺体三体细胞质基因的遗传与变异线粒体、叶绿体、三系法杂交水稻母体贡献大、多个作用单元的随机分配、有一即可或缺一不可表观遗传变异与人类疾病第九讲表观遗传与变异一，概念二，表观遗传的基本机理三，表观遗传的重要例子四，表观遗传学与疾病表观遗传变异与人类疾病基因表达模式基因表达模式一个多细胞生物机体的不同类型细胞一个多细胞生物机体的不同类型细胞一、概一、概 念念相同的基因型相同的基因型 不同的表型不同的表型 表观遗传变异与人类疾病 基因表达
2、模式基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性在细胞世代之间的可遗传性并并 不依赖细胞内不依赖细胞内DNADNA的序列信息的序列信息。 对于同一个个体，决定细胞类型的不是基因对于同一个个体，决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传递本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。的。基基 因因 表表 达达 模模 式式 ( (g g e e n n e e e e x x p p r r e e s s s s i
3、io o n n p p a a t tt te e r r n n ) )表观遗传变异与人类疾病表观遗传表观遗传(epigenetic inheritance(epigenetic inheritance) )： 通过有丝分裂或减数分通过有丝分裂或减数分裂来传递裂来传递非非DNADNA序列信息的现象序列信息的现象。表观遗传学表观遗传学(epigenetics)(epigenetics)：则是研究不涉及则是研究不涉及DNADNA序列改变的序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学演绎为表型的
4、过程和机制的一门新兴的遗传学分支分支。表观遗传变异与人类疾病 二二 ， 表表 观观 遗遗 传传 修修 饰饰 的的 基基 本本 机机 制制（基基因因表表达达的的序序列列以以外外的的信信息息标标记记）表观遗传修饰表观遗传修饰(epigenetic modification) 基本机制基本机制DNADNA分子的特定碱基的结构修饰分子的特定碱基的结构修饰 ( (如胞嘧啶的甲基化如胞嘧啶的甲基化) )染色质构型重塑染色质构型重塑(chromatin(chromatin remodeling) remodeling) ( (如组蛋白的构型变化如组蛋白的构型变化) )表观遗传变异与人类疾病 DNADNA甲基
5、化甲基化(DNA methylation)(DNA methylation)是研究得最是研究得最清楚、清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组是基因组 DNA DNA上的胞嘧啶第上的胞嘧啶第5 5位碳原子和甲基间位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5 5甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5-methylcytosine(5-methylcytosine，5-mC)5-mC)。DNA甲基化A A、DNADNA甲基化和染色质重塑甲基化和染色质重塑表观遗传变异与人类疾病DNMT1SAM胞嘧啶胞嘧啶5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶胞嘧啶甲
6、基化反应胞嘧啶甲基化反应 DNA甲基化表观遗传变异与人类疾病 DNA复制酶复制酶CH3CH3CH3CH3DNA甲基甲基转移酶转移酶CH3CH3CH3CH3DNADNA复制后甲基化型的维持复制后甲基化型的维持 DNA甲基化表观遗传变异与人类疾病 结结构构基基因因55端端附附近近富富含含CpGCpG二二联联核核苷苷的的区区域域称称为为CpGCpG岛岛(CpG islands)(CpG islands)。表观遗传变异与人类疾病 基因调控元件基因调控元件( (如启动子如启动子) )所含所含CpGCpG岛中的岛中的5 5-mC-mC会阻碍转录因子复合体与会阻碍转录因子复合体与DNADNA的结合，所的结合
7、，所以以DNADNA甲基化一般与基因沉默甲基化一般与基因沉默(gene silence)(gene silence)相关联；相关联； 而非甲基化而非甲基化(non-methylated)(non-methylated)一般一般与基因的活化与基因的活化(gene activation)(gene activation)相关联。而相关联。而去甲基化去甲基化(demethylation)(demethylation)往往与一个沉默基往往与一个沉默基因的重新激活因的重新激活(reactivation)(reactivation)相关联。相关联。 DNA甲基化表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病
