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1、第十七章第十七章 杂环化合物杂环化合物【本章重点】【本章重点】 呋喃、吡咯、噻吩和吡啶的结构与化学性质。呋喃、吡咯、噻吩和吡啶的结构与化学性质。【必须掌握的内容】【必须掌握的内容】 1. 杂环化合物的命名方法。杂环化合物的命名方法。 2. 呋喃、吡咯、噻吩和吡啶的结构与芳香性。呋喃、吡咯、噻吩和吡啶的结构与芳香性。 3. 呋喃、吡咯、噻吩和吡啶的化学性质呋喃、吡咯、噻吩和吡啶的化学性质17.1 杂环化合物的分类和命名杂环化合物的分类和命名17.1.1 分类概述分类概述杂环化合物的涵义：杂环化合物的涵义： 成环原子除碳以外，还有其它如成环原子除碳以外，还有其它如O、N、S、P等杂原子的环状等杂原
2、子的环状化合物，统称为杂环化合物。化合物，统称为杂环化合物。 本章讨论的就是那些环为平面型，环内本章讨论的就是那些环为平面型，环内电子数符合电子数符合4n+2规则，具有一定芳香性的芳杂环化合物。规则，具有一定芳香性的芳杂环化合物。1、脂杂环、脂杂环 没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。三元杂环三元杂环四元杂环四元杂环五元杂环五元杂环七元杂环七元杂环(氮杂环丙烷氮杂环丙烷)(-丙内酯丙内酯)(-丙内酰胺丙内酰胺)(顺丁烯二酸酐顺丁烯二酸酐)(氧杂卓氧杂卓)(1H-氮杂卓氮杂卓)(环氧乙烷环氧乙烷)2 、芳杂环、芳杂环 具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环具有芳香
3、特征的杂环化合物称为芳杂环苯并杂环苯并杂环杂环并杂环杂环并杂环五元杂环五元杂环六元杂环六元杂环呋喃呋喃噻吩噻吩吡咯吡咯噁唑噁唑噻唑噻唑咪唑咪唑吡唑吡唑吡啶吡啶嘧啶嘧啶吡喃吡喃(无芳香性无芳香性)吲哚吲哚喹啉喹啉异喹啉异喹啉嘌呤嘌呤17.1.2 杂环命名杂环命名命名原则命名原则: 杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译成带杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译成带“口口”字字旁的同音汉字。旁的同音汉字。 当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用1,2,3, (或或,)编号。如杂环上不止一个杂原子时，则从编号。如杂环上不止一个杂原子时，则从O
4、、S、N顺序依次编号。编号时杂原子的位次数字之和应最顺序依次编号。编号时杂原子的位次数字之和应最小。小。 1. 音译法：音译法： 在同音在同音汉字左边汉字左边 + 口字。口字。五元杂环苯并体系：五元杂环苯并体系：五元杂环：五元杂环：苯并呋喃苯并呋喃(benzofuran)苯并噻吩苯并噻吩(benzothiophene)苯并吡咯苯并吡咯吲哚吲哚 (indole)苯并噻唑苯并噻唑benzothiazole六元杂环：六元杂环：吡啶吡啶(pyridine)吡喃吡喃(pyran)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)哒嗪哒嗪(pyridazine)嘧啶嘧啶(pyrimidine
