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1、抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD理论与用药方案优化理论与用药方案优化简简 介介PKPK(Pharmacokinetic)：药代动力学，是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。 机体对药物的处置过程机体对药物的处置过程机体对药物的处置过程机体对药物的处置过程PDPD(Pharmacodynamics)：药物效应动力学，研究药物对机体的作用及其机制，即在药物的作用下，机体发生器官生理功能及细胞代谢活动的变化规律。 药物对机体的作用药物对机体的作用药物对机体的作用药物对机体的作用0105040203目 录抗菌药物药动学理论简
2、介抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点给药方案优化给药方案优化0105040203目 录抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点给药方案优化给药方案优化抗菌药物药代动力学简介distributioneliminationabsorptionmetabolism药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运
3、过程。药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外的过程。药物从给药部位进入血循环的过程。药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物的过程。PKPK吸收吸收分布分布代代谢排泄排泄影响因素相关PK参数药物解离度脂溶性胃排空时间肠蠕动功能血流量首过效应其他生物利用度达峰时间(Tmax)血药峰浓度(Cmax)吸吸 收收吸吸 收收浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。药物联用会影响胃肠道的吸收。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。口服喹诺酮类、口服喹诺酮类、四环素类四环素类含含AI3+AI3+、Ca2+Ca2+、Fe2+Fe2+等阳离子等阳离子药
4、物药物形成难溶性螯合物，吸收形成难溶性螯合物，吸收减少减少药物的组织穿透力相关PK参数药物的脂溶性相对分子质量分子结构血清蛋白结合率表观分布容积(Vd)蛋白结合率(PB)分分 布布分分 布布Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度VdVd内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、多黏菌素、氟康唑。不易通过脂质细胞膜，主要分布于血液与体液中，其Vd一般较小。亲水性抗菌药物亲水性抗菌药物喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素和替加环素。主要分布于脂肪组织，容易透过细胞膜进入细胞内。亲脂性抗菌药物亲脂性抗菌药物123利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药物分分 布布肝微粒体细胞色肝微粒体细胞色素素P450P450酶
5、酶(CYP450)(CYP450)系统系统l促进药物生物转化的主要酶促进药物生物转化的主要酶( (即肝药酶即肝药酶) )。l因遗传多态性和其他影响因素因遗传多态性和其他影响因素( (如年龄、疾如年龄、疾病、营养病、营养), ),酶水平或活性的个体差异较大。酶水平或活性的个体差异较大。l经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯类、经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。沙星及异烟肼等。代代 谢谢l酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等英钠、
6、卡马西平、利福平、螺内酯等l酶的抑制药物：氯霉素、西咪替丁、异烟肼、酶的抑制药物：氯霉素、西咪替丁、异烟肼、红霉素、甲硝唑、胺碘酮等红霉素、甲硝唑、胺碘酮等药物的排泄药物的排泄途径途径l大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。药物通过肝肾双通道排泄。l肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。影响抗菌药物的消除。l肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。排排 泄泄l与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1
7、/2)(T1/2)和清除率。和清除率。排排 泄泄0105040203目 录抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点给药方案优化给药方案优化 0101 0202 0303 0404 0505 0606最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMIC）：体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBCMBC）：可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC值相近时，说明该药可能为杀菌剂。防耐药突变浓度（防耐药突变浓
8、度（MPCMPC）：防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。耐药突变选择窗耐药突变选择窗（MSWMSW）：细菌MPC与MIC之间的浓度范围。此范围内，耐药突变菌株更容易被选择性富集。即使抑制了敏感菌的生长，临床治疗可能成功，但也可能导致细菌耐药突变。抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE）：抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌生长仍持续受到抑制的效应。杀菌曲线杀菌曲线：抗菌药物的时效曲线。反映药物浓度与杀菌能力的关系。浓度依赖性药物，较高浓度范围内，浓度,杀菌能力；非浓度依赖性药物，浓度达到阈值（约4-5倍MIC），再增加浓度，杀菌能力出现饱和。
9、药药 效效 学学药药 效效 学学0105040203目 录抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点给药方案优化给药方案优化抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类01浓度依赖性l氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、硝基咪唑类等l对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不密切。即血药Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越强。l提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药Cmax，一般推荐日剂量单次给药方案l对于治疗窗