8、表观遗传变异与人类疾病B、组蛋白的调节、组蛋白的调节表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病核小体核小体表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病 组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一质构型重塑。组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)(euchromat
9、in)和有和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质缩的异染色质(hetero-chromatin)(hetero-chromatin)和表达受抑的基和表达受抑的基因相关联。因相关联。 染色质重塑表观遗传变异与人类疾病Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped aro
10、und core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-i
11、ng the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病 研究还表明，组蛋白甲基化可以与基因研究还表明，组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。 例如，上述的例如，上述的H3 Lys9H3 Lys9甲基化最终导致了甲基化最终导致了基因的沉默；然而，位于基因的沉默；然而，位
12、于H3Lys4的甲基化则与的甲基化则与基因的活化相关联。基因的活化相关联。表观遗传变异与人类疾病 染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而是在是在DNADNA和细胞其他组分之间构筑了一个动态和细胞其他组分之间构筑了一个动态的功能界面。的功能界面。 表观遗传变异与人类疾病表观遗传表观遗传修饰的例子修饰的例子基因组印迹基因组印迹X染色体失活染色体失活基因表达重新编程基因表达重新编程三，表观遗传的重要例子表观遗传变异与人类疾病A、基因组印迹、基因组印迹表观遗传变异与人类疾病(Prader-Willi Syndrome,PWS)19561956年年A.Prader A.Pr
13、ader 和和H.Willi H.Willi 父源染色体父源染色体15q11-1315q11-13区段缺失区段缺失Prader-WilliPrader-Willi综合征综合征表观遗传变异与人类疾病AngelmanAngelman综合征综合征 19681968年年H.Angelman H.Angelman 母源染色体母源染色体15q11-1315q11-13区段缺失区段缺失(Angelman Syndrome(Angelman Syndrome，AS)AS)表观遗传变异与人类疾病PWSPWS和和ASAS这一对综合征表明父亲和母这一对综合征表明父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影亲的基因组在
14、个体发育中有着不同的影响，这种现象被称为基因组印迹响，这种现象被称为基因组印迹(genomic (genomic imprinting)imprinting)。 表观遗传变异与人类疾病近年研究表明，基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等近年研究表明，基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性(monoallelic(monoallelic actactivity)ivity)。 表观遗传变异与人类疾病 在父源和母源染色体上，这些调控元件的在父源和母源染色体
15、上，这些调控元件的CpGCpG岛呈现甲基化型的明显差异岛呈现甲基化型的明显差异。 在在PWSPWS和和ASAS患者中发现，微小染色体缺失集中患者中发现，微小染色体缺失集中的区域有成簇排列的富含的区域有成簇排列的富含CpGCpG岛的基因表达调控元岛的基因表达调控元件，称为印迹中心件，称为印迹中心(imprinting centers , ICs)(imprinting centers , ICs)。SNRPN的23个CpG二联核苷父源非甲基化完全甲基化母源例如 差异甲基化(differentialmethylation)：父源和母源染色体上的ICs的甲基化呈现出分化状态。表观遗传变异与人类疾病
