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1、DownloadPicture AlbumStylePowerpoint TemplateMWIN(2016 EULAR)-WIN(2016 EULAR)-血管炎部分血管炎部分01血管炎的分类和诊断血管炎分类（1）2012Chapel Hill血管炎共识会议的血管炎分类命名1.1.大血管血管炎大血管血管炎巨细胞动脉炎大动脉炎2.2.中等血管血管炎中等血管血管炎结节性动脉炎川崎病3.3.小血管血管炎小血管血管炎ANCA相关性血管炎显微镜下多血管炎（MPA）肉芽肿性多血管炎（韦格氏肉芽肿）（GPA）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg Strauss）（EGPA）免疫复合物介导的小血管炎抗肾小球基底
2、膜病冷球蛋白血症性血管炎IgA血管炎（过敏性紫癜）低补体寻麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）4.4.变异性血管炎变异性血管炎白塞氏病Cogan综合症血管炎分类（1）2012Chapel Hill血管炎共识会议的血管炎分类命名1.1.大血管血管炎大血管血管炎巨细胞动脉炎大动脉炎2.2.中等血管血管炎中等血管血管炎结节性动脉炎川崎病3.3.小血管血管炎小血管血管炎ANCA相关性血管炎显微镜下多血管炎（MPA）肉芽肿性多血管炎（韦格氏肉芽肿）（GPA）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg Strauss）（EGPA）免疫复合物介导的小血管炎抗肾小球基底膜病冷球蛋白血症性血管炎IgA血管炎（过敏性紫癜）低补
3、体寻麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）4.4.变异性血管炎变异性血管炎白塞氏病Cogan综合症血管炎分类（2）5.5.单器官血管炎单器官血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤型动脉炎原发性中枢神经系统血管炎孤立性主动脉炎6.6.系统性疾病相关性血管炎系统性疾病相关性血管炎狼疮血管炎类风湿性血管炎结节性血管炎其他7.7.潜在病原相关性血管炎潜在病原相关性血管炎丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎乙肝病毒相关性血管炎梅毒相关性主动脉炎药物相关性免疫复合物血管炎药物相关性ANCA相关血管炎肿瘤相关性血管炎其他血管炎的诊断ACRACR标准（标准（19901990）分类标准，要求明确血管炎诊断（组织病理学）暂无更新
4、，不包括ANCAChapel HillChapel Hill共识会议定义共识会议定义一致认可血管炎定义2013年更新EMAEMA分类分类GPAGPA、MPAMPA、EGPAEGPA和和PANPAN四步法则：参照ACR标准 替代标志物 CHCC定义 血清ANCA前瞻性研究前瞻性研究设计并证实了血管炎的分类及诊断标准（DCVAS，临床实验，govNCT01066208）ACR标准之GPA分类标准标准定义定义鼻腔或口腔炎症出现痛性或无痛性口腔溃疡或化脓或血性鼻腔分泌物异常胸片胸片出现结节、肺部固定浸润或空洞尿沉渣镜下血尿（5个红细胞/HP）或红细胞管型活检存在肉芽肿性炎症组织学改变：动脉壁或血管周或
