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1、抗律抗律 调律调律心律失常药物治疗新策略心律失常药物治疗新策略巩海英巩海英桓台县人民医院心内二科桓台县人民医院心内二科桓台县人民医院心内二科桓台县人民医院心内二科2015-05l lI I 类：阻滞钠（离子）通道类：阻滞钠（离子）通道类：阻滞钠（离子）通道类：阻滞钠（离子）通道l lII II 类：阻滞类：阻滞类：阻滞类：阻滞-肾上腺素能受体肾上腺素能受体肾上腺素能受体肾上腺素能受体l lIIIIII类：阻滞钾通道类：阻滞钾通道类：阻滞钾通道类：阻滞钾通道l lIVIV类：类：类：类： 阻滞钙通道阻滞钙通道阻滞钙通道阻滞钙通道 l l中药中药中药中药 整合调节整合调节整合调节整合调节01234
2、Na+IKrCa+IKs 抗心律失常药物（抗心律失常药物（AAD）（Vaughn-Williams分类法分类法 ）l遏制心律失常遏制心律失常l降低心律失常性死亡率降低心律失常性死亡率l降低总死亡率降低总死亡率循证医学对循证医学对AAD的评判要求的评判要求必须同时具备这三条方为必须同时具备这三条方为AAD中理想药物中理想药物 结果：室性早搏减少，死亡率增加结果：室性早搏减少，死亡率增加结果：室性早搏减少，死亡率增加结果：室性早搏减少，死亡率增加N Engl J Med 1991;324:781-788安全性安全性?CAST I 和和CAST II研究研究 钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂钠通
3、道阻滞剂 心梗后频发室早，部分伴左心功能不全心梗后频发室早，部分伴左心功能不全使使用用类药物（类药物（氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪-I等）等）抑制室性早搏抑制室性早搏索他洛尔组索他洛尔组（%）安慰组安慰组（%）RRRRP P总死亡率总死亡率5.05.03.13.11.651.650.0060.006心血管死亡率心血管死亡率4.74.72.92.91.651.650.0080.008心律失常死亡率心律失常死亡率3.63.62.02.01.771.770.0080.008结果：结果：d-d-索他洛尔增加心肌梗死后左室功能不良患者索他洛尔增加心肌梗死后左室功能不良患者 心律失常死
4、亡率和总死亡率心律失常死亡率和总死亡率SWORD研究研究 钾通道（钾通道（钾通道（钾通道（IKrIKr）阻滞剂）阻滞剂）阻滞剂）阻滞剂EMIAT研究研究结果：胺碘酮虽能降低心肌梗死后左室功能不良患者结果：胺碘酮虽能降低心肌梗死后左室功能不良患者结果：胺碘酮虽能降低心肌梗死后左室功能不良患者结果：胺碘酮虽能降低心肌梗死后左室功能不良患者 心律失常死亡率，但不能降低总死亡率心律失常死亡率，但不能降低总死亡率心律失常死亡率，但不能降低总死亡率心律失常死亡率，但不能降低总死亡率 3 6 12 18 24随机分组时间随机分组时间随机分组时间随机分组时间( (月月月月) )心律失常心律失常心律失常心律失常
5、/ / / /猝死猝死猝死猝死总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率胺碘酮胺碘酮对照对照累积风险累积风险累积风险累积风险(%)(%)2520151050多离子通道作用剂多离子通道作用剂多离子通道作用剂多离子通道作用剂Elgazayerly AN, et al. N Engl J Med. 2012;366(12):1160-1.决奈达隆增加永久性决奈达隆增加永久性AF患者心衰、卒中和死亡风险患者心衰、卒中和死亡风险PALLAS研究研究Saksena S, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58(19):1975-85.胺碘酮增加心血管原因住院和死亡复合终点风险胺碘酮增加心
6、血管原因住院和死亡复合终点风险胺碘酮增加非心血管原因死亡风险（胺碘酮增加非心血管原因死亡风险（P=0.04）AFFIRM研究再分析研究再分析1910s1910s1950s1950s奎尼丁奎尼丁奎尼丁奎尼丁普鲁卡因胺普鲁卡因胺普鲁卡因胺普鲁卡因胺1960s1960s利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因1980s1980s普罗帕酮普罗帕酮普罗帕酮普罗帕酮CASTCAST试验试验试验试验198919891990s1990sIII III 类药物类药物类药物类药物心律失常药物治疗心律失常药物治疗-两难窘境两难窘境单一离子流异常单一离子流异常单一离子流异常单一离子流异常不是产生心律失常唯一原因不是产生心律失