10、较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类02时间依赖性l大多数PAE或T1/2较短的内酰胺类、林可霉素、部分大环内酯类药物等属于此类。l药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切，血药浓度高于致病菌MIC的45倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。l以提高%TMIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案。l延长滴注时间优化内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次。抗菌药物抗菌
11、药物PK/PDPK/PD分类分类03时间依赖性且抗菌作用时间长l替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等。l属为时间依赖性，但由于PAE或T1/2较长，使其抗菌作用持续时间延长。l评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC024/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。0105040203目 录抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点给药方案优化给药方案优化-内酰胺类内酰胺类庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基
12、糖苷类浓度依赖性。PAE较长，约为0.57.5 h。预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有饱和性，推荐的给药方式多为每日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高Cmax，同时又可减少毒性。氨基糖苷类氨基糖苷类分子结构中具有1416碳内酯环的抗菌药物的总称。第一代：红霉素及其酯类衍生物；第二代：阿奇霉素、克拉霉素等；第三代：泰利霉素和喹红霉素。属于时间依赖性。因药物不同，PAE不同。以红霉素为代表的部分大环内酯类药物属于短PAE，且T1/2短的时间依赖性，%TMIC为预测疗效的PK/PD指数。这类药物通常需要每日多次给药；而克拉
13、霉素及阿奇霉素具有长PAE和长T1/2，一般每日一次给药。大环内酯类大环内酯类喹诺酮类喹诺酮类四环素、多西环素和米诺环素。快速抑菌的广谱抗菌药物，通过抑制肽链延长和蛋白质合成发挥抗菌作用。米诺环素对包括产超广谱内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌在内的MDR革兰阴性菌具一定的抗菌活性，对铜绿假单胞菌无抗菌作用。多西环素与米诺环素的抗菌特点类似。长PAE的时间依赖性药物，PK/PD参数是AUC024/MIC。口服米诺环素或静脉滴注多西环素可与其他药物联用治疗MRSA和MDR菌，特别是鲍曼不动杆菌引起的呼吸道感染。四环素类四环素类替加环素，抑菌剂，米诺环素的衍生物，是首个甘
14、氨酰环类抗菌药物。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非典型病原体均具有抗菌活性，尤其对多耐药革兰阴性菌包括产ESBL的肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌具有良好的抗菌活性。对铜绿假单胞菌和变形菌属细菌无抗菌活性。时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。说明书用法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。甘氨酰环素类甘氨酰环素类唑烷酮类唑烷酮类万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感染。具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指数为AUC024/MIC。万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键与常用的
15、方法。糖肽类糖肽类达托霉素达托霉素多黏菌素多黏菌素0105040203目 录抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药动学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物药效学理论简介抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类依据分类依据各类抗菌药物各类抗菌药物PK/PDPK/PD特点特点给药方案优化给药方案优化给药方案优化给药方案优化按常见致病菌与耐药特点选择药物0102选择组织分布浓度较高的抗菌药物03根据药物PK/PD特点优化给药方案04必要时局部用药增加感染部位浓度细菌性下呼吸道感染细菌性下呼吸道感染我国CAP常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌等我国H
16、AP常见病原体：鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等、非典型病原体、真菌u肺炎链球菌、肺炎支原体对大环内酯类耐药率高uHAP中肠杆菌科细菌产ESBL的比例很高u耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)，且分离率逐年增加u非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下常见致病菌与耐药特点常见致病菌与耐药特点细菌性下呼吸道感染细菌性下呼吸道感染(1)肺炎链球菌：青霉素(MICMIC。当应用替加环素治疗HAP时(MIC1 mg/L)，推荐首剂200 mg，然后100 mg，1次/12 h（说明书推荐用法：首剂100mg，之后50mg，q12h，一般MIC0.5mg/L）根据药物根据药物PK/PDPK/PD特点优化给药方案特点优化给药方案细菌性下呼吸道感染细菌性下呼吸道感染当肺部感染是由XDR或全耐药(PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌等所致时，可在全身抗菌治疗的基础上联合吸入治疗，以增加肺组织局部浓度，提高疗效。雾化吸入的抗菌药物多选择黏膜不吸收且局部组织浓度高的药物，目前采用的药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。雾化吸入抗菌药物雾化吸入抗菌药物细菌性脑膜炎与脑脓肿细菌性脑膜炎与脑脓肿细菌性腹腔感染细菌性腹腔感染细菌性腹腔感染细菌性腹腔感染细菌性腹腔感染细菌性腹腔感染请批评指正