5、血管外存在肉芽肿性炎症改变（动脉或小动脉）根据分类，若患者符合以上4项中2项或以上，就可诊断为GPA。符合上述诊断标准中的2项或以上，则诊断的敏感性及特异性分别达88.2%、92.0%。血管炎早期诊断需要结合组织学或动脉造影检查ANCA相关性血管炎（AAV）肉芽肿性多血管炎（韦格氏）肉芽肿性多血管炎（韦格氏）（GPAGPA）呼吸道肉芽肿性炎症小血管坏死性血管炎，包括坏死性肾小球肾炎显微镜下多血管炎（显微镜下多血管炎（MPAMPA）小血管坏死性血管炎坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎较为常见原发性坏死性新月体性肾小球原发性坏死性新月体性肾小球肾炎（肾炎（iNCGNiNCGN）局限于肾脏的MPA嗜酸性
6、肉芽肿性多血管炎嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg StraussChurg Strauss）（）（EGPAEGPA）呼吸道嗜酸性肉芽肿性炎症哮喘和血清嗜酸性粒细胞增多02ANCA的检测和临床意义抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）通过间接免疫荧光（IIF）在乙醇固定的嗜中性粒细胞检测到ANCAIIF和ELISA检测ANCAIIFIIF检测方式检测方式抗原抗原相关疾病相关疾病cANCA蛋白酶3AAVpANCAMPO（髓过氧化物）AAV其他：乳铁蛋白、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等RA、SLE、IBD、自身免疫性肝病（PSC、AIH）药物诱导性、可卡因诱导性非典型ANCABPI囊性纤维化上述所有抗原上述
7、所有疾病，尤其非ANCA相关性血管炎ANCAANCA阳性时，需要进一步进行特异抗原的检测分析阳性时，需要进一步进行特异抗原的检测分析ELISA检测ANCAELISA检测ANCA检测检测PR3-PR3-和和MPO-ANCAMPO-ANCA捕捉或锚定捕捉或锚定ELISAELISA检测法优于检测法优于ELISAELISA直接包被法，尤其对于直接包被法，尤其对于PR3-ANCAPR3-ANCA临界值由健康组和疾病对照组共同确定临界值由健康组和疾病对照组共同确定分析应按照分析应按照ANCAANCA国际参考进行标准化国际参考进行标准化IIFIIF用于筛查，随后行特异性抗原（捕捉或锚定）用于筛查，随后行特异
8、性抗原（捕捉或锚定）ELISAELISA检测检测ANCA在AAV诊断中的重要性一项单中心研究的结果（UMCG）EGPA（Churg-Strauss综合症）： 两种截然不同的疾病？在EGPA中正在进行的一项关于美泊利单抗（抗IL-5）的3期研究ANCAANCA相关亚型相关亚型ANCAANCA阴性亚型阴性亚型临床相关性：临床相关性：临床相关性：临床相关性： 坏死性肾小球肾炎 鼻息肉病 紫癜 肺浸润 肺出血 心肌病 多发性单神经炎 单发性/多发性神经病 嗜酸性胃炎/肠炎组织病理学组织病理学组织病理学组织病理学 小血管炎 嗜酸性粒细胞浸润发病机制发病机制发病机制发病机制 ANCA相关 嗜酸性粒细胞的毒
9、性产物PR3-AAV vs. MPO-AAV替代GPA vs. MPA遗传学遗传学PR3-AAV和HLA-DBP1及编码PR3、a1-AT的基因相关MPO-AAV和HLA-DQ相关上述两两之间的相关性比GPA和MPA的相关性更强临床表现临床表现在PR3-AAV中更易累及耳、鼻、喉及眼部组织病理学组织病理学PR3-AAV在组织学上多表现为肉芽肿性炎症及肺空洞预后预后利妥昔单抗对PR3-AAV的疗效优于CYC/AZA药物诱导性ANCA和血管炎可卡因服用者：中线破坏性病变ANCA和感染性心内膜炎（IE）IEIE中中ANCAANCA和其它自身抗体（和其它自身抗体（n n109109）ANC-IIF（1