7、常唯一原因不是产生心律失常唯一原因不是产生心律失常唯一原因心律失常心律失常结构重构结构重构结构重构结构重构神经重构神经重构神经重构神经重构电重构电重构电重构电重构心脏是一个完整的结构，由细胞、血管、神经、基质构心脏是一个完整的结构，由细胞、血管、神经、基质构心脏是一个完整的结构，由细胞、血管、神经、基质构心脏是一个完整的结构，由细胞、血管、神经、基质构成，并受多种机制调节成，并受多种机制调节成，并受多种机制调节成，并受多种机制调节问题出在哪？问题出在哪？l l以单一的离子流研究结果指导研发以单一的离子流研究结果指导研发以单一的离子流研究结果指导研发以单一的离子流研究结果指导研发l l缺乏对膜内
8、外离子流平衡的观察缺乏对膜内外离子流平衡的观察缺乏对膜内外离子流平衡的观察缺乏对膜内外离子流平衡的观察l l仅重视离子流，忽视上游调控仅重视离子流，忽视上游调控仅重视离子流，忽视上游调控仅重视离子流，忽视上游调控l l仅重视电重构，忽视结构重构、神经重构仅重视电重构，忽视结构重构、神经重构仅重视电重构，忽视结构重构、神经重构仅重视电重构，忽视结构重构、神经重构l l仅看到微观，忽视宏观仅看到微观，忽视宏观仅看到微观，忽视宏观仅看到微观，忽视宏观目前目前AAD研究发思路研究发思路黄从新，陈新黄从新，陈新黄从新，陈新黄从新，陈新. .中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，中华
9、心律失常学杂志，20102010，1212（4 4）：）：）：）：86-8786-87l l革新研究方法革新研究方法l l构建基因型与表型之间的构建基因型与表型之间的最终联系最终联系l l加强对人类心脏的研究加强对人类心脏的研究l l整合多层面研究结果，系整合多层面研究结果，系统认识心脏整体电活动统认识心脏整体电活动革新研究方法和理念革新研究方法和理念 系统心电生物学研究系统心电生物学研究黄从新，陈新黄从新，陈新黄从新，陈新黄从新，陈新. .中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，20102010，1414（5 5）：）：）：）：325-327325-3
10、27l l解决调控离子通道的上游解决调控离子通道的上游认识问题认识问题l l解决同步研究多离子通道、解决同步研究多离子通道、离子流的方法学，同步观离子流的方法学，同步观察多种离子流的瞬时变化察多种离子流的瞬时变化和综合效应和综合效应研究思路研究思路黄从新，陈新黄从新，陈新黄从新，陈新黄从新，陈新. .中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，2010,12(4):86-87.2010,12(4):86-87.Magnani JW, et al. Circulation 2011; 124:1982-1993.先天和后天因素先天和后天因素先天和后天因素先天和
11、后天因素心脏结构重构、电重构、心脏结构重构、电重构、心脏结构重构、电重构、心脏结构重构、电重构、神经重构等上游信号神经重构等上游信号神经重构等上游信号神经重构等上游信号离子流的离子流的离子流的离子流的综合效应综合效应综合效应综合效应心脏电活动和心律失常心脏电活动和心律失常心脏电活动和心律失常心脏电活动和心律失常？抗律抗律 调律调律 调心律快慢调心律快慢调心律快慢调心律快慢调神经张力达到平衡调神经张力达到平衡调神经张力达到平衡调神经张力达到平衡调离子流达到膜内外平衡调离子流达到膜内外平衡调离子流达到膜内外平衡调离子流达到膜内外平衡调心脏结构趋于正常调心脏结构趋于正常调心脏结构趋于正常调心脏结构趋
12、于正常l l研发具有多重效应、其净效应可调整心研发具有多重效应、其净效应可调整心律失常的药律失常的药l l通过上游调控调整心律通过上游调控调整心律l l通过治疗原发疾病调整心律通过治疗原发疾病调整心律l l通过调节多离子流达到膜内外离子平衡通过调节多离子流达到膜内外离子平衡调整心律调整心律调调 律律调律终点调律终点l遏制心律失常，但无致心律失常作用遏制心律失常，但无致心律失常作用l减少或不增加心律失常死亡率减少或不增加心律失常死亡率l减少或不增加总死亡率减少或不增加总死亡率 明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制IkIk电流电流电流电流明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制Ik1Ik1电流电流电流电流明显
13、抑制明显抑制明显抑制明显抑制ItoIto电流电流电流电流参松养心参松养心调节心脏多离子通道，其正效应类似胺碘酮调节心脏多离子通道，其正效应类似胺碘酮但无其副作用但无其副作用通过调节钾、钠、钙电流遏制快速心律失常通过调节钾、钠、钙电流遏制快速心律失常通过调节钾、钠、钙电流遏制快速心律失常通过调节钾、钠、钙电流遏制快速心律失常浦介麟，等浦介麟，等浦介麟，等浦介麟，等. .中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志,2007,87(14):995-998,2007,87(14):995-998治疗后治疗后 治疗前治疗前心电生理指标改善（心电生理指标改善（MS）结论：参松养心提高固有频率，不延长
