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1、抗癫痫药物应用专家共识解读 前言 癫痫是神经内科第二大常见疾病。我国约900万癫痫患者，使用抗癫痫药物是主要的治疗方法。自1912年苯巴比妥问世以来，抗癫痫药物已走过了近一个世纪的历程。从传统抗癫痫药物、新一代抗癫痫药物，到近年来不断诞生的第三代抗癫痫药物，抗癫痫药物的发展令临床医生、科研工作者和癫痫患者都为之振奋。然而，面对日益繁多的药物选择，如何制定因药而异、因人而异的治疗策略是神经科医生和癫痫专科医生面临的课题。英国国家卓越临床研允中心(NICE)在2004年发表的有关癫痫治疗的指南认为传统抗癫痫药物是新诊断癫痫患者的首选药物，而部分临床医生认为新一代抗癫痫药物相对传统药物存在优势，20
2、04年美国神经病学会(AAN)发表的指南也支持这一观点，将新代抗癫痫药物推荐应用于新诊断癫痫患者。随着新型抗癫痫药物的不断问世，传统药物的地位能否保留?临床医生面对十几种抗癫痫药物和众多“指南”时，如何为某一个特定的患者选择抗癫痫药物?这都成了业内人士过去、现在乃至将来热议的焦点。为了合理选用抗癫痫药物，以取得更佳的治疗效果，减少和避免药物不良反应，改善患者的生活质量，也为了按照循证医学原则而提供新的治疗证据，帮助基层医务人员提高用药水平，编制了抗癫痫药物治疗专家共识。抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药临床应用临床应用苯巴比妥苯巴比妥1912年年苯妥英钠苯妥英钠1938年年扑痫酮扑痫酮1952年年乙琥胺
3、乙琥胺1958年年卡马西平卡马西平1963年年丙戊酸钠丙戊酸钠1963年年氯硝西泮氯硝西泮1975年年氯巴占氯巴占1975年年新抗癫痫药新抗癫痫药氨己烯酸（喜保宁）氨己烯酸（喜保宁）1989年年拉莫三嗪（利比通）拉莫三嗪（利比通）1991年年加巴喷丁（迭力）加巴喷丁（迭力）1993年年托吡酯（妥泰）托吡酯（妥泰）1995年年左乙拉西坦左乙拉西坦奥卡西平（曲莱）奥卡西平（曲莱）1998年年1999年年广谱抗癫痫药物对于多数成人癫痫或癫痫综合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦与唑尼沙胺。 窄谱抗癫痫药物，如卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、替加宾、奥卡西平与普瑞巴林等则仅对部分性癫
4、痫患者有效尤其对特发性全面性癫痫综合征(如青少年肌阵挛癫痫、儿童失神癫痫)的疗效差于广谱抗癫痫药物，并有可能加重其中部分癫痫类型的发作。抗癫痫药物常见的不良反应续表方法 一.问卷编制旨在通过收集我国三级医院中成人神经科医生有关抗癫痫药 物的应用经验与评价。编制的原则与方法： 1.主要参考了美国抗癫痫学会2005年专家共识的方法 2.仅限于目前已在我国应用的10种抗癫痫药物，未上市或已上市 但尚未得到广泛应用者不包括在内 3.鉴于国情，对美国专家共识最后部分的题目做了删减，增加了 一些国人较关心的题目 4.采用无记名的形式，以邮寄的方式分发与回收问卷 共发出问卷50份，回收49份（98%）。49
5、名专家中，男性38名，女性11名；年龄35-81岁，平均（53.910.8）岁。平均从事神经内科专业时间为（29.2 10.5）年（11-55年）。其中，癫痫专业医生43名（87.8），平均从业时间（17.9 10.2）年（3-45年）。二.总体治疗策略：调查专家在新诊断特发性全面性癫痫患者与症状性部分性癫痫患者中所采用的逐步措施，即单药治疗、2种该药物 联合、3种药物联合或4种药物联合。每步骤可为单选，亦可为多选。 三、初始用药 1 新诊断特发性全面性癫痫：丙戊酸是3种发作类型(全身强直阵挛发作、失神发作和肌阵挛发作)的一线药物且是惟的首选药物。全身强直阵挛发作的一线药物除丙戊酸外，还有托吡
