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1、利尿剂临床应用利尿剂临床应用及注意事项及注意事项XIANG YA HOSPITAL利尿剂利尿剂 泛指一类通过增加尿液溶质及水分排泛指一类通过增加尿液溶质及水分排出而减少细胞外液的药物，通过影响肾小出而减少细胞外液的药物，通过影响肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能实现球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。其利尿作用。 利尿剂利尿剂临床药理临床药理 常用利尿剂常用利尿剂类型类型作用部位作用部位/机制机制强度强度起效时间起效时间持续时间持续时间代谢途径代谢途径襻利尿剂襻利尿剂 呋塞米呋塞米 托拉塞米托拉塞米髄袢升支粗段：髄袢升支粗段：抑制抑制Na+-K+-2Cl-转转运运 + +口服：口
2、服：30-60min静注：静注：5-10min静注：静注：2-5min 4-6h 5-8h88%肾排肾排12%肝排肝排80%肝排肝排20%肾排肾排噻嗪类噻嗪类 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 吲达帕胺吲达帕胺远曲小管：远曲小管：抑制抑制Na+-Cl-转运转运 + 1h 1-2h8-12h24h50-70%肾排肾排60-80%肾排肾排23% 肝排肝排保钾利尿药保钾利尿药 螺内酯螺内酯 集合管：集合管：醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 + 24h 24-96h80%肝排肝排10%肾排肾排 机体对利尿剂的机体对利尿剂的若干反应若干反应 lRAASRAAS系统激活系统激活lPGPG合成和释放合成和释放lAVPAVP释放释放
3、，ANPANP浓度浓度l交感神经兴奋性交感神经兴奋性，儿茶酚胺，儿茶酚胺一、神经及体液改变一、神经及体液改变 使用充分剂量利尿剂（呋塞米使用充分剂量利尿剂（呋塞米80mg/d80mg/d）后，）后，仍未能产生明显利尿效应，或呈现药理作用的降仍未能产生明显利尿效应，或呈现药理作用的降低（利钠作用减弱）。低（利钠作用减弱）。二、利尿剂抵抗二、利尿剂抵抗 D Diuretic resistanceiuretic resistance 特点：特点：l常见于心肾综合征、肾病综合征常见于心肾综合征、肾病综合征l常发生于长期单一种类用药过程中常发生于长期单一种类用药过程中 1.1.原发病治疗不充分原发病治疗
4、不充分 肾综：大量蛋白尿及低蛋白血症影响利尿剂肾综：大量蛋白尿及低蛋白血症影响利尿剂 药代动力学药代动力学 2.2.循环血容量不足循环血容量不足 1 1）肾血流量）肾血流量，GFRGFR尿液形成尿液形成 2 2）近曲小管重吸收钠）近曲小管重吸收钠髓袢及远曲小管液中髓袢及远曲小管液中钠钠，利尿作用，利尿作用 利尿剂抵抗利尿剂抵抗 3.3.利尿剂引起神经体液因子改变利尿剂引起神经体液因子改变 交感神经活性、交感神经活性、RASRAS近曲小管重吸近曲小管重吸收收NaNa+ + 髓袢及远曲小管液中钠髓袢及远曲小管液中钠 ，袢利尿剂作用减弱，加重利尿剂抵抗袢利尿剂作用减弱，加重利尿剂抵抗 药物依赖药物依
5、赖 长期或反复使用某种药物，为获得精神上的长期或反复使用某种药物，为获得精神上的快感或避免停药后产生的痛苦，而快感或避免停药后产生的痛苦，而“被迫被迫”持续持续或周期性强烈要求使用此药，但并无医疗需要。或周期性强烈要求使用此药，但并无医疗需要。具有精神性依赖、躯体性依赖和药物耐受的特点具有精神性依赖、躯体性依赖和药物耐受的特点。 四、利尿剂依赖四、利尿剂依赖 利尿剂依赖利尿剂依赖 反复使用利尿剂后造成机体的一种适应反复使用利尿剂后造成机体的一种适应状态，虽已无用药指征，却无法停药，停状态，虽已无用药指征，却无法停药，停药后尿量减少。药后尿量减少。 国内外鲜见报道，国内外鲜见报道， 1 1）明确