14、结论：参松养心提高固有频率，不延长结论：参松养心提高固有频率，不延长结论：参松养心提高固有频率，不延长Q-TQ-TQ-TQ-T间期；改善窦房结恢复时间和间期；改善窦房结恢复时间和间期；改善窦房结恢复时间和间期；改善窦房结恢复时间和传导时间；改善房室传导和不应期传导时间；改善房室传导和不应期传导时间；改善房室传导和不应期传导时间；改善房室传导和不应期提示：参松养心通过调节窦房结功能治疗缓慢性心律失常提示：参松养心通过调节窦房结功能治疗缓慢性心律失常提示：参松养心通过调节窦房结功能治疗缓慢性心律失常提示：参松养心通过调节窦房结功能治疗缓慢性心律失常参松养心调节窦房结功能参松养心调节窦房结功能浦介麟
15、，等浦介麟，等浦介麟，等浦介麟，等. .中华医学杂志（英文版）中华医学杂志（英文版）中华医学杂志（英文版）中华医学杂志（英文版）,2009,2009结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均P P0.050.05） ，增强心肌细，增强心肌细，增强心肌细，增强心肌细胞抵抗不良刺激能力，改善应激状态，进而调节心律胞抵抗不良刺激能力，改善应激状态，进而调节心律胞抵抗不良刺激能力，改善应激状态，进而调节心律胞抵抗不良刺激能力，改善应激状态，进而调节心律 参松养心改善供血参松养心改善供血 保护心
16、功能保护心功能中医科学院西苑医院中医科学院西苑医院中医科学院西苑医院中医科学院西苑医院参松养心对心肌微循环灌注的影响参松养心对心肌微循环灌注的影响梗死相关梗死相关梗死相关梗死相关区区区区正常区正常区正常区正常区时间强度曲线时间强度曲线时间强度曲线时间强度曲线（QLABQLAB分析分析分析分析软件软件软件软件）横坐标：时间横坐标：时间横坐标：时间横坐标：时间纵坐标：造影剂强度纵坐标：造影剂强度纵坐标：造影剂强度纵坐标：造影剂强度FlashFlash时刻时刻时刻时刻拟合曲线拟合曲线拟合曲线拟合曲线 Y=AY=A (1-e(1-e t t)+C)+CA A代表代表代表代表微血管密度微血管密度微血管密
17、度微血管密度， 代表血流速度的曲线代表血流速度的曲线代表血流速度的曲线代表血流速度的曲线斜率斜率斜率斜率，AA 代表心肌血流量代表心肌血流量代表心肌血流量代表心肌血流量实时心肌超声造影实时心肌超声造影实时心肌超声造影实时心肌超声造影aabaab973973项目项目项目项目结果：超声微泡显影显示参松养心可增加缺血区微血管密度、微循结果：超声微泡显影显示参松养心可增加缺血区微血管密度、微循结果：超声微泡显影显示参松养心可增加缺血区微血管密度、微循结果：超声微泡显影显示参松养心可增加缺血区微血管密度、微循环速度，微循环血流量环速度，微循环血流量环速度，微循环血流量环速度，微循环血流量提示：参松养心改
18、善缺血区微循环，增加心肌灌注保护心肌提示：参松养心改善缺血区微循环，增加心肌灌注保护心肌提示：参松养心改善缺血区微循环，增加心肌灌注保护心肌提示：参松养心改善缺血区微循环，增加心肌灌注保护心肌A A 造模前造模前B B 造模后造模后1d1dC C 造模后造模后2w2wD D 参松造模后参松造模后2w2wE E 造摸后造摸后4w4wF F 参松造模后参松造模后4w4w王晞王晞王晞王晞, ,黄从新黄从新黄从新黄从新, ,等等等等. .中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,2012,16(6):417-421a:a:与假手术组
19、对照组相比；与假手术组对照组相比；与假手术组对照组相比；与假手术组对照组相比； b:b:与心梗组相比；与心梗组相比；与心梗组相比；与心梗组相比； c:c:与心梗参松组相比与心梗参松组相比与心梗参松组相比与心梗参松组相比参松养心与胺碘酮对微循环影响的对比参松养心与胺碘酮对微循环影响的对比973973项目项目项目项目结果：参松养心较胺碘酮改善缺血区微循环灌注有明显优势结果：参松养心较胺碘酮改善缺血区微循环灌注有明显优势结果：参松养心较胺碘酮改善缺血区微循环灌注有明显优势结果：参松养心较胺碘酮改善缺血区微循环灌注有明显优势电镜电镜电镜电镜X10000X10000倍倍倍倍A A：假手术组；：假手术组；
20、：假手术组；：假手术组；B B：心梗组；：心梗组；：心梗组；：心梗组；C C：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组；D D：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组 结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心增加增加增加增加心肌心肌心肌心肌CD34CD34阳性计数和阳性计数和阳性计数和阳性计数和微血管微血管微血管微血管相对相对相对相对密度密度密度密度，维持，维持，维持，维持内皮细胞基底膜完整，降低细胞肿胀内皮细胞基底膜完整，降低细胞肿胀内皮细胞基底膜完整，降低细胞肿胀内皮细胞基底膜完整，降低细胞肿胀提示：参松养心可改善微血管内皮细胞结构与功能提示：参
