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1、小儿急性下呼吸道感染与抗生素相关性腹泻中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸科单丽沈CompanyLogoCompanyLogo患儿,女,7岁，2012年11月3日入院主诉：咳嗽伴发热5天5天前患儿出现声咳，无痰，伴发热，体温波动在38-39，口服美林热可退，日发热2-3次。病初就诊于我院门诊，予头孢呋辛钠静点。发热未见好转，峰值达39.3，咳嗽逐渐加重，为阵发性咳嗽，排黄色粘稠痰。今就诊于我院门诊，完善胸片提示双肺纹理增强，左肺炎症？以“肺炎”收入我科。病来进食可，二便正常，睡眠可。病例资料CompanyLogo既往史及个人史：G2P1，足月剖宫产。出生时因呛奶在门诊完善心脏彩超提示先天性心脏病(
2、具体不清），行染色体筛查示21-三体综合征。过敏史及家族史：否认具体药物及食物过敏史，否认家族遗传代谢性疾病史，否认肝炎结核等传染病接触史。病例资料CompanyLogo病例资料查体：体温36.5C，脉搏90次/分，呼吸24次/分,神志清楚，状态反应良好，特殊面容，眼裂小，眼距宽，鼻梁低平，通贯掌（+),周身皮肤未见皮疹及出血点，周身未触及淋巴结肿大，咽赤，扁桃体肿大，未见脓苔，未见疱疹，颈软，双瞳孔等大正圆，D约3.0mm，对光反射灵敏，呼吸平稳，无发绀，鼻扇及三凹征（-），双肺底散在中细湿啰音，心音有力，律齐，心前区II-III级收缩期杂音，腹软，肝脾肋下未触及，肠鸣音良好，四肢末梢温，肌
3、张力正常，CRT3s，神经系统查体未见异常。辅助检查:(2012-11-03)胸片提示左肺炎症初步诊断:1、急性支气管肺炎；2、21-三体综合征；3、先天性心脏病。CompanyLogo1234567891011121314151617181920出出院院呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛呋呋辛辛吡吡肟肟吡吡肟肟吡吡肟肟吡吡肟肟吡吡肟肟阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇阿阿奇奇沐沐舒舒坦坦沐沐舒舒坦坦沐沐舒舒坦坦沐沐舒舒坦坦沐沐舒舒坦坦沐沐舒舒坦坦沐沐舒舒坦坦丙丙球球丙丙球球丙丙球球布布拉拉氏氏布布拉拉
4、氏氏布布拉拉氏氏布布拉拉氏氏布布拉拉氏氏布布拉拉氏氏布布拉拉氏氏布布拉拉氏氏腹泻腹泻+ + + -PCT便便便便PCT便便便常规：便常规：正常正常；便轮状病毒：；便轮状病毒：阴性阴性；便细菌培养：；便细菌培养：阴性阴性；肠道菌群分析：；肠道菌群分析：重度失调重度失调正常正常CompanyLogo病例资料诊断确定诊断:1、急性支气管肺炎；2、肺炎支原体感染；3、21-三体综合征；4、先天性心脏病（室间隔缺损）；5、细胞免疫功能紊乱；6、体液免疫功能低下；7、抗生素相关性腹泻。CompanyLogo 1、一般治疗2、停用相关抗生素3、营养/支持治疗4、微生态制剂应用（ Saccharomyces
5、boulardii ）5、出院后口服布拉氏酵母菌2周病例资料病例资料治疗对策治疗对策CompanyLogoCompanyLogo主要内容定义流 行 病 学发 病 机 制临床表现诊 断 治 疗 与 预 防CompanyLogo抗生素相关性腹泻定义Antibiotic-associated diarrhea (AAD) is an acute inflammation of the intestinal mucosa caused by the administration of broad-spectrum antibiotics. (Bartlett JG, et al, 1978, N En