6、是否为利尿剂依赖）明确是否为利尿剂依赖 2 2）以其他利尿剂替代，逐渐减量至停用）以其他利尿剂替代，逐渐减量至停用 3 3）配合心理治疗）配合心理治疗处理利尿剂依赖对策处理利尿剂依赖对策 利尿剂临床应用利尿剂临床应用一、利尿剂在高血压中应用一、利尿剂在高血压中应用l双氢克尿噻双氢克尿噻 小剂量小剂量( 12.5mg/d ) ( 12.5mg/d ) 可长期使用可长期使用l吲达帕胺吲达帕胺 同时有扩血管作用（钙拮抗）同时有扩血管作用（钙拮抗）l螺内酯螺内酯 拮抗醛固酮，另有抑制拮抗醛固酮，另有抑制RASRAS等作用，等作用， 有利靶器官（心、肾）保护有利靶器官（心、肾）保护 l尚无明确共识尚无明
7、确共识l呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。早期给于大剂量呋氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。早期给于大剂量呋塞米，可促进部分肾前性因素导致塞米，可促进部分肾前性因素导致AKIAKI患者由患者由少尿状态转为少尿状态转为非少尿状态非少尿状态，降低对透析要求。，降低对透析要求。1 1l近年认为：襻利尿剂对近年认为：襻利尿剂对ARFARF患者肾功能的恢复、是否接受透患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。2 2二、利
8、尿剂在二、利尿剂在AKIAKI中应用中应用Venkataraman R,et al,Chest 2007;131:300-308ShankarSS,et al.AmJ Physiol 2003;284:F11-21 l有主张：在维持充足有效血容量的基础上，有主张：在维持充足有效血容量的基础上，可先给予初始剂量呋塞米（可先给予初始剂量呋塞米（20-40mg20-40mg），最），最大剂量可达大剂量可达600-1000mg/d600-1000mg/d。若用药。若用药 2424小时小时后仍无效，则应停药。后仍无效，则应停药。l持续静滴比间歇大剂量给药效果好，可降低持续静滴比间歇大剂量给药效果好，可降
9、低耳毒性。耳毒性。V.KARAJAALA,et al.Minerva Anestesiol 2009;75:251-257 减轻水、钠负荷减轻水、钠负荷 防治使用防治使用ACEIACEI、ARBARB时的高钾血症时的高钾血症对合并慢性心功能不全，有残余肾功对合并慢性心功能不全，有残余肾功能的能的ESRDESRD患者，透析间期使用改善心患者，透析间期使用改善心功能。功能。 三、利尿剂在三、利尿剂在CKDCKD中应用中应用 l判断机体容量状态，个体化处理判断机体容量状态，个体化处理 四、利尿剂在肾综中应用四、利尿剂在肾综中应用判定患者血容量状况判定患者血容量状况血容量不足血容量不足胶体液扩容利尿剂
10、胶体液扩容利尿剂血容量正常血容量正常/ /增加增加利尿剂利尿剂l应用应用 白蛋白白蛋白+ +呋噻米呋噻米 静滴，可提高利尿效果静滴，可提高利尿效果l但白蛋白输入后但白蛋白输入后24-48h24-48h内即基本上由尿液排出体外，内即基本上由尿液排出体外，且可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引且可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引起肾小球上皮细胞损伤，导致起肾小球上皮细胞损伤，导致“蛋白超负荷肾病蛋白超负荷肾病” （Protein overload nephropathyProtein overload nephropathy）1 1，加重肾损伤，加重肾损伤l且严重肾综常存在一定程
11、度的间质积液，输注血浆蛋且严重肾综常存在一定程度的间质积液，输注血浆蛋白过快过多易引起肺毛细血管压上升，出现肺水肿白过快过多易引起肺毛细血管压上升，出现肺水肿 关于输注白蛋白争议关于输注白蛋白争议Weening JJ,et al.Am J Pathol 1987,129:64-73 利尿剂应用原则及利尿剂应用原则及注意事项注意事项 1.1.限盐是基础限盐是基础 减少减少 利钠后的钠潴留及钠平衡利钠后的钠潴留及钠平衡 减轻减轻 利尿剂抵抗利尿剂抵抗 2.2.个体化用药，力避过快过猛个体化用药，力避过快过猛 从小剂量开始，观察利尿反应。缓慢利尿，避从小剂量开始，观察利尿反应。缓慢利尿，避免过度利尿