5、)吡嗪吡嗪(pyrazine)杂环并杂环杂环并杂环喹啉喹啉(quinoline)异喹啉异喹啉(isoquinoline)苯并吡喃苯并吡喃(benzopyran)苯并苯并- -吡喃酮吡喃酮(benzo- -pyrone)嘌呤嘌呤(purine)六元杂环苯并环系六元杂环苯并环系 核酸是由核苷酸聚合而成的重要的生物高分子，它起着核酸是由核苷酸聚合而成的重要的生物高分子，它起着储存遗传信息与合成蛋白质的功能，它存在于细胞的所有部储存遗传信息与合成蛋白质的功能，它存在于细胞的所有部分，核酸水解得磷酸、糖（核糖或分，核酸水解得磷酸、糖（核糖或2-2-脱氧核糖）和杂环（嘧脱氧核糖）和杂环（嘧啶环系和嘌呤环系
6、）。啶环系和嘌呤环系）。2. 杂环及环上取代基的编号：杂环及环上取代基的编号：2 - 甲基吡咯甲基吡咯2 - 呋喃甲醛呋喃甲醛3 - 噻吩甲酸噻吩甲酸2, 3 - 吡啶二甲酸吡啶二甲酸-甲基吡咯甲基吡咯 -呋喃甲醛呋喃甲醛 -噻吩甲酸噻吩甲酸 ,-吡啶二甲酸吡啶二甲酸5 - 甲基咪唑甲基咪唑4 - 硝基噁唑硝基噁唑4-甲基甲基-5-( 2-羟乙基羟乙基 ) 噻唑噻唑不同杂原子的编号次序：不同杂原子的编号次序：O,S,NO,S,N17.2 杂环的结构与芳香性杂环的结构与芳香性17.2.1 杂环化合物为什么具有芳香性？杂环化合物为什么具有芳香性？ 五元杂环化合物具有芳香性的另一个标志就是环上的氢受
7、五元杂环化合物具有芳香性的另一个标志就是环上的氢受离域电子环流的影响，其核磁共振信号都出现在低场区。离域电子环流的影响，其核磁共振信号都出现在低场区。- H 由于受杂原子吸电子诱导效应的影响，其由于受杂原子吸电子诱导效应的影响，其值较大。值较大。1. 五元杂环化合物五元杂环化合物17.2.2 具有芳香性的杂环与苯环的异同点具有芳香性的杂环与苯环的异同点 (1) 由此可见，苯分子中的键长完全平均化，而五元杂环化由此可见，苯分子中的键长完全平均化，而五元杂环化合物分子中的键长只是有一定程度的平均化。因此，五元杂环合物分子中的键长只是有一定程度的平均化。因此，五元杂环化合物的芳香性比苯差。其芳香性次
8、序是：化合物的芳香性比苯差。其芳香性次序是：离域能：离域能： 150.5 117 88 67 kJ / mol 这与这与杂原子和碳原子的电负性杂原子和碳原子的电负性有关，二者有关，二者相差越小相差越小，芳芳香性越强香性越强。从核磁共振位移值也可测知，芳香性越强的化合。从核磁共振位移值也可测知，芳香性越强的化合物，其相邻位上的质子或碳的化学位移值相差越小，苯则为物，其相邻位上的质子或碳的化学位移值相差越小，苯则为零：零：H 0.19 0.46 1.05 (2) 五元杂环化合物是富电子体系，而苯环为等电子体系，五元杂环化合物是富电子体系，而苯环为等电子体系，故环上的电子云密度比苯高，其亲电取代反应
9、比苯容易，尤其故环上的电子云密度比苯高，其亲电取代反应比苯容易，尤其易发生在易发生在- 位。（位。（杂原子的存在相当于在环上引入了杂原子的存在相当于在环上引入了 NH2、OH、 SH 等活化基团而使环活化，等活化基团而使环活化，）故进行亲电取代反应）故进行亲电取代反应的活泼顺序是：的活泼顺序是： 2. 六元杂环化合物六元杂环化合物 吡啶环的键长也发生了较大程度的平均化，吡啶环的键长也发生了较大程度的平均化，C C键虽键虽与苯相似，但与苯相似，但C N键变化很大，因此，其芳香性也比苯差。键变化很大，因此，其芳香性也比苯差。 吡啶和苯虽然都属等电子体系，但吡啶和苯虽然都属等电子体系，但因氮原子的电
10、负性较大，从而使环上的因氮原子的电负性较大，从而使环上的电子云密度降低电子云密度降低 ，故其亲电取代反应性，故其亲电取代反应性能不但比苯差，且亲电取代反应发生在能不但比苯差，且亲电取代反应发生在电子云密度较高的电子云密度较高的-位。位。这一特性很类这一特性很类似于硝基苯。似于硝基苯。 综上所述，五元、六元杂环化合物虽然都具有芳香性，综上所述，五元、六元杂环化合物虽然都具有芳香性，但其环上的电子云的密度是不同的，其电子云密度由高到低但其环上的电子云的密度是不同的，其电子云密度由高到低的顺序是：的顺序是：17.3 五元杂环化合物的化学性质（取代和加成）五元杂环化合物的化学性质（取代和加成）17.3