16、BeckwitBeckwith-Wh-Wiedemanniedemann综合征综合征(BWS)(BWS)是一种过度生长综合是一种过度生长综合征征, ,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状，并有儿童期肿瘤常伴有肥胖和先天性脐疝等症状，并有儿童期肿瘤易患倾向。易患倾向。表观遗传变异与人类疾病 在长约在长约在长约在长约1Mb1Mb1Mb1Mb的该区段中至少有的该区段中至少有的该区段中至少有的该区段中至少有12121212个成簇排个成簇排个成簇排个成簇排列的印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达列的印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达列的印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达列的印迹基因，其中有些呈父源等位基因表
17、达模式，另一些呈母源等位基因表达模式，这些模式，另一些呈母源等位基因表达模式，这些模式，另一些呈母源等位基因表达模式，这些模式，另一些呈母源等位基因表达模式，这些基因分属两个印迹域基因分属两个印迹域基因分属两个印迹域基因分属两个印迹域(imprinted domain)(imprinted domain)(imprinted domain)(imprinted domain)，它，它，它，它们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区(impriting control regions(impr
18、iting control regions(impriting control regions(impriting control regions，ICR)ICR)ICR)ICR)。 它起源于染色体它起源于染色体11p15.511p15.5区段的多种能造区段的多种能造成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传学调节机制异常。传学调节机制异常。表观遗传变异与人类疾病 迄今已发现的印迹基因已有迄今已发现的印迹基因已有100100多个，分布多个，分布于基因组的于基因组的1212个区域，大多成簇排列，其中许个区域，大多成簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因
19、的作用机制尚多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与不清楚，然而几乎都与DNADNA甲基化型的异常相甲基化型的异常相关联。值得注意的是涉及到不同亲本来源的印关联。值得注意的是涉及到不同亲本来源的印迹基因的迹基因的DNADNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。程中建立的。 表观遗传变异与人类疾病印迹基因的印迹基因的DNADNA甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立原始性细胞原始性细胞（2n）配子配子（n）合子合子（2n）表观遗传变异与人类疾病 1 19 96 61 1年年M M . . F F. . L Ly y
20、o on n就就提提出出了了关关于于雌雌性性哺哺乳乳动动物物体体细细胞胞的的两两条条 X X染染色色体体中中会会有有一一条条发发生生随随机机失失活活的的假假说说，并并认认为为这这是是一一种种基基因因剂剂量量补补偿偿的的机机制制。以以后后的的研研究究表表明明在在给给定定的的体体细细胞胞有有丝丝分分裂裂谱谱系系中中，有有一一条条X X染染色色体体是是完完全全失失活活并并呈呈异异染染色色质质状状态态，而而在在另另一一个个细细胞胞谱谱系系中中同同一一条条 X X染染色色体体又又可可以以是是活活化化的的且且呈常染色质状态。呈常染色质状态。 B B、X X染色体失活染色体失活表观遗传变异与人类疾病 199
21、61996年年G.D.PennyG.D.Penny等发现等发现X X染色体的染色体的Xq13.3Xq13.3区段有一个区段有一个X X失活中心失活中心(X-inaction center(X-inaction center，Xic)Xic)，X-X-失活从失活从XicXic区段开始启动，然后扩展区段开始启动，然后扩展到整条染色体。到整条染色体。表观遗传变异与人类疾病X X染染色色体体失失活活过过程程模模式式图图表观遗传变异与人类疾病失活失活X X染色染色体特点体特点组蛋白H4不被乙酰化CpG岛的高度甲基化表观遗传变异与人类疾病 基基因因组组印印迹迹是是性性细细胞胞系系的的一一种种表表观观遗遗传