10、8%）、PR3-ANCA或MPO-ANCA（8%）ANA（16%）、ACA（23%）、RF（35%）自身抗体和临床表现无明显相关性心内膜炎相关性肾小球肾炎（心内膜炎相关性肾小球肾炎（n n4949）ANCA-IIF占28%（PR3-ANCA或MPO-ANCA占14%）ANA（15%）、低补体C3和或C4占56%每个怀疑每个怀疑AAVAAV的患者必须先排除感染性心内膜炎的患者必须先排除感染性心内膜炎ANCA是怎么产生：AAV病因学遗传学遗传学PR3-ANCA AAV：HLA-DP、PR3、a1-ATMPO-ANCA AAV：HLADQ外部因素外部因素药物：肼苯达嗪、PTU、米诺环素、含左旋咪唑可
11、卡因二氧化硅金黄色葡萄球菌03AAV的发病机制AAV的发病机理：ANCA诱导嗜中性粒细胞的活化AAV的发病机理：抗MPO-IgG介导的血管炎小鼠模型AAV的发病机理：抗MPO-IgG介导的肾小球肾炎中 补体的激活至关重要AAV的发病机理：在人源C5aR敲入的小鼠中，C5aRCD88小分子拮抗剂CCX168能改善抗MPO诱导的GN04AAV的治疗利妥昔单抗应用之前，AAV的治疗诱导缓解：诱导缓解：i.v.环磷酰胺（ 15mg/kg/2周3次，随后每3周1次）联合皮质醇激素使用（31gr i.v. 甲泼尼龙），随后改为口服强的松（逐渐减量至1mg/kg)当肌酐500ug/ml和/或危及生命时，可加
12、用血浆置换治疗对环磷酰胺不耐受时，存在局限性病变或早期系统性病变的患者,可以考虑使用MTX（20-25mg/wk)对环磷酰胺不耐受时，可以使用MMF（2-3gr/d）维持缓解：维持缓解：硫唑嘌呤（2mg/kg/d)对硫唑嘌呤不耐受时，可以使用MTX（20-25mg/wk）鼻腔金黄色葡萄球菌携带者，存在持续性上呼吸道疾病，可同时使用复方新诺明维持治疗环磷酰胺的副作用环磷酰胺的副作用病情控制欠佳（失败、复发）病情控制欠佳（失败、复发）！危及生命的疾病血浆置换在危及生命疾病中的应用在危及生命的疾病中加用在危及生命的疾病中加用PEPE（每周（每周3 3次，持续次，持续3 3周）周）MEPEX：极其严重
13、疾病中甲泼尼龙（ME）vs.血浆置换（PE）ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎出现：血肌酐500umol/l/依赖透析/严重肺出血（n137）持续依赖透析或死亡持续依赖透析或死亡PE 49%，MP 69%，p0.23在存活的患者中在存活的患者中不依赖透析不依赖透析透析透析 PEPE81%19%MPMP61%39%p60岁患者，减少25%的口服剂量对于75岁患者，减少50%的口服剂量对于65岁患者，减少静脉冲击量至500mg（而非500mg/m2 ）调整肾脏损害患者调整肾脏损害患者CYCCYC剂量剂量肌酐300-500umol/l患者，减少25%肌酐500umol/l患者，减少50%在静脉
14、应用在静脉应用CYCCYC时，加用美司钠以防出血性膀胱炎时，加用美司钠以防出血性膀胱炎安全护理/支持护理（2）卡氏肺囊虫病的预防卡氏肺囊虫病的预防同时服用复方新诺明480mg/d或960mg隔天（雾化吸入潘他米丁300mg/4wks)CaCa、vitDvitD和口服双膦酸盐和口服双膦酸盐根据肾功能调整药物剂量奥美拉唑奥美拉唑20mg/d20mg/d或雷尼替丁或雷尼替丁150mg/d150mg/d念珠菌预防念珠菌预防口服两性霉素或氟康唑50mg/d相关病例做好避孕措施相关病例做好避孕措施/ /冷冻精子冷冻精子RAVE：利妥昔单抗和类固醇激素仅应用于诱导和维持治疗EMA证实利妥昔单抗联合糖皮质激素