21、松养心可改善微血管内皮细胞结构与功能提示：参松养心可改善微血管内皮细胞结构与功能提示：参松养心可改善微血管内皮细胞结构与功能参松养心改善微循环机制参松养心改善微循环机制微血管内皮结构微血管内皮结构973973项目项目项目项目WGAWGA荧光染色荧光染色荧光染色荧光染色（400400 倍倍倍倍） A A：假手术组；：假手术组；：假手术组；：假手术组；B B：心梗组；：心梗组；：心梗组；：心梗组；C C：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组；D D：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组红色为红色为红色为红色为CD34CD34阳性计数阳性计数阳性计数阳性计数ABCD
22、BDACCD34CD34：微血管内皮细胞标志物：微血管内皮细胞标志物：微血管内皮细胞标志物：微血管内皮细胞标志物a a：与假手术组相比，：与假手术组相比，：与假手术组相比，：与假手术组相比，P0.05 P0.05 ； b b：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比， c:c:和心梗参松组相比和心梗参松组相比和心梗参松组相比和心梗参松组相比P0.05P0.05973973项目项目项目项目结果：参松养心增加结果：参松养心增加结果：参松养心增加结果：参松养心增加VEGFVEGF、CNPCNP、PGI2PGI2、eNOSeNOS 水平，降低水平，降低水平，降低水平，降低AngII
23、AngII、ET-1ET-1、 ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1水平，较胺碘酮明显水平，较胺碘酮明显水平，较胺碘酮明显水平，较胺碘酮明显提示：参松养心可通过调控血管活性物质稳定内皮功能，改善心肌组提示：参松养心可通过调控血管活性物质稳定内皮功能，改善心肌组提示：参松养心可通过调控血管活性物质稳定内皮功能，改善心肌组提示：参松养心可通过调控血管活性物质稳定内皮功能，改善心肌组织微循环织微循环织微循环织微循环参松养心改善微循环机制参松养心改善微循环机制血管活性物质血管活性物质973973项目项目项目项目参松养心对心功能的影响参松养心对心功能的影响a:a:和假手术组对照组相比；和假
24、手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；b:b:和心梗组相比；和心梗组相比；和心梗组相比；和心梗组相比；c:c:和心梗参松组相比和心梗参松组相比和心梗参松组相比和心梗参松组相比; P; P0.050.05结果：心脏超声显示参松养心可增加心肌缺血亚急性及慢性期左室结果：心脏超声显示参松养心可增加心肌缺血亚急性及慢性期左室结果：心脏超声显示参松养心可增加心肌缺血亚急性及慢性期左室结果：心脏超声显示参松养心可增加心肌缺血亚急性及慢性期左室射血分数，减小左室收缩末和舒张末容积，较胺碘酮显著射血分数，减小左室收缩末和舒张末容积，较胺碘酮显著射血分数，减小左室收缩末和舒张末容积，较胺
25、碘酮显著射血分数，减小左室收缩末和舒张末容积，较胺碘酮显著提示：参松养心可改善心肌梗死亚急性期及慢性期心功能提示：参松养心可改善心肌梗死亚急性期及慢性期心功能提示：参松养心可改善心肌梗死亚急性期及慢性期心功能提示：参松养心可改善心肌梗死亚急性期及慢性期心功能王晞王晞王晞王晞, ,黄从新黄从新黄从新黄从新, ,等等等等. .中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,2012,16(6):417-421党松党松党松党松, ,黄从新等黄从新等黄从新等黄从新等. . 中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常
26、学杂志,2015,19(5),2015,19(5)参松养心改善心功能与结构重构机制参松养心改善心功能与结构重构机制心肌细胞结构心肌细胞结构HEHE染色染色染色染色 6060倍倍倍倍A A：假手术组；：假手术组；：假手术组；：假手术组；B B：心梗组；：心梗组；：心梗组；：心梗组；C C：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组；D D：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组 电镜电镜电镜电镜X20000X20000倍倍倍倍A A：假手术组；：假手术组；：假手术组；：假手术组；B B：心梗组；：心梗组；：心梗组；：心梗组；C C：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组