22、传修修饰饰，这这种种修修饰饰有有一一整整套套分分布布于于染染色色体体不不同同部部位位的的印印迹迹中中心心来来协协调调，印印迹迹中中心心直直接接介介导导了了印印迹迹标标记记的的建建立立及及其其在在发发育育全全过过程程中中的的维维持持和和传传递递，并并导导致致以以亲亲本本来来源源特特异异性性方方式式优优先先表表达达两两个个亲亲本本等等位位基基因因中中的的一一个个，而而使使另另一一个个沉沉默默。研研究究表表明明，在在哺哺乳乳动动物物中中相相当当数数量量的的印印迹迹基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。 表观遗传变异与人类疾病二，二， X染色体失活
23、作为基因剂量染色体失活作为基因剂量补偿机制补偿机制1961年年,Lyon提出提出Lyon假说，认为异固缩的假说，认为异固缩的X染色体是功能失活的，可能来源于父亲或染色体是功能失活的，可能来源于父亲或母亲。母亲。证据：证据：雌鼠的镶嵌型表型和某些性连锁突变的杂合雌鼠的镶嵌型表型和某些性连锁突变的杂合性有关。性有关。表观遗传变异与人类疾病LYON 假说：假说：X染色体失活染色体失活正常女性的体细胞染色，有一个染色较深正常女性的体细胞染色，有一个染色较深的异固缩点，被成为巴氏小体。这是女性的异固缩点，被成为巴氏小体。这是女性一条一条失活的失活的X染色体。染色体。Lyon假说假说 受精卵发育到胚胎早期
24、，女性的两条受精卵发育到胚胎早期，女性的两条X染色染色体在分化的各类细胞中其中的一条体在分化的各类细胞中其中的一条X染色体染色体随机失活。随机失活。表观遗传变异与人类疾病失活中心失活中心(X-chromosomeinactivationX-chromosomeinactivationcentre,XICcentre,XIC)Xq13, 产生失活信号，关闭产生失活信号，关闭X染色体染色体 上基因，在上基因，在XIC区内有一个失活特异区内有一个失活特异转录子转录子(XIST)，编码不是蛋白，而是许多终止信号的，编码不是蛋白，而是许多终止信号的RNA，调控了，调控了X染色体失活。染色体失活。 表观遗
25、传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病逃避失活基因 失活的失活的X染色体上染色体上RPS4 X基因仍在基因仍在表达。正常女性有双份产物。被称为表达。正常女性有双份产物。被称为逃避失活基因。逃避失活基因。 X染色体上逃避失活的基因还有染色体上逃避失活的基因还有 MIC2 Xg STS X 抗原抗原 血型血型 酯酶酯酶 Xp22.32表观遗传变异与人类疾病 发育是一个高度有序的生物学过程，是从一个全能的受精卵开始到建成一个由200多种具有组织和细胞特异性的、结构和功能各异的细胞组成的整体的过程。组成机体的各个组分互相协同能执行精细、复杂且相互协调的功能，如物质和能量代谢，对病原生物的抵御和免疫能力
26、的获得，高级神经系统功能网络的建立，两性生殖细胞的发生、成熟和受精后的新生命孕育，以及与复杂多变环境之间的相互作用等。 C、基因表达的重新编程、基因表达的重新编程表观遗传变异与人类疾病 对对于于一一个个生生物物机机体体来来讲讲，所所有有结结构构和和功功能能各各不不相相同同的的细细胞胞虽虽具具有有完完全全一一样样的的基基因因组组，却却有有着着很很不不一一样样的的基基因因表表达达模模式式。与与组组织织和和细细胞胞特特异异性性的的基基因因表表达达模模式式的的建建立立和和维维持持相相关关的的细细胞胞信信息息，必必需需是是可可以以 通通 过过 细细 胞胞 分分 裂裂 而而 遗遗 传传 的的 ， 同同 时
27、时 也也 应应 该该具备被删除和重建的潜在可能性具备被删除和重建的潜在可能性。 表观遗传变异与人类疾病 “多莉多莉”克隆绵羊的诞生雄辩地证明：一个来自成年克隆绵羊的诞生雄辩地证明：一个来自成年的哺乳动物的高度分化的体细胞仍然保持发育成为完整个的哺乳动物的高度分化的体细胞仍然保持发育成为完整个体的能力，也就是说细胞的分化并没有造成不可逆的遗传体的能力，也就是说细胞的分化并没有造成不可逆的遗传物质修饰。物质修饰。 表观遗传变异与人类疾病 已已完完全全分分化化的的细细胞胞，其其基基因因组组在在特特定定条条件件下下经经历历表表观观遗遗传传修修饰饰重重建建 而而为为胚胚胎胎发发育育中中的的基基因因表表达