6、酯和拉莫三嗪。当丙戊酸治疗失败后，用于全身强直阵挛发作的首选药物拉莫三嗪，一线药物有拉莫三嗪、托吡酯与左乙拉西坦，失神发作的首选与线药物均为拉莫三嗪。肌阵挛发作无首选药物，一线用药是左乙拉西坦。拉莫三嗪或托吡酯治疗失败后的3种全面性发作的首选药物均为丙戊酸(表1)。 表1. 特发性全面性癫痫的初始与第二种药物治疗选择 2.新诊断症状性部分性癫痫：初始药物首选均为卡马西平与奥卡西平。一线药物为卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦，在部分继发全面性发作中，除上述药物外，丙戊酸也进入一线药物。卡马西平、奥卡西平与拉莫三嗪是其他药物治疗失败后的首选药物。拉莫三嗪是卡马西平或奥卡西平治疗失败
7、后的首选药物。部分继发性全面性发作的患者中，丙戊酸仍可作为第2种选择的一线药物(表2)。表2.症状性部分性癫痫的初始与第二种药物的选择治疗 3联合用药：在特发性全面性癫痫的药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选药物（表3)。 表3：特发性全面性癫痫联合用药的首选组合本共识结果提示，丙戊酸是与其他药物联合治疗特发性全面性癫痫的首选药物，与AAN共识一致。症状性部分性癫痫的药物治疗中，卡马西平(奥卡西平)+托吡酯、卡马西平(奥卡西平左乙拉西坦、卡马西平(奥卡西平)+丙戊酸、丙戊酸+拉莫三嗪、拉莫三嗪+卡马西平(奥卡西平、及苯妥英+托吡酯是联合治疗症状性部分性癫痫的各种首选配伍(表4)。AAN
8、共识中较多药物的首选联合用药为左乙拉西坦，但由于左乙拉西坦在国内上市时间不长，因此，本共识中将其作为首选联合用药者较少。 表4 症状性部分性癫痫联合的首选组合肝酶诱导：CBZ、PB、PHT为强肝酶诱导药物，最好不合用。苯妥英与卡马西平都作用于钠通道VPA、LTG、TPM与CBZ、PB、PHT合用，应增加前者剂量，撤退后者时，应减前者剂量。 VPA与PB、PHT、CBZ合用时，VPA血浓度分别下降至76%、49%和66%。VPA+PB：使PB 可致木僵，也可致昏迷（血氨增加）不合用VPA+PHT：蛋白结合竞争，PHT浓度增加，部分病人出现毒性反应。VPA+LTG：LTG半衰期延长，有药效协同作用
9、，合用时两药均应减量。合用时可增加LTG的过敏, 用量减半。 4.特殊人群的药物治疗：育龄期妇女 育龄期妇女：癫痫发作及使用抗癫痫药物对女性患者产生很多不利影响，包括生理代谢改变，不孕、使用门服避孕药避孕失败等，而在孕期还将影响胎儿，如导致胎儿出生缺陷、后天发育异常等。育龄期女性癫痫患者的治疗涉及2方面的问题：最大限度的减少抗癫痫药物对患者和后代的影响和较好的控制癫痫发作，后者对妊娠过程中胎儿的影响甚至更大。医此，女性患者的治疗必须综合考虑抗癫痫药物女性癫痫患者需关注的特殊安全问题排卵功能异常女性患者体重多囊卵巢综合征(PCOS)骨代谢异常畸胎现象骨代谢异常情绪英国癫痫与妊娠登记制度建立于19
10、97年。作为前瞻性的大规模随访观察研究，它对抗癫痫药物在孕妇中的安全性进行了长期的观察。截至2003年5月，共获得了2,637例孕妇的观察结果。该结果证实，与服用CBZ或LTG的患者相比，接受丙戊酸治疗的孕妇出生有严重先天畸形婴儿的危险性显著增加（有统计学意义）。而接受LTG治疗的孕妇与未服用抗癫痫药物人群相似4。6.02.4+0.94.32.33.71.48.25.91.02.14.0LTG n=3904. Morrow J.I., Craig J.J., Russell A.J.C.,et al. Which antiepileptic drugs are safest in pregna