11、.1 亲电取代反应亲电取代反应 五元杂环化合物进行亲电取代反应的特点是：五元杂环化合物进行亲电取代反应的特点是：a. 亲电取代反应活性比苯高，使用较为温和的试剂或反应条件。亲电取代反应活性比苯高，使用较为温和的试剂或反应条件。b. 取代通常发生在取代通常发生在位上。位上。五元杂环化合物亲电取代反应发生在五元杂环化合物亲电取代反应发生在-位可用共振论解释：位可用共振论解释：17.3.2 五元杂环化合物亲电取代反应的定位规律五元杂环化合物亲电取代反应的定位规律以噻吩为例：以噻吩为例：(1) - 位上有取代基位上有取代基 环上已有的取代基和杂原子均有定位作用，故二取代产物环上已有的取代基和杂原子均有
12、定位作用，故二取代产物分布较为复杂，与反应条件也密切相关。分布较为复杂，与反应条件也密切相关。 (2) - 位上有取代基位上有取代基 这里值得注意的是：吡咯和呋喃也遵循上述规律，但当这里值得注意的是：吡咯和呋喃也遵循上述规律，但当- 位上有位上有m 定位基定位基(如：如： CHO、 COOH)时，新引入基团时，新引入基团进入的位置与反应试剂有关。如：进入的位置与反应试剂有关。如：17.3.3 常见的五元杂环化合物常见的五元杂环化合物1. 呋喃和糠醛呋喃和糠醛 呋喃为无色液体，难溶于水而易溶于有机溶剂，呋喃为无色液体，难溶于水而易溶于有机溶剂，b.p为为32。 尽管呋喃在较温和的条件下就可发生亲
13、电取代反应，但尽管呋喃在较温和的条件下就可发生亲电取代反应，但因其芳香性较弱，呋喃及其衍生物容易进行因其芳香性较弱，呋喃及其衍生物容易进行Diles-Alder反应反应和一般的亲电加成反应。如：和一般的亲电加成反应。如：呋喃在呋喃在Ni催化下，易于加氢生成四氢呋喃催化下，易于加氢生成四氢呋喃良好的溶剂良好的溶剂和重要的有机合成原料。和重要的有机合成原料。 呋喃甲醛又称糠醛，是呋喃的重要衍生物。呋喃甲醛又称糠醛，是呋喃的重要衍生物。 糠醛的化学性质与糠醛的化学性质与苯甲醛苯甲醛类似，可发生类似，可发生Cannizzaro反应、反应、与含与含-H的醛或酮的交错缩合反应等。的醛或酮的交错缩合反应等。
14、 糠醛是良好的溶剂和重要的有机合成原料。糠醛是良好的溶剂和重要的有机合成原料。 2. 吡咯和吲哚吡咯和吲哚 吡咯为无色油状液体，吡咯为无色油状液体，b.p131，微溶于水，易溶于有机微溶于水，易溶于有机溶剂。溶剂。吡咯的酸碱性：吡咯的酸碱性： 由于氮由于氮上的上的未共用电子对参与了共轭体系，未共用电子对参与了共轭体系，难以与难以与H+结合，故基本不显碱性结合，故基本不显碱性(pkb=13.6)。 然而，由于氮原子的吸电子作用，使得吡咯然而，由于氮原子的吸电子作用，使得吡咯会显示出一定的酸性，但其酸性较弱，需在强碱会显示出一定的酸性，但其酸性较弱，需在强碱下方可成盐。下方可成盐。吡咯容易发生亲电
15、取代反应，其反应活性与苯胺类似。如：吡咯容易发生亲电取代反应，其反应活性与苯胺类似。如：吡咯环不如苯环稳定，易被氧化。吡咯环不如苯环稳定，易被氧化。吡咯和呋喃类似，也表现出一定的共轭二烯性质：吡咯和呋喃类似，也表现出一定的共轭二烯性质：吡咯吡咯的衍生物在生物体系内占有重要的位置，许多重要的生理活的衍生物在生物体系内占有重要的位置，许多重要的生理活性物质是由其组成的，如血红素、叶绿素、维生素性物质是由其组成的，如血红素、叶绿素、维生素B12等等。等等。 血红素和血球蛋白质结合形成血红蛋白质，这是高等动物的血红素和血球蛋白质结合形成血红蛋白质，这是高等动物的血液中输送氧及二氧化碳的主要物质。血液中