27、；：心梗参松组；D D：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组 结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心降低心肌细胞水肿坏死，改善心肌细胞排列，维降低心肌细胞水肿坏死，改善心肌细胞排列，维降低心肌细胞水肿坏死，改善心肌细胞排列，维降低心肌细胞水肿坏死，改善心肌细胞排列，维持心肌细胞超微结构，抑制间质水肿持心肌细胞超微结构，抑制间质水肿持心肌细胞超微结构，抑制间质水肿持心肌细胞超微结构，抑制间质水肿提示：参松养心可保护心肌细胞及其超微结构，改善心功能提示：参松养心可保护心肌细胞及其超微结构，改善心功能提示：参松养心可保护心肌细胞及其超微结构，改善心功能提示：参松养
28、心可保护心肌细胞及其超微结构，改善心功能973973项目项目项目项目ABCDABCDA AB BC CD D参松养心改善心功能与结构重构机制参松养心改善心功能与结构重构机制胶原纤维化胶原纤维化MassonMasson染色染色染色染色 6060倍倍倍倍A A：假手术组；：假手术组；：假手术组；：假手术组；B B：心梗组；：心梗组；：心梗组；：心梗组；C C：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组；：心梗参松组；D D：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组 ABCDA A：假手术组；：假手术组；：假手术组；：假手术组；B B：心梗组；：心梗组；：心梗组；：心梗组；C C：心梗胺碘
29、酮组；：心梗胺碘酮组；：心梗胺碘酮组；：心梗胺碘酮组；D D：心梗参松组：心梗参松组：心梗参松组：心梗参松组结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心降低胶原纤维密度，降低心肌组织降低胶原纤维密度，降低心肌组织降低胶原纤维密度，降低心肌组织降低胶原纤维密度，降低心肌组织COLCOL、COL COL 蛋白表达蛋白表达蛋白表达蛋白表达提示：参松养心可抑制胶原纤维增生提示：参松养心可抑制胶原纤维增生提示：参松养心可抑制胶原纤维增生提示：参松养心可抑制胶原纤维增生973973项目项目项目项目参松养心改善心功能与结构重构机制参松养心改善心功能与结构重构机制 纤维化调控因子纤维化调控因子a:
30、a:和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；b:b:和心梗组相比；和心梗组相比；和心梗组相比；和心梗组相比；c:c:和心梗参松组相比和心梗参松组相比和心梗参松组相比和心梗参松组相比; P; P0.050.05结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心降低降低降低降低CTGFCTGF、TGF-1TGF-1、CT-1CT-1、MMP-2 mRNAMMP-2 mRNA水平，水平，水平，水平，较胺碘酮显著较胺碘酮显著较胺碘酮显著较胺碘酮显著提示：参松养心可下调促纤维化的调控因子提示：参松养心可下调促纤维化的调控因子提示：参松养心可下调促纤维
31、化的调控因子提示：参松养心可下调促纤维化的调控因子973973项目项目项目项目参松养心改善心功能与结构重构机制参松养心改善心功能与结构重构机制 钙调控蛋白钙调控蛋白结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心提高心肌组织提高心肌组织提高心肌组织提高心肌组织RyR2 mRNARyR2 mRNA水平，降低水平，降低水平，降低水平，降低NCX mRNANCX mRNA水平，较胺碘酮显著水平，较胺碘酮显著水平，较胺碘酮显著水平，较胺碘酮显著提示：参松养心可调控心肌细胞钙释放和钙回摄，促进钙循环改善提示：参松养心可调控心肌细胞钙释放和钙回摄，促进钙循环改善提示：参松养心可调控心肌细胞钙释放和
32、钙回摄，促进钙循环改善提示：参松养心可调控心肌细胞钙释放和钙回摄，促进钙循环改善心功能心功能心功能心功能973973项目项目项目项目a:a:和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；b:b:和心梗组相比；和心梗组相比；和心梗组相比；和心梗组相比；c:c:和心梗和心梗和心梗和心梗胺碘酮胺碘酮胺碘酮胺碘酮组相比组相比组相比组相比; P; P0.050.05a a：与假手术组相比，：与假手术组相比，：与假手术组相比，：与假手术组相比，P P0.05 0.05 ； b b：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，P P0.05 0.0
33、5 参松养心改善心功能与结构重构机制参松养心改善心功能与结构重构机制 炎症因子炎症因子结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心降低心肌组织降低心肌组织降低心肌组织降低心肌组织IL-1IL-1 、TNF-TNF- 、NF-NF-kBkB mRNA mRNA水平，水平，水平，水平，较胺碘酮显著较胺碘酮显著较胺碘酮显著较胺碘酮显著提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构973973项目项