11、ncy? Epilepsia. 2003; 44 (suppl 8): 60.VPA n=572+95% CI 0.9-6.0CBZ n=700NoAED N=173严重畸形比率(%)拉莫三嗪，女性癫痫患者的首选 患者体重无明显改变出现畸胎的风险小对卵巢功能的不良影响小 PCOS的发生率低有效减少脱发的产生明显改善患者的情绪 4.特殊人群的药物治疗：育龄期妇女 本共识结果显示，健康育龄期妇女中，拉莫三嗪为特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫的首选用药，与AAN共识完全一致。全面性癫痫中，左乙拉西坦亦为治疗首选，特发性全面性发作线用药是拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯，症状性部分性发作的一线用药是拉莫
12、三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平和托吡酯。健康育龄期妇女计划受孕并哺乳者，特发性全面性发作与症状性部分性发作的首选用药均为拉莫三嗪，与AAN共识完全一致。一线用药均为拉莫三嗪和左乙拉西坦。（表5）。 4.特殊人群的药物治疗：老年癫痫 老年人癫痫的发生率位居所有人群的榜首。随着老龄社会的到来，老年人癫痫的发生率逐步上升。6569岁人群中，癫痫的发生率为9010万，80岁以上人群则为15010万。为老年人选择抗癫痫药物必须慎重，涉及耐受性、不良反应与药代动力学等方面，且不能加重患者原有的躯体疾病。在老年癫痫患者中应用新型抗癫痫药物显然优于传统抗癫痫药物。多个研究结果提示，老年人癫痫发作的总体预后优于年轻
13、人。老年人除癫痫外无其他系统疾病者首选用药拉莫三嗪与奥卡西平，伴有其他系统疾病者首选用药则为拉莫三嗪与左乙拉西坦（表5）。 4.特殊人群的药物治疗：老年性癫痫 在AAN共识中，无论健康或伴有其他系统疾病者均首选拉莫三嗪，一线用药为拉莫三嗪与左乙拉西坦，在伴有其他系统疾病者中还包括加巴喷丁。本共识结果与其基本一致。表5 特殊人群的治疗方案 4.特殊人群的药物治疗：学龄期儿童 认知功能与各种行为问题在儿童癫痫中较为常见，及时的诊断与预防认知功能损害与行为问题的发生将有效预防其对儿童生长发育的长久影响。癫痫儿童注意缺陷障碍(Attention deficit disorder，ADHD)的发生高于普
14、通人群，与生物学及社会心理学多种因素有关。此外，抗癫痫药物的不良反应也与儿童癫痫患者的认知功能与行为障碍有关，但亦能通过控制癫痫发作而改善。 A.P.ALDENKAMP EPILEPSIA 42(SUPPL.1)46-48,2001e，癫癎患者；nv，志愿者。nAldenkamp回顾分析了多项传统AEDs关于认知不良反应的研究。n结果显示，PB、PHT、CBZ、VPA等传统AEDs均有认知副作用，其中PB最为严重，PHT可能较CBZ、VPA严重；VPA会导致轻度精神运动性迟缓。本共识中，学龄期儿童全面性发作的首选用药是拉莫三嗪，并与左乙拉西坦同为一线用药。症状性部分性发作的首选用药为奥卡西平与
15、拉莫三嗪，线药物除上述外，还有左乙拉西坦、卡马西平和丙戊酸。 5共患病：伴焦虑、行为问题 伴抑郁的癫痫患者特发性全面性发作的首选用药为丙戊酸与拉莫三嗪，继发性部分性发作的首选用药为拉莫三嗪、奥卡西平与卡马西平；伴有行为问题者，特发性全面性发作的首选用药为丙戊酸与拉莫三嗪，继发性部分性发作的首选用药为拉莫三嗪、奥卡西平与卡马西平 左乙拉西坦因行为障碍停药率最高Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，479例接受抗癫癎新药治疗2年或2年内停药的癫癎患者（80%为部分性）入组研究。n结果显示，左乙拉西坦组因行为障碍所致停药率最高（19%），显