16、输送氧及二氧化碳的主要物质。 叶绿素是植物进行光合作用的催化剂，将干燥的绿叶用盐酸叶绿素是植物进行光合作用的催化剂，将干燥的绿叶用盐酸处理后，除去蛋白质，得到叶绿素。处理后，除去蛋白质，得到叶绿素。 Willstetter R证实了绝大多数植物中的叶绿素是由蓝黑色的证实了绝大多数植物中的叶绿素是由蓝黑色的叶绿素叶绿素a和暗绿色的叶绿素和暗绿色的叶绿素b所组成的，降解后也具有和血红素类所组成的，降解后也具有和血红素类似的取代吡咯结构，即由四个吡咯环似的取代吡咯结构，即由四个吡咯环-碳原子通过四个次甲基碳原子通过四个次甲基（CH=）相连而成的共轭卟吩体系。它由相连而成的共轭卟吩体系。它由20个碳原
17、子组成，呈个碳原子组成，呈平面结构，非常稳定。平面结构，非常稳定。 Willstetter 因此工作因此工作荣获荣获1915年诺贝尔年诺贝尔化学奖化学奖。血红素血红素亦称铁卟啉亦称铁卟啉 机体中的蛋白质具有多种功能，如机体中的蛋白质具有多种功能，如血液中的血红蛋白在吸入氧和呼出二氧血液中的血红蛋白在吸入氧和呼出二氧化碳的过程中起着载体的作用。血红蛋化碳的过程中起着载体的作用。血红蛋白是由蛋白质和血红素构成的。白是由蛋白质和血红素构成的。 吲哚系由苯环和吡咯环稠并而成，故又称苯并吡咯。吲哚系由苯环和吡咯环稠并而成，故又称苯并吡咯。 吲哚仍具有芳香性，其亲电取代反应的活性比苯高，但比吲哚仍具有芳香
18、性，其亲电取代反应的活性比苯高，但比吡咯低。吡咯低。 吲哚亲电取代反应发生在什么位置？吲哚亲电取代反应发生在什么位置？长春碱和长春新碱等长春碱和长春新碱等都是吲哚衍生物，它都是吲哚衍生物，它们是从夹竹桃科植物们是从夹竹桃科植物长春花中提取出来的长春花中提取出来的具有抗癌作用的天然具有抗癌作用的天然碱。碱。Epothilone是一类由黏细菌纤维堆囊菌产生的大环内酯化合物，是一类由黏细菌纤维堆囊菌产生的大环内酯化合物，有很好的抗微管解聚作用，有希望成为继紫杉醇之后的有效抗有很好的抗微管解聚作用，有希望成为继紫杉醇之后的有效抗肿瘤抗生素。现在肿瘤抗生素。现在Epothilone的基因簇已得到克隆，并
19、在较易的基因簇已得到克隆，并在较易进行工业生产的均株中得到表达。进行工业生产的均株中得到表达。 立普妥（阿托伐他汀钙片）是全球处方量最立普妥（阿托伐他汀钙片）是全球处方量最多的降胆固醇药物和排名第一的处方药。它可以多的降胆固醇药物和排名第一的处方药。它可以显著降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，显著降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并能够显著降低高血压患者、糖尿病患者、冠心并能够显著降低高血压患者、糖尿病患者、冠心病患者心肌梗死和卒中等主要心脑血管事件发生病患者心肌梗死和卒中等主要心脑血管事件发生的风险。自的风险。自1997年在全球上市以来，其卓越疗效年在全球上市以来，其卓越疗效和良好的