15、可应用于急性重症GPA和MPARAVE：诱导缓解诱导缓解：利妥昔单抗的疗效并不差于环磷酰胺诱导缓解：利妥昔单抗的疗效并不差于环磷酰胺64%CR（RTX）vs. 53%（CYC）疾病复发：利妥昔单抗的疗效优于环磷酰胺疾病复发：利妥昔单抗的疗效优于环磷酰胺67%CR （RTX）vs. 42%（CYC），p0.01PR3-AAVPR3-AAV：利妥昔单抗的疗效优于环磷酰胺：利妥昔单抗的疗效优于环磷酰胺65%CR （RTX）vs. 48%（CYC），p0.04RAVE：利妥昔单抗治疗后，无需维持治疗应用应用RTXRTX后不进行维持治疗的效果和应用后不进行维持治疗的效果和应用CYCCYC及及AZAAZA
16、无差异无差异无复发无复发无差异入组时入组时PR-ANCA患者和入组时疾病处于复发状态者更易复发不良反应不良反应AEs、SAEs、死亡率、感染及恶性肿瘤均无差异AAV维持缓解治疗：利妥昔单抗优于AZACYCCYC和类固醇激素和类固醇激素i.v.i.v.诱导诱导不良反应不良反应AEs、SAEs、死亡率、感染及癌症均无差异复发次数复发次数6.61（1.52-27.96），p0.02在AAV中停用激素：一项CLEAR研究在肾脏在肾脏AAVAAV患者中患者中应用C5aR拮抗剂（CCX168，30mg bid po）联合RTX或CYC，类固醇激素减量或停用预后预后12周后，BVAS降低50%用药情况用药情
17、况高剂量类固醇激素（60-80mg/d)：75%（n20）CCX168和低剂量类固醇激素（20mg/d)：86%（n22）p0.005单用CCX：81%（n20）p0.02AAV复发风险PR3-ANCA vs. MPO-ANCAPR3-ANCA vs. MPO-ANCAPR3-ANCA复发风险升高HLA-DPB1HLA-DPB1携带者携带者复发风险升高随随ANCAANCA水平升高而升高水平升高而升高肾脏疾病中预测复发肾脏疾病、肺泡出血和RTX（RAVE）治疗的患者中预测疾病复发RTXRTX治疗后的风险治疗后的风险随幼稚B淋巴细胞增殖而降低随CD5+B淋巴细胞增殖降低而升高AAV总结有效的诊断和
18、分类标准仍在研究中有效的诊断和分类标准仍在研究中发病机制尚需深入研究：发病机制尚需深入研究：PR3-ANCAPR3-ANCA疾病疾病 vs. MPO-ANCA vs. MPO-ANCA疾病疾病建立循证治疗方式建立循证治疗方式RTXRTX可以替代可以替代CYCCYC进行诱导和维持治疗，尤其在进行诱导和维持治疗，尤其在PR3-ANCAPR3-ANCA患者中患者中补体补体C5C5抑制剂的应用有望降低激素用量或停用抑制剂的应用有望降低激素用量或停用根据治疗反应及复发风险进行个体化治疗（生物标志物、遗传药理学、根据治疗反应及复发风险进行个体化治疗（生物标志物、遗传药理学、ANCAANCA类型等）类型等）
19、05关于GCA巨细胞动脉炎（GCA）标准ACRACR19901990分类标准分类标准年龄50岁新发头痛、颞动脉疼痛、血沉升高颞动脉活检异常；3/5阳性CHCCCHCC定义定义动脉炎，常为肉芽肿性，多累及主动脉和或其主要分支（通常为颞动脉）年龄50岁，和PMR相关金标准金标准TAB（颞动脉活检）DCVASDCVAS研究研究正在进行中GCA成像和诊断（1）彩色多普勒超声（彩色多普勒超声（CDUSCDUS）敏感性75%，特异性83%（晕环征）早期炎症无法探测CDUS引导的TAB无法提高诊断率CTCT血管成像（血管成像（CTACTA）2/3的患者的大动脉受累（主动脉及其分支）长期随访中有1/3病人出现