34、目项目项目a a：与假手术组相比，：与假手术组相比，：与假手术组相比，：与假手术组相比，P P0.05 0.05 ； b b：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，P P0.05 0.05 参松养心改善心功能与结构重构机制参松养心改善心功能与结构重构机制 炎症因子炎症因子结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心降低心肌组织降低心肌组织降低心肌组织降低心肌组织IL-1IL-1 、TNF-TNF- 、NF-NF-kBkB mRNA mRNA水平，水平，水平，水平，较胺碘酮显著较胺碘酮显著较胺碘酮显著较胺碘酮显著提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引
35、起的结构重构提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构提示：参松养心可抑制心肌局部炎症因子，抑制炎症引起的结构重构973973项目项目项目项目参松养心改善心功能与结构重构机制参松养心改善心功能与结构重构机制 NRG-1/ErbBs途径途径973973项目项目项目项目a:a:和假手术组相比；和假手术组相比；和假手术组相比；和假手术组相比；b:b:和心梗组相比和心梗组相比和心梗组相比和心梗组相比; P; P0.050.05结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心上调心肌组织上调心肌组织上调心肌组织上调心肌
36、组织NRG-1NRG-1、ErbB3ErbB3、ErbB4 mRNAErbB4 mRNA水平，水平，水平，水平，下调下调下调下调ErbB2 mRNAErbB2 mRNA水平，较胺碘酮显著水平，较胺碘酮显著水平，较胺碘酮显著水平，较胺碘酮显著提示：参松养心可增加微血管内皮细胞分泌提示：参松养心可增加微血管内皮细胞分泌提示：参松养心可增加微血管内皮细胞分泌提示：参松养心可增加微血管内皮细胞分泌NRG-1NRG-1，调控其受体表达，调控其受体表达，调控其受体表达，调控其受体表达，通过通过通过通过NRG-1/ErbBsNRG-1/ErbBs途径发挥保护心肌细胞改善心功能作用途径发挥保护心肌细胞改善心功
37、能作用途径发挥保护心肌细胞改善心功能作用途径发挥保护心肌细胞改善心功能作用假手术组梗死周边区假手术组梗死周边区心梗组梗死周边区心梗组梗死周边区心梗参松组梗死周边区心梗参松组梗死周边区973973项目项目项目项目参松养心对电重构的影响参松养心对电重构的影响 动作电位特性动作电位特性结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心逆转心房、心室电重构，降低跨室壁复极离散度，增逆转心房、心室电重构，降低跨室壁复极离散度，增逆转心房、心室电重构，降低跨室壁复极离散度，增逆转心房、心室电重构，降低跨室壁复极离散度，增加室颤阈值加室颤阈值加室颤阈值加室颤阈值提示：参松养心可抑制缺血心肌电重构，增加
38、心电活动的稳定性提示：参松养心可抑制缺血心肌电重构，增加心电活动的稳定性提示：参松养心可抑制缺血心肌电重构，增加心电活动的稳定性提示：参松养心可抑制缺血心肌电重构，增加心电活动的稳定性王晞王晞王晞王晞, ,黄从新黄从新黄从新黄从新, ,等等等等. .中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,2012,16(6):417-421党松党松党松党松, ,黄从新等黄从新等黄从新等黄从新等. . 中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志,2015,19(5),2015,19(5)aababa:和假手术组
39、相比；和假手术组相比； b:和心梗组相比；和心梗组相比； c:和心梗参松组相比和心梗参松组相比973973项目项目项目项目参松养心与胺碘酮对电重构影响的对比参松养心与胺碘酮对电重构影响的对比结果：参松养心与胺碘酮比较，两者对缺血心肌电生理效应类似结果：参松养心与胺碘酮比较，两者对缺血心肌电生理效应类似结果：参松养心与胺碘酮比较，两者对缺血心肌电生理效应类似结果：参松养心与胺碘酮比较，两者对缺血心肌电生理效应类似王晞王晞王晞王晞, ,黄从新黄从新黄从新黄从新, ,等等等等. .中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,2012