16、著高于其他药物。n拉莫三嗪较少因行为障碍停药（3%）。 5共患病：伴肾衰 伴有肾衰竭且需透析治疗者，特发性全面性发作的首选用药为丙戊酸，一线用药为丙戊酸、拉莫三嗪与左乙拉西坦；症状性部分性发作的首选与一线用药为拉莫三嗪，一线用药还有左乙拉西坦；AAN共识中，拉莫三嗪与丙戊酸作为特发性全面性发作的线用药，而症状性部分性发作的一线用药仅拉莫三嗪。 决定抗癫痫药物是否被透析清除的因素有：药物的分子大小、水溶性、蛋白结合率与药物的分布体积。目前所有的抗癫痫药物均为小分子。药物的脂溶性越高、蛋白结合率越高以及分布体积越大就越不容易通过透析清除。药物的水溶性高、低蛋白结合以及分布体积小则易在透析过程中被清
17、除。本共识中，对于肾功能不全且进行透析治疗的特发性全面性发作的首选用药为丙戊酸，一线用药为丙戊酸、拉莫三嗪和左乙拉西坦。症状性部分性发作的首选与一线用药为拉莫三嗪，线用药还有左乙拉西坦。 5共患病：伴乙肝 伴有乙肝的癫痫患者，无论肝功能是否正常，特发性全面性发作的首选用药为托吡酯与左乙拉西坦：肝功能正常的继发性部分性患者，首选用药为奥卡西平，出现肝功能指标异常时，首选用药为托吡酯与左乙拉西坦；伴有其他肝病者，特发性全面性发作与继发性部分性发作的首选药物均为托吡酯与左乙拉西坦；伴有认知功能损害的儿童或老年癫痫患者，特发性全面性发作的首选用药为拉莫三嗪，继发性部分性发作的首选用药为拉莫三嗪与奥卡西
18、平，老年患者左乙拉西坦亦可以作为首选用药(表6)。 5共患病：伴认知障碍 伴有认知功能损害的儿童或老年癫痫患者，特发性全面性发作的首选用药为拉莫三嗪，继发性部分性发作的首选用药为拉莫三嗪与奥卡西平，老年患者左乙拉西坦亦可以作为首选用药(表6)。表6 伴有共患病的癫痫患者药物治疗 6急诊室：急诊室中的癫痫患者不确定发作类型时首选丙戊酸(73.5)或左乙拉西坦(50.0)。脑卒中后的癫痫患者（无其他系统 疾病）首选拉莫三嗪（66.7%）或奥卡西平（59.2%），伴有其他系 统疾病首选左乙拉西坦（50.0%）。 急诊癫痫患者多不能确定其发作类型，且常常需要医生进行快速处理。因此，急诊室中抗癫痫治疗的
19、要求是广谱、使用方便、剂量滴定快的药物。本共识结果提示，急诊室中的癫痫患者首选内戊酸与左乙拉西坦，一线用药还有托吡酯。AAN共识中，无首选药物，以左乙拉西坦与丙戊酸作为一线用药。 7中成药： 正在使用“中成药”治疗的癫痫患者，考虑到在临床实践中有调换药物的必要及患者的需求，而且也有不少专家发现在患者使用的中成药中许多都检测到有抗癫痫药物的成分（以苯巴比妥为多见），故设计了有关问题。其中，对于发作控制且无不良反应的特发性全面性发作者，将停药作为首选（选项）的专家比例分别为38.3(1847)和34.0(1647)。对于发作未控制或存在不良反应者，超过70的专家均首选停药。对于中成药是已控制发作的
20、特发性全面性发作者首选丙戊酸，症状性部分性发作者首选拉莫三嗪；尚未控制发作者首选药物为奥卡西平或拉莫三嗪。 8 驾车：关于驾车问题，癫痫与驾车既是医学问题，也是社会问题。包括我国在内的许多国家严禁癫痫患者驾车，这的确保障了交通以及患者本身的安全，但却使许多患者失去了种便捷的交通工具，有时甚至是就业机会，也是造成患者有被歧视感的原因之一。一些西方国家已取消了相关禁令，而将法规修正为允许癫痫无发作2年以上的患者或并不影响驾车的简单部分性发作的患者可取得驾照201。有关此类政策法规的制定需要立法部门与专业人员的共同协调与努力。本问卷中涉及的驾车问题仅在癫痫发作控制的情况下是否仍然可以继续驾车。结果显示，在发作控制的情况下，无论正逐步减停抗癫痫药物或正试图转换其他抗癫痫药物，超过23的专家不建议驾车。本文来自我国诸多癫痫病专家的临床经验经过客观合理的统计分析，所得结果可为广大神经科医牛治疗癫痫提供借鉴。 谢谢大家！