28、达 重重新新编编程程 ( (r re ep pr ro og gr ra am m m m i i n ng g) )并并赋赋予予发发育育全全能能性性，为为胚胚胎胎发发育育和和分分化化发发出出正正确确的的指指令令。胚胚胎胎发发育育中中表表观观基基因因组组重重新新编编程程的的差差误误将将会会导导致致多多种种表表观观遗遗传传缺缺陷陷性性疾病。疾病。 表观遗传变异与人类疾病原始性细胞原始性细胞成熟性细胞成熟性细胞胚胎组织胚胎组织受受精精卵卵表表 观观 基基 因因 组组个体发育过程中表观基因组的重编程个体发育过程中表观基因组的重编程早早期期原原始始生生殖殖细细胞胞在在沿沿着着生生殖殖系系统统管管腔腔移
29、移行行时时，原原属属体体细细胞胞型型的的表表观观遗遗传传修修饰饰( (包包括括基基因因组组印印迹迹) )会会被被删删除除。在在生生殖殖细细胞胞发发生生与与成成熟熟过过程程中中表表观观遗遗传传标标记记重重新新建建立立( (蓝蓝线线表表示示精精子子分分化化，红红线线表表示示卵卵细细胞胞分分化化) )。受受精精后后会会进进行行除除印印迹迹基基因因( (由由黑黑色色虚虚线线表表示示) )以以外外的的表表观观遗遗传传修修饰饰的的删删除除与与重重建建，重重建建后后的的表表观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。表观遗传变异与人类疾病表观遗传修饰的重新编程对环境变化非
30、常敏感表观遗传修饰的重新编程对环境变化非常敏感 在动物实验中，改变胚胎培养液但会引起异常甲基化和印在动物实验中，改变胚胎培养液但会引起异常甲基化和印 迹基因迹基因Igf2Igf2和和H19H19的表达失调，甚至造成印迹性疾病。的表达失调，甚至造成印迹性疾病。 辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖辅助生育是在配子生成和胚胎发育早期干预了生殖 ，而这，而这 个时期正是表观遗传编程获得和维持的关键时期。个时期正是表观遗传编程获得和维持的关键时期。K.H.OrstavikK.H.Orstavik 等曾报道经等曾报道经卵细胞胞质精子注射卵细胞胞质精子注射辅助后出生的儿童中，辅助后出生的儿童中，P
31、WS/ASPWS/AS 和和BWSBWS发生率增高现象，并在患儿中检测到包括发生率增高现象，并在患儿中检测到包括H19H19，Igf2Igf2在内在内 的多个印迹基因表达异常的多个印迹基因表达异常。这些结果提示有必要对经辅助生育这些结果提示有必要对经辅助生育 技术孕育的孩子作表观遗传学监测。技术孕育的孩子作表观遗传学监测。表观遗传变异与人类疾病 1 19 99 92 2年年Q Q . . J Ja ae en ni is sh h运运用用基基因因工工程程小小鼠鼠较较为为全全面面地地探探讨讨了了重重新新编编程程问问题题。他他的的实实验验表表明明，核核移移植植克克隆隆成成功功率率极极低低的的原原因
32、因是是 由由于于基基因因组组表表观观遗遗传传状状态态重重新新编编程程的的失失败败 。他他还还认认为为 “所所有有的的克克隆隆( (动动 物物 ) )都都是是不不正正常常的的 , ,存存活活下下来来或或活活得得稍稍长长的的克克隆隆动动物物只只是是比比早早死死的的少少一一些些异异常常而而已已。 然然而而克克隆隆技技术术却是研究表现遗传学的最公允的实验却是研究表现遗传学的最公允的实验”。 表观遗传变异与人类疾病 表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类：表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类： 一类是在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观一类是在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观 遗传修
33、饰的异常，有人称之为遗传修饰的异常，有人称之为表观突变表观突变(epimutation)(epimutation)；四、表观遗传与疾病另一类是与表观遗传修饰的分子机器结构与功能相关另一类是与表观遗传修饰的分子机器结构与功能相关 的蛋白质编码基因有关的的蛋白质编码基因有关的，如如DNADNA甲基转移酶基因或差甲基转移酶基因或差 异甲基化异甲基化CpGCpG岛结合蛋白岛结合蛋白CTCFCTCF基因的突变或表观突变。基因的突变或表观突变。 表观遗传变异与人类疾病 RettRett综合征是综合征是一种一种X X连锁遗传性进行性神经系统疾连锁遗传性进行性神经系统疾病，近年来的研究表明病，近年来的研究表明
34、RettRett综合征的疾病基因是综合征的疾病基因是X X染色染色体上编码体上编码McCP2McCP2蛋白质的基因。蛋白质的基因。1,Rett1,Rett综合征综合征 McCP2 ( methyl-binding proteins，MBPs)，是一，是一种种甲基结合蛋白甲基结合蛋白, ,能专一性地识别甲基化的能专一性地识别甲基化的CpGCpG岛并与岛并与之结合，之结合， 其功能是将染色质其功能是将染色质 修饰修饰 复合物复合物( (chromatin-chromatin-modifying complexmodifying complex，CMCsCMCs) )和和DNADNA甲基化区域连接在