20、安全性在和良好的安全性在400多个临床试验和多个临床试验和1.27亿病人亿病人治疗年的临床用药经验中得到证实。治疗年的临床用药经验中得到证实。17.4 六元杂环化合物的化学性质六元杂环化合物的化学性质17.4.1 吡啶的化学性质吡啶的化学性质1. 碱性与成盐：碱性与成盐：吡啶环上有供电子基时将使碱性增强。如：吡啶环上有供电子基时将使碱性增强。如：吡啶既然是一个碱，遇酸便形成稳定的盐。吡啶既然是一个碱，遇酸便形成稳定的盐。 如果用非质子的硝化试剂、磺化试剂，或用卤素、卤如果用非质子的硝化试剂、磺化试剂，或用卤素、卤代烷、酰氯与吡啶环进行反应，也将形成相应的吡啶盐：代烷、酰氯与吡啶环进行反应，也将
21、形成相应的吡啶盐：2. 吡啶环上的亲电取代反应吡啶环上的亲电取代反应 如前所述，吡啶的亲电取代反应比恁困难，需在较强的如前所述，吡啶的亲电取代反应比恁困难，需在较强的条件下方可发生，且发生在条件下方可发生，且发生在-位。位。显然，当吡啶环上连有供电子基团时，将有利于亲电取代反显然，当吡啶环上连有供电子基团时，将有利于亲电取代反应的发生；反之，就更加难以进行亲电取代反应。应的发生；反之，就更加难以进行亲电取代反应。 吡啶环也象硝基苯一样，不能发生吡啶环也象硝基苯一样，不能发生FC烷基化和酰基化反烷基化和酰基化反应。应。 吡啶的亲电取代反应所以发生在吡啶的亲电取代反应所以发生在-位，除用电子理论解
22、释外，位，除用电子理论解释外，还可以用中间体的稳定性加以说明：还可以用中间体的稳定性加以说明：3. 吡啶环上的亲核取代反应吡啶环上的亲核取代反应 吡啶环的亲核取代反应主要发生在吡啶环的亲核取代反应主要发生在-位和位和-位，被取代的位，被取代的可以是氢原子，也可以是易于离去的基团。如：可以是氢原子，也可以是易于离去的基团。如： 17.4.2 常见的六元杂环化合物常见的六元杂环化合物 1. 甲基吡啶甲基吡啶吡啶同系物中以甲基吡啶最为重要，它有三个异构体：吡啶同系物中以甲基吡啶最为重要，它有三个异构体：- 甲基吡啶和甲基吡啶和- 甲基吡啶甲基吡啶:甲基吡啶的侧链甲基的活泼性与硝基甲苯中的甲基相似，具
23、甲基吡啶的侧链甲基的活泼性与硝基甲苯中的甲基相似，具有一定的酸性。因此，在强碱的催化下可进行缩合反应，且有一定的酸性。因此，在强碱的催化下可进行缩合反应，且主要发生在主要发生在- 位和位和- 位。如：位。如：那么为什么那么为什么-位、位、-位的侧链氢酸性强？位的侧链氢酸性强？共振论解释：共振论解释：雷米封又称异烟肼，是治疗结核病的最常用的有效药物。雷米封又称异烟肼，是治疗结核病的最常用的有效药物。- 甲基吡啶甲基吡啶维生素维生素B5通常称尼克酸或烟酸，是一种水溶性维生素。通常称尼克酸或烟酸，是一种水溶性维生素。烟酸缺乏时会导致癩皮病，其主要症状是：皮炎；分泌烟酸缺乏时会导致癩皮病，其主要症状是
24、：皮炎；分泌粘液的膜发炎；舌头和口腔疼痛；腹泻；直肠炎以及精神上粘液的膜发炎；舌头和口腔疼痛；腹泻；直肠炎以及精神上的变化，如急躁，忧虑，抑郁，严重时会产生时产生神经错的变化，如急躁，忧虑，抑郁，严重时会产生时产生神经错乱，腹泻，幻觉，呆症等。乱，腹泻，幻觉，呆症等。2. 喹啉喹啉 喹啉在常温下为无色油状液体，喹啉在常温下为无色油状液体，b.p 238。与吡啶相似，与吡啶相似，具有弱碱性具有弱碱性(pkb=9.15)。喹啉的许多衍生物在医药上具有重要喹啉的许多衍生物在医药上具有重要意义，特别是抗疟类药物。意义，特别是抗疟类药物。 喹啉及其衍生物通常用喹啉及其衍生物通常用Skraup合成法来合成。合成法来合成。 若用邻若用邻羟基苯胺代替苯胺，则可制备羟基苯胺代替苯胺，则可制备8-羟基喹啉。羟基喹啉。 (1)亲电取代反应亲电取代反应 (2) 亲核取代反应亲核取代反应 (3) 氧化反应氧化反应本章习题本章习题： （一）（二）（三）（五）（一）（二）（三）（五）1，3，5，7，9，11，13（七）（八）（九）（十二）（十四）（七）（八）（九）（十二）（十四）