6、gl J Med ).抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎最常见的医源性腹泻CompanyLogo主要内容定义流 行 病 学发 病 机 制临床表现诊 断 治 疗 与 预 防CompanyLogo抗生素种类应用抗生素时间长短病人的年龄(6岁)基础疾病和原发病的严重度，过去有否肠道疾病或AAD有否免疫抑制住院时间长短医疗干预措施多少长期卧床滥用抑酸药和抗肠蠕动药物有否外伤、手术、鼻饲等抗生素相关性腹泻危险因素CompanyLogo主要内容定义流 行 病 学发 病 机 制临床表现诊 断 治 疗 与 预 防CompanyLogo发病机制CompanyLogo肠道正常菌群500多种优势菌群的原籍菌优势菌群的
7、原籍菌共栖的条件致病菌共栖的条件致病菌 过过 路路 菌菌 各菌群及宿主间保持平衡各菌群及宿主间保持平衡发病机制发病机制CompanyLogo发病机制-A肠道菌群紊乱度失调抗生素抑制或杀灭一部分细菌，促进了另一部分细菌生长，造成正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；度失调不可逆的比例失调，在度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；度失调原来的正常菌群大部份被抑制，少数机会菌成为优势状态，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤，消化吸收代谢受到影响，从而导致AAD。抗生素使肠道菌群紊乱是AAD发生和发展的基础。CompanyLogo抗生素的使用，肠道生理性细
8、菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。发病机制-B抗生素干扰糖和胆汁酸代谢CompanyLogo抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻；发病机制-C抗生素直接作用CompanyLogo某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐发病机制发病机制-D药理学效应致肠道
9、动力的改变药理学效应致肠道动力的改变CompanyLogo易引起AAD的抗生素：林可霉素氯林可霉素广谱青霉素类头孢菌素（第二、第三代）氨基糖甙类或喹诺酮类等CompanyLogo肠道菌群的生理功能胃肠免疫屏障生物拮抗作用抑癌作用 肠道菌群生物化学屏障内环境稳定促进微生态平衡及保护宿主健康的生态作用代谢与营养吸收CompanyLogo导致AAD病原体艰难梭菌（ClostridiumDifficile)金黄色葡萄球菌克雷伯杆菌产气荚膜杆菌沙门氏菌白色念珠菌CompanyLogoCD致病因子肠毒素:toxinA(TcdA)细胞毒素:toxinB(TcdB)l导致坏死、致坏死、肠渗透渗透压增加、增加、
10、蛋白合成抑制蛋白合成抑制.l作用于磷脂作用于磷脂酶前列腺素前列腺素白三白三烯l最最终导致致肠黏膜糜黏膜糜烂l动物无物无显著致病作用著致病作用l是人是人类的的肠毒素毒素l可能可能对肠黏膜黏膜紧密密连接破接破损有作用有作用CompanyLogo胡云建.中国医学科学院学报.2008;30(5):618-621长期使用抗生素长期使用抗生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）对白细胞有趋化作用，引起肠壁炎症、渗出、出血及坏死直接破坏肠壁细胞，导致伪膜形成CDADCDAD发病机制发病机制CompanyLogo伪膜性肠炎结肠镜表现CompanyLogo中毒性巨结肠Comp
11、anyLogoCDAD肠黏膜CompanyLogoCDAD病理特征CompanyLogo主要内容定义流 行 病 学发 病 机 制临床表现诊 断 治 疗 与 预 防CompanyLogoAAD临床表现抗生素应用史发病可在抗菌药物应用410天出现症状13的患者在抗生素已经停用，甚至停用12周后发病腹泻大便次数增多，大便性状改变CompanyLogo轻型患者仅表现解稀便23次/d，持续时间短，属于度轻度肠道菌群失调，易被临床医师忽视。中等型患者肠道菌群失调在度和度以上，临床腹泻次数较多，可合并肠道机会菌感染（如变形杆菌、假单胞菌、非伤寒沙门菌等），大便可出现红、白细胞，值得注意的是该型易被诊断为感染