40、,16(6):417-421党松党松党松党松, ,黄从新等黄从新等黄从新等黄从新等. . 中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志,2015,19(5),2015,19(5)A A：假手术组：假手术组：假手术组：假手术组B B：心梗组：心梗组：心梗组：心梗组C C：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组D D：心梗参松组：心梗参松组：心梗参松组：心梗参松组参松养心对电重构的影响参松养心对电重构的影响 微电极阵列微电极阵列（MEAMEA）场电位特性）场电位特性）场电位特性）场电位特性A AB BC CD Da:a:与假手术组比与假手术组比与假手术组
41、比与假手术组比b:b:与心梗组比与心梗组比与心梗组比与心梗组比C:C:与心梗胺碘酮组比与心梗胺碘酮组比与心梗胺碘酮组比与心梗胺碘酮组比P0.05P0.05结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心增大缺血区心肌组织增大缺血区心肌组织增大缺血区心肌组织增大缺血区心肌组织ISIISI、FPdurFPdur，减小缺血区心肌组，减小缺血区心肌组，减小缺血区心肌组，减小缺血区心肌组织织织织FPmaxFPmax、FPminFPmin，电传导方向均一，电传导方向均一，电传导方向均一，电传导方向均一提示：参松养心改善缺血区心肌场电位特性，优化电传导提示：参松养心改善缺血区心肌场电位特性，优化电传
42、导提示：参松养心改善缺血区心肌场电位特性，优化电传导提示：参松养心改善缺血区心肌场电位特性，优化电传导973973项目项目项目项目ABCD免疫组化显示免疫组化显示GAP43GAP43表达情况，棕黄色代表表达情况，棕黄色代表GAP43GAP43阳性纤维。阳性纤维。A A为假手术组，为假手术组，B B为心梗组，为心梗组，C C为心梗参松组（为心梗参松组（DABDAB显色显色400400）ABCDEF免疫组化显示免疫组化显示THTH表达情况，棕黄色代表表达情况，棕黄色代表THTH阳性纤维。阳性纤维。D D为假手术组，为假手术组，E E为心梗组，为心梗组，F F为为心梗参松组（心梗参松组（DABDAB
43、显色显色400400）GAP43阳性纤维密度值ababTH阳性纤维密度值ababa a：与假手术组相比：与假手术组相比：与假手术组相比：与假手术组相比 b b：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，P P0.05 0.05 GAP43GAP43：神经生长相关蛋白：神经生长相关蛋白4343 TH TH：酪氨酸羟化酶：酪氨酸羟化酶973973项目项目项目项目参松养心对神经重构的影响参松养心对神经重构的影响结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心降低心肌组织降低心肌组织降低心肌组织降低心肌组织GAP43GAP43和和和和THTH阳性神经纤维密度，改阳性神经纤维
44、密度，改阳性神经纤维密度，改阳性神经纤维密度，改善交感神经重构与分布善交感神经重构与分布善交感神经重构与分布善交感神经重构与分布提示：参松养心可逆转缺血区交感神经重构提示：参松养心可逆转缺血区交感神经重构提示：参松养心可逆转缺血区交感神经重构提示：参松养心可逆转缺血区交感神经重构中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志,2014,28(1):59-62,2014,28(1):59-62参松养心对神经重构的影响参松养心对神经重构的影响973973项目项目项目项目ABCDa a：与假手术组相比：与假手术组相比：与假手术组相比：与假手术
45、组相比b b：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，：与心梗组相比，P P0.05 0.05 结果：结果：结果：结果：参松养心参松养心参松养心参松养心降低缺血区心肌组织降低缺血区心肌组织降低缺血区心肌组织降低缺血区心肌组织NGFNGF、p75NTR mRNAp75NTR mRNA水平，水平，水平，水平，增加增加增加增加CHATCHAT蛋白表达蛋白表达蛋白表达蛋白表达提示：参松养心可下调交感神经重构，上调副交感神经，促进自提示：参松养心可下调交感神经重构，上调副交感神经，促进自提示：参松养心可下调交感神经重构，上调副交感神经，促进自提示：参松养心可下调交感神经重构，上调副交感神经，促进自
46、主神经功能平衡主神经功能平衡主神经功能平衡主神经功能平衡NGFNGF：神经生长因子：神经生长因子p75NTPp75NTP： p75p75神经营养因子受体神经营养因子受体THTH：酪氨酸羟化酶：酪氨酸羟化酶CHATCHAT：乙酰胆碱转移酶：乙酰胆碱转移酶中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志,2014,28(1):59-62,2014,28(1):59-62aabbacacaabbbaca:a:和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比；和假手术组对照组相比； b:b:和心梗组相比；和心梗组相比；和心梗组相比