35、一起以甲基化区域连接在一起以阻遏基因的转录。阻遏基因的转录。表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病 ICFICF综合征是一种罕见的常染色体隐性遗综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要病症是不同程度的免疫缺陷，并伴传病，主要病症是不同程度的免疫缺陷，并伴以面部畸形和智力低下。患者至少有两种同型以面部畸形和智力低下。患者至少有两种同型免疫球蛋白的减少或缺失，并造成细胞免疫缺免疫球蛋白的减少或缺失，并造成细胞免疫缺陷。陷。 2,ICF2,ICF综合征综合征表观遗传变异与人类疾病 在分子水平上，患者有典型随体序列和的低甲基化。多个研究小组独立发现该病是能催化DNA从头甲基化的DNMT3B编码
36、基因的突变所致。患者至少有两种同型免疫球蛋白的减少或缺失，并造成细胞免疫缺陷。此外，淋巴细胞分裂中1号、9号和16号等多条染色体的环着丝粒区域的不稳定性也明显增高。这些区域含一种卫星DNA序列，通常是被甲基化的，但在ICF患者中几乎完全是非甲基化的。这些序列被认为与着丝粒的功能和动基体装配有关。表观遗传变异与人类疾病 还有人发现ICF患者的失活X-染色体的CpG岛和两个重复序列家族D4Z4和NBL2的DNA失甲基化。这些变化与基因组中5mC水平降低和某些染色体着丝粒周围区域重复序列的低甲基化是相互吻合的。基因芯片的表达分析还显示，患者淋巴细胞中部分与免疫功能调节相关的基因表达水平下调，但未观察
37、到这些基因启动子区甲基化型的变化，提示ICF综合征中DNMT3B基因的突变可能通过降低转甲基活性而减少了对基因转录的阻遏作用，从而间接影响了淋巴细胞部分基因的表达模式。 表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病3, ATR-X X连锁-地中海贫血/智力发育迟滞综合征是一种是一种X-X-连锁疾病，连锁疾病，致病基因突变会引起特征性的发育异常，如严重的智力低下、 面部变形、-地中海贫血、泌尿生殖道畸形，甚至出现性反转表型。 表观遗传变异与人类疾病 致病基因致病基因ATR-XATR-X编码一个含有植物发育同源结构域编码一个含有植物发育同源结构域(PHD)(PHD)的转录调节
38、因的转录调节因子子, ,它通过修饰染色质的局部结构来调节转录，该蛋白质的它通过修饰染色质的局部结构来调节转录，该蛋白质的C C末端结构域还具末端结构域还具有解旋酶有解旋酶SNF-2SNF-2家族成员的标志性结构。在细胞分裂间期和中期，家族成员的标志性结构。在细胞分裂间期和中期，ATR-XATR-X蛋白蛋白质定位在着丝粒附近的异染色质区。质定位在着丝粒附近的异染色质区。 表观遗传变异与人类疾病 在在ATR-XATR-X患者中发现一些包括编码核糖体患者中发现一些包括编码核糖体RNARNA的的rDNArDNA等在内的高度重复序列的甲基化型发生了等在内的高度重复序列的甲基化型发生了改变。这些重复序列区
39、域甲基化的严重减少改变。这些重复序列区域甲基化的严重减少，加加上染色质重塑解旋酶上染色质重塑解旋酶SNF-2SNF-2结构域的存在，结构域的存在，提示提示ATR-XATR-X蛋白可能起着将蛋白可能起着将DNADNA甲基化和染色质重塑这甲基化和染色质重塑这两类表观遗传修饰连接在一起的作用两类表观遗传修饰连接在一起的作用。 表观遗传变异与人类疾病是一种以智力低下为主要是一种以智力低下为主要症状的遗传性智力障碍综症状的遗传性智力障碍综合征合征。4,4,脆性脆性X X综合征综合征 (fragile-X syndrome)表观遗传变异与人类疾病 致病基因致病基因FMR1FMR1(fragile x me
40、ntal retardation - I) 位于位于Xq27.3Xq27.3，其最常见的突变是，其最常见的突变是 5 5端非翻译端非翻译区中区中CCGCCG三核苷酸重复序列的扩展。分析表明三核苷酸重复序列的扩展。分析表明(CCG)(CCG)n n重复序列扩展会引起重复序列扩展会引起CCGCCG中中CpGCpG二联核苷二联核苷的甲基化，从而使的甲基化，从而使FMRIFMRI基因沉默。基因沉默。 表观遗传变异与人类疾病 D.WohrleD.Wohrle等的鼠源胚胎肿瘤细胞的等的鼠源胚胎肿瘤细胞的FMR-1FMR-1转基因转基因实验也为实验也为CCG CCG 重复序列甲基化在脆性重复序列甲基化在脆性