12、性腹泻而不断使用大剂量广谱抗生素.AAD临床表现CompanyLogoAAD临床表现重型患者指在严重肠道菌群紊乱基础上继发特殊条件致病菌感染（如难辨梭状芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等）临床症状重，腹泻水样便1020次/d，假膜性肠炎，可伴发热、腹部不适、里急后重。少数极其严重者（如爆发性结肠炎）除有腹泻外还可发生脱水、电解质紊乱、低蛋白质血症或败血症等，甚至出现中毒性巨结肠而表现高热、恶心呕吐及肠鸣音减弱，胃肠功能衰竭，也可能发生肠穿孔CompanyLogoAAD严重程度与下列因素有关（1）抗生素使用时间越长、联合使用抗生素种类越多，腹泻的发生率越高，高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的
13、危险性越高；（2）医疗操作、检查和各种治疗措施，特别是有肠道损伤性检查越多，引起AAD发生的机会越大；（3）大便常规及普通培养的非特异性可使本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。CompanyLogo主要内容定义流 行 病 学发 病 机 制临床表现诊 断 治 疗 与 预 防CompanyLogoAAD诊断危险因素 使用抗生素病史；病人的年龄( no Zn= no Zn+营养喂养+补锌l 其他治疗手段其他治疗手段止吐剂昂丹司琼: 不应该作为常规治疗(II，B)抑制肠蠕动洛哌丁胺: 不应用于儿童胃肠炎治疗(II，B)蒙脱石治疗蒙脱石治疗(II(II
14、，B)B)高岭土-果胶,活性白土, 活性炭均不推荐 (III，C)消旋卡多曲消旋卡多曲(II, B).(II, B). 但需要进一步的设计良好的临床试验对有效性和安全性进行验证l益生菌益生菌 益生菌应该是治疗腹泻的一种有效方法，尤其是和补液盐联用。但是因为许多制剂并没有证据显示其疗效，所以我们推荐使用疗效已经被证实了的益生菌菌株，摄入足够数量来辅助补液治疗一起治疗儿童急性胃肠炎(I, AI, A).益生菌安全性的问题益生菌安全性的问题主要是细菌的移位以及抗生素耐药性传递的风险下列益生菌通过随机对照临床研究的荟萃分析证实有效: lLactobacillus GGLactobacillus GG
15、(I,A) (I,A) l布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌(I,A).(I,A).欧洲儿科胃肠病学，肝病学及营养学学会/欧洲儿科感染疾病学会 欧洲儿童急性胃肠炎治疗的循证医学指南名称证据推荐度推荐级别LGGLGG一般一般强烈强烈,A,A布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌一般一般强烈强烈,A,A乳杆菌很低弱无嗜酸乳杆菌很低弱无ESPGHANESPGHAN各益生菌推荐比较各益生菌推荐比较ESPGHANESPGHAN不推荐的益生菌不推荐的益生菌名称名称证据证据推荐推荐原因原因肠球菌肠球菌（SF68SF68）低低强烈强烈安全问题（万古霉素安全问题（万古霉素耐药性传递）耐药性传递）CompanyLogo2014.03.2
16、9CompanyLogo肠道正常微生物群构成概念概念：n原籍菌原籍菌( (常住菌常住菌) )；n共生菌；共生菌；n外籍菌外籍菌( (过路菌过路菌) )； 环境菌群环境菌群 外籍菌群外籍菌群原籍菌原籍菌环境环境菌群菌群外籍外籍菌群菌群正常菌群正常菌群异常菌群异常菌群共生菌共生菌CompanyLogo益生菌的分类原籍菌制剂：使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群。如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸杆菌、粪链球菌等。共生菌制剂：来源于人体肠道外，与原籍菌有共生作用，能促进原籍菌的生长与繁殖或直接发挥作用。真菌制剂：来源于自然界，如布拉氏酵母菌CompanyLogo目前认为：CD引起伪膜性结肠炎条件包括：使用抗生素后