20、主动脉扩张情况GCA成像和诊断（2）GCAGCA患者行主动脉患者行主动脉CTACTA检查检查. .主动脉弓置换术主动脉弓置换术; ;降主动脉近端新动脉瘤形成降主动脉近端新动脉瘤形成GCA成像和诊断（3）GCAGCA患者主动脉及其分支的患者主动脉及其分支的MRAMRA检查检查. .锁骨下动脉及腋动脉出现狭窄锁骨下动脉及腋动脉出现狭窄; ;支气管动脉闭塞支气管动脉闭塞磁共振血管成像（磁共振血管成像（MRAMRA）GCA中可探及大血管的受累无法评估疾病的活动度GCA成像和诊断（4）1818F-F-氟脱氧葡萄糖氟脱氧葡萄糖-PET(FDG-PET )-PET(FDG-PET )GCA大血管累及：敏感性
21、80%，特异性89%多发性大动脉炎大血管累及：敏感性70%，特异性77%炎症的临界值？动脉对FDG的摄取高于肝实质GCA成像和诊断（5）GCAGCA患者行患者行PET-CTPET-CT检查检查. .主动脉、锁骨下动脉及腋动脉出现主动脉、锁骨下动脉及腋动脉出现FDGFDG的摄取。的摄取。GCA发病机理（1）动脉外膜动脉外膜DCDC活化活化微生物刺激？微生物刺激？CD4CD4+ +T T细胞活化细胞活化GCA发病机理（2）IL6IL17IL6IL17轴优势：轴优势：局部炎症和系统性急性相反应类固醇激素和IL-6R阻断剂有效GCA发病机理（3）IL12IFNIL12IFN轴：轴：持续性炎症活动状态腔
22、内滞留；类固醇对部分有效GCA中塔西单抗2期研究(1)塔西单抗塔西单抗人源抗IL-6R单克隆抗体双盲、安慰剂对照研究双盲、安慰剂对照研究30例GCA（23例初发，7例复发）研究设计研究设计SOC（12周内强的松龙1mg/kg/d逐渐减量至7mg/d,随后减量1mg/4周，直至0mg）联合塔西单抗（8mg/kg i.v./4wks,共52wks）(n20)，或安慰剂（n10）主要预后主要预后12周达到完全缓解、泼尼松龙0.1mg/kg/dGCA中塔西单抗2期研究(2)GCA中塔西单抗2期研究(3)预后预后12周，TOC组17/20(85%)完全缓解；Plac组4/10(40%)完全缓解；p0.0
23、352周，TOC组17/20（85%）无复发生存；Plac组2/10(20%)无复发生存；p0.001强的松龙累积用量，TOC组43mg/kg；Plac组110mg/kg;p=0.0005SAEs:TOC组7/20(35%); Plac组5/10（50%）EULAR/ACR PMR治疗建议早期PMR：塔西单抗PMRPMR的诊断（的诊断（ChuangsChuangs标准）标准）1212个月个月在之前未使用过类固醇激素或使用激素在之前未使用过类固醇激素或使用激素177天天NSAIDsNSAIDs停用停用22天天PMR-AS10PMR-AS10且且ESR40ESR40或或CPR10mg/dlCPR1
24、0mg/dl治疗治疗塔西单抗（在0周、4周及8周：8mg/kg i.v）随后12-24周应用强的松（PMR-AS10，0.15mg/kg/d,否则0.3mg/kg/d)结果结果n20例患者主要终点（在12周，PMR-AS10）所有患者PMR-AS4.5（IQR3.2-6.8）在24周，PMR-AS 0.95（IQR0.4-2）AEs：嗜中性粒细胞减少（n3）和白细胞减少（n5）GCA总结影像学检查有助于影像学检查有助于GCAGCA的病情监测，特别适用于评估主动脉及其分支的累及的病情监测，特别适用于评估主动脉及其分支的累及然而，影像学检查尚不能替代颞动脉活检来诊断然而，影像学检查尚不能替代颞动脉活检来诊断GCAGCA对对GCAGCA发病机理的研究可为发病机理的研究可为GCAGCA的治疗开辟新的方法的治疗开辟新的方法有望靶向有望靶向IL-6IL-6治疗治疗GCAGCA及及PMRPMR补体补体C5C5的抑制剂的应用有望使激素减量或停用的抑制剂的应用有望使激素减量或停用谢谢