41、X X综合症发生中综合症发生中的分子病理学作用提供了新的线索。当将携有的分子病理学作用提供了新的线索。当将携有CCGCCG重重复延伸并甲基化的脆性复延伸并甲基化的脆性X X染色体转入肿瘤细胞后，会染色体转入肿瘤细胞后，会导致去甲基化和导致去甲基化和FMR-1FMR-1基因转录的重新激活，并增加基因转录的重新激活，并增加(CCG)n(CCG)n重复序列的遗传不稳定性。重复序列的遗传不稳定性。 表观遗传变异与人类疾病 为为了了证证实实肿肿瘤瘤细细胞胞中中确确实实发发生生了了去去甲甲基基化化反反应应，又又用用能能诱诱导导去去甲甲基基化化反反应应的的5-5-氮氮脱脱氧氧胞胞苷苷处处理理脆脆性性X X细
42、细胞胞，结结果果使使FMR-1FMR-1基基因因和和乙乙酰酰化化组组蛋蛋白白H3H3和和H4H4重重新新联联结结，转转录录也也重重新新被被激激活活。这这表表明明脆脆性性X X综综合合征征患患者者的的FMR-1FMR-1基基因因沉沉默默最最初初起起因因于于延延伸伸重重复复序序列列的的甲甲基基化化，这这也也是是研研究究得得最最清清楚楚的的一一种种因因特特定定DNADNA序序列列表表现现遗遗传传修修饰饰异异常常而而导导致致的的一一种疾病表型。种疾病表型。表观遗传变异与人类疾病 早在早在19791979年年R.HollidayR.Holliday就曾经提出就曾经提出DNADNA甲基化可甲基化可能在癌变
43、过程中起着重要的作用。能在癌变过程中起着重要的作用。 1983 1983年年A. P.FeinbergA. P.Feinberg和和B.VogelsteinB.Vogelstein就发现癌就发现癌细胞中细胞中DNADNA甲基化的总体水平低于正常细胞，肿瘤细甲基化的总体水平低于正常细胞，肿瘤细胞的低胞的低 甲甲 基化频繁发生于重复序列和在生物进化过基化频繁发生于重复序列和在生物进化过程中引入的外来程中引入的外来寄生性寄生性DNADNA（parasitic DNA)parasitic DNA)。五，表观遗传与肿瘤表观遗传变异与人类疾病 从从19861986年年J.B.BaylinJ.B.Bayli
44、n等最初发现降钙素等最初发现降钙素（calcitonin)calcitonin)基因在癌细胞中呈现出正常细基因在癌细胞中呈现出正常细胞中不存在的异常甲基化起。胞中不存在的异常甲基化起。表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病CONCLUSIONn nHyper methylation of CPG islands associated With tumor suppressor genes has been proposed to contribute to carcinogenesis.n nEpigenetic markers open new avenues for an early
45、 detection, diagnosis , prognosis as well as therapeutic targets in cancers.表观遗传变异与人类疾病 分化细胞的稳定性是高等生物的基本特征之一。分化细胞的稳定性是高等生物的基本特征之一。然而，在衰老的过程中某些细胞会发生年龄相关的然而，在衰老的过程中某些细胞会发生年龄相关的变化变化，例如某个例如某个CpGCpG岛的从头甲基化会关闭一个基因，岛的从头甲基化会关闭一个基因，丧失与这个基因相关的生理功能；同样，甲基化的丧失与这个基因相关的生理功能；同样，甲基化的丢失也会激活正常情况下沉默的基因，造成不恰当丢失也会激活正常情况下
46、沉默的基因，造成不恰当的的异位表达异位表达(ectopic expression)(ectopic expression)。 六，表观遗传与衰老表观遗传变异与人类疾病 作为人类基因组计划的外延，作为人类基因组计划的外延，19991999年年1212月月包括德国、法国、英国、和美国包括德国、法国、英国、和美国多家学术机构和公司的人类表观基因组多家学术机构和公司的人类表观基因组合作组织正式启动了旨在解析人类全基合作组织正式启动了旨在解析人类全基因组中表观遗传信息及其与疾病状态相因组中表观遗传信息及其与疾病状态相关的特定表观遗传修饰的关的特定表观遗传修饰的人类表观基因人类表观基因组计划组计划 ( Human Epigenome Project ( Human Epigenome Project，HEP)HEP)。表观遗传变异与人类疾病 最后，必须指出，表观遗传研究丝毫没有降低遗最后，必须指出，表观遗传研究丝毫没有降低遗传学或基因组学的重要性，恰恰相反，表观遗传学是传学或基因组学的重要性，恰恰相反，表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。殊机制的遗传学分支学科。 表观遗传变异与人类疾病表观遗传变异与人类疾病