17、导致肠道正常菌群的严重紊乱肠道内有内源性或外源性CD存在肠道内存在CD具有充足分泌产生毒素A和毒素B的能力肠粘膜上皮细胞对毒素A十分敏感和粘膜刷状缘表面有足够毒素B受体。只有以上这条件充分具备才会发生伪膜性结肠炎肠道菌群严重紊乱是基础CompanyLogo 布拉氏酵母菌临床应用1l对不明原因的腹泻，包括胃肠炎、消化不良，甚至霍乱或阿米巴引起的腹泻及其沙门氏菌和ETEC（旅游者腹泻）和病毒性腹泻都有效。l对抗生素相关性肠炎，尤其是伪膜性肠炎的防治有独特作用,对难辩梭菌不仅可拮抗它对粘膜的粘附作用又对其毒素A的受体有破坏作用减轻毒素的损害。l对一些慢性感染又不可避免较长时间使用抗生素的患者，可以同
18、时给予布拉氏酵母菌治疗。CompanyLogo 布拉氏酵母菌临床应用2l对白色念珠菌感染有相当的拮抗作用。l对肠易激综合症有较肯定的疗效。l常用于小儿腹泻，其疗效较好，临床应用多年，效果肯定，无毒副作用发生的报告，尤其是提升粘膜细胞二糖酶水平，故对病毒性腹泻有肯定的疗效，並且它可直接减少难辩梭菌A毒素受体，因而对抗生素相关性肠炎疗效肯定，值得临床推荐使用。CompanyLogoAAD的诊断肠道菌群的检测分析方法包括：1、大便涂片作G染色分别计算，G+杆菌、球菌和G-杆菌、球菌数量和比例2、大便定量培养分析法，分别计算各代表菌之间数量和比例3、利用各种生物技术：如Rt-PCR技术，肠道菌群的变性
19、梯度凝胶电泳计数，寡核苷酸DNA探针技术等CompanyLogo鼠李糖乳杆菌鼠李糖乳杆菌增加增加肠道粘蛋白道粘蛋白产生；提高生；提高肠粘膜粘膜屏障防御；增加屏障防御；增加结肠的水分吸收的水分吸收布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌正向正向调节抗毒素抗毒素A分泌，刺激分泌，刺激sIgA分分泌；直接抑制毒素泌；直接抑制毒素A与上皮与上皮细胞胞连接接CompanyLogoCD致病因子肠毒素:toxinA(TcdA)细胞毒素:toxinB(TcdB)Binarytoxin(CDT)编码在不同基因:cdtAcdtB致病性不明l导致坏死、致坏死、肠渗透渗透压增加、增加、蛋白合成抑制蛋白合成抑制.l作用于磷脂作用于磷脂
20、酶前列腺素前列腺素白三白三烯l最最终导致致肠黏膜糜黏膜糜烂l动物无物无显著致病作用著致病作用l是人是人类的的肠毒素毒素l可能可能对肠黏膜黏膜紧密密连接破接破损有作用有作用CompanyLogo国外研究国外研究认为，布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌和鼠李糖乳和鼠李糖乳杆菌可激活免疫功能，抑制致病菌定植杆菌可激活免疫功能，抑制致病菌定植宿主抗感染免疫机制和益生菌宿主抗感染免疫机制和益生菌对致病菌致病菌直接拮抗和直接拮抗和营养物养物质竞争等机制争等机制 在抵制上述机制中在抵制上述机制中发挥重要作用重要作用CompanyLogo真菌类与细菌类益生菌制剂比较项 目真菌类益生菌真菌类益生菌细菌类益生菌细菌类益生菌
21、在中国已上市产品数亿活：唯一的生理性真菌制剂亿活：唯一的生理性真菌制剂多达多达30多种多种活菌通过胃酸存活率高，耐胃酸，耐氧，生存力强高，耐胃酸，耐氧，生存力强低，不耐胃酸，双歧杆菌不耐氧低，不耐胃酸，双歧杆菌不耐氧作用机理 直接调节肠道菌群平衡直接调节肠道菌群平衡（直接作用于致病菌及其毒素）（直接作用于致病菌及其毒素） 间接调节肠道菌群平衡间接调节肠道菌群平衡（通过扶植优势菌群，间接抑制致病菌）（通过扶植优势菌群，间接抑制致病菌）腹泻类型与程度轻、中、重：大量水样便、脓血便、轻、中、重：大量水样便、脓血便、IBS、IBD、结肠炎、结肠炎轻到中度，有脓血便患者一般医生轻到中度，有脓血便患者一般医生会先用抗生素会先用抗生素遗传物质传递可能性无无有，特别是含肠球菌类制剂有，特别是含肠球菌类制剂治疗的个体差异小小较大较大制剂所含活菌数量50亿亿/包，很多包，很多较少，一般较少，一般0.5亿亿/粒粒贮存室温室温必须必须28度低温保存度低温保存保质期3年年最长最长2年年ESPGHAN推荐用于儿童急性腹泻推荐用于儿童急性腹泻未获推荐（鼠李糖乳杆菌除外）未获推荐（鼠李糖乳杆菌除外）CompanyLogo