12、导致的低血容量、电解质紊乱及血栓免过度利尿导致的低血容量、电解质紊乱及血栓 3 3. .增加剂量可提高利尿强度增加剂量可提高利尿强度 袢利尿剂具量袢利尿剂具量效反应特性，疗效与剂量成正效反应特性，疗效与剂量成正比。比。4 4. .改进用药方法改进用药方法： 1 1）延长药物作用时间）延长药物作用时间 持续静滴优于单次静注持续静滴优于单次静注 2 2）不同作用部位）不同作用部位/ /机制药物联合使用机制药物联合使用 3 3）间歇用药）间歇用药 改善肾小管间质电解质分布改善肾小管间质电解质分布 促进肾脏恢复对利尿剂的反应促进肾脏恢复对利尿剂的反应 5 5. .关注不良反应关注不良反应: : 血容量
13、异常、电解质紊乱血容量异常、电解质紊乱 6 6. .重度难治性水肿：重度难治性水肿： 血液净化超滤脱水，水肿减轻后有可能血液净化超滤脱水，水肿减轻后有可能 改善对利尿剂的抵抗改善对利尿剂的抵抗 主要作用于远曲小管，属中效利尿剂主要作用于远曲小管，属中效利尿剂l一般水肿一般水肿 常规剂量常规剂量 25 25- -50mg 50mg 1-21-2次次/ /d d 最大剂量最大剂量 100 100- -200mg/d200mg/dl高血压高血压 小剂量：小剂量：12.512.5- -25mg/d25mg/d 除利尿排钠作用外，还有肾外降压机制：除利尿排钠作用外，还有肾外降压机制： 1 1）减少血管壁
14、）减少血管壁NaNa+ +，扩张血管，扩张血管 2 2）增加胃肠道对）增加胃肠道对NaNa+ +的排泄的排泄氢氯噻嗪氢氯噻嗪HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide l主要作用于髓袢升支粗段，属高效能利尿剂主要作用于髓袢升支粗段，属高效能利尿剂l兼有一定扩血管效应兼有一定扩血管效应抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2E2含量升高，从而具有扩张含量升高，从而具有扩张血管作用。血管作用。l注射液为碱性液注射液为碱性液 pHpH8.08.0，宜用盐水稀释，而不，宜用盐水稀释，而不宜用糖水宜用糖水l静注静注 单次剂量不宜单次剂
15、量不宜8 80 mg0 mg，时间应，时间应2 2分钟，分钟，大剂量静脉注射时每分钟不超过大剂量静脉注射时每分钟不超过4mg4mg，以避免耳，以避免耳毒性毒性呋塞米呋塞米FurosemideFurosemide l剂量与用法剂量与用法呋塞米呋塞米水肿水肿起始剂量起始剂量20mg20mg通常剂量通常剂量120mg/d120mg/d最大剂量最大剂量400- 400- 600mg/d600mg/d高血压危象高血压危象急性左心衰急性左心衰起始剂量起始剂量40mg40mg酌情追加酌情追加AKDAKD起始剂量起始剂量200mg200mg静滴静滴静滴静滴4mg/min4mg/min最大剂量最大剂量1g/d1
16、g/d 药效学：药效学： 1 1、主要作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制、主要作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl 同向转运同向转运 2 2、抑制远曲小管醛固酮与其受体结合（抗醛固酮作用）、抑制远曲小管醛固酮与其受体结合（抗醛固酮作用） 托拉塞米托拉塞米TorasemideTorasemide 药理特点：药理特点： 1.1.药效较呋噻米强药效较呋噻米强2-42-4倍倍 2.2.作用持续时间较呋噻米长作用持续时间较呋噻米长3 3倍，通常用药倍，通常用药 1 1次次/ /日日 3. 3.其作用部位广泛（多靶点），较少出现利尿抵抗现象其作用部位广泛（多靶点），较少出现利尿抵抗现象 4. 4.兼有抗醛固酮作用，排兼有抗醛固酮作用，排K+K+作用弱于其他袢利尿剂作用弱于其他袢利尿剂 5. 5.对尿酸、血糖、脂质代谢无明显影响，耳毒性较小对尿酸、血糖、脂质代谢无明显影响，耳毒性较小托拉塞米托拉塞米