47、；和心梗组相比； c:c:和心梗参松组相比和心梗参松组相比和心梗参松组相比和心梗参松组相比973973项目项目项目项目参松养心与胺碘酮对神经重构影响的对比参松养心与胺碘酮对神经重构影响的对比结果：参松养心降低结果：参松养心降低结果：参松养心降低结果：参松养心降低GAP43GAP43和和和和THTH阳性神经纤维密度的作用优于胺阳性神经纤维密度的作用优于胺阳性神经纤维密度的作用优于胺阳性神经纤维密度的作用优于胺碘酮碘酮碘酮碘酮提示：参松养心抑制交感神经重构效应具明显优势提示：参松养心抑制交感神经重构效应具明显优势提示：参松养心抑制交感神经重构效应具明显优势提示：参松养心抑制交感神经重构效应具明显优
48、势中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志中国心脏起搏与心电生理杂志,2014,28(1):59-62,2014,28(1):59-62参松养心防治缺血性心律失常机制参松养心防治缺血性心律失常机制改善微循环改善微循环改善微循环改善微循环改善心功能改善心功能改善心功能改善心功能参松养心参松养心参松养心参松养心逆转电重构逆转电重构逆转电重构逆转电重构逆转神经重构逆转神经重构逆转神经重构逆转神经重构改善窦房结功能改善窦房结功能改善窦房结功能改善窦房结功能逆转心房心室电重构逆转心房心室电重构逆转心房心室电重构逆转心房心室电重构降低心室纵向、横向复极离散降低心室纵向
49、、横向复极离散降低心室纵向、横向复极离散降低心室纵向、横向复极离散缩短有效不应期，提高室颤阈值缩短有效不应期，提高室颤阈值缩短有效不应期，提高室颤阈值缩短有效不应期，提高室颤阈值增加微血管密度增加微血管密度增加微血管密度增加微血管密度增加微血管血流速度增加微血管血流速度增加微血管血流速度增加微血管血流速度增加心肌血流量增加心肌血流量增加心肌血流量增加心肌血流量增加心肌舒缩力增加心肌舒缩力增加心肌舒缩力增加心肌舒缩力增加心脏射血分数增加心脏射血分数增加心脏射血分数增加心脏射血分数降低交感神经密度降低交感神经密度降低交感神经密度降低交感神经密度抑制神经再生及其调控因子抑制神经再生及其调控因子抑制神
50、经再生及其调控因子抑制神经再生及其调控因子心心心心律律律律失失失失常常常常改善微循环、心功能、神经重构，参松养心优于胺碘酮改善微循环、心功能、神经重构，参松养心优于胺碘酮改善微循环、心功能、神经重构，参松养心优于胺碘酮改善微循环、心功能、神经重构，参松养心优于胺碘酮改改改改善善善善调调调调节节节节因因因因子子子子973973项目项目项目项目参松养心参松养心治疗心衰伴室性早搏的治疗心衰伴室性早搏的随机、对照、双盲多中心临床研究随机、对照、双盲多中心临床研究973973项目项目项目项目中国临床试验注册：中国临床试验注册：ChiCTR-TRC-12002061Clinicaltrials.gov注册
51、：注册：NCT01612260设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心实施：实施：实施：实施：31313131家临床中心，历时家临床中心，历时家临床中心，历时家临床中心，历时582582582582天，完成天，完成天，完成天，完成465465465465例患者入选与随访例患者入选与随访例患者入选与随访例患者入选与随访启启启启动动动动会会会会药药药药物物物物编编编编盲盲盲盲盲盲盲盲态态态态审审审审核核核核揭揭揭揭盲盲盲盲l入选标准：入选标准：1875岁，心功能岁，心功能NYHA
52、III级，级，LVEF 35%-50%，室性早搏次数室性早搏次数24小时小时720次次-10000次次l分组：心衰标准化治疗分组：心衰标准化治疗+参松养心胶囊参松养心胶囊4粒粒/次，次，3次次/日，口服日，口服 心衰标准化治疗心衰标准化治疗+参松养心胶囊模拟剂参松养心胶囊模拟剂4粒粒/次，次，3次次/日，口服日，口服l随访：随访：3个月个月研究方案研究方案l l主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：2424小时动态心电图室性早搏数目小时动态心电图室性早搏数目小时动态心电图室性早搏数目小时动态心电图室性早搏数目l l次要终点：次要终点：次要终点：次要终点：LVEFLVEF、LVED LVED
53、NYHA NYHA心功能分级心功能分级心功能分级心功能分级 NT-NT-proBNPproBNP 6min 6min步行距离试验步行距离试验步行距离试验步行距离试验(6MWT)(6MWT) 明尼苏达心衰生活质量量表明尼苏达心衰生活质量量表明尼苏达心衰生活质量量表明尼苏达心衰生活质量量表 复合终点事件复合终点事件复合终点事件复合终点事件 基础心率的变化基础心率的变化基础心率的变化基础心率的变化973973项目项目项目项目结果：参松养心显著降低结果：参松养心显著降低结果：参松养心显著降低结果：参松养心显著降低24h24h室性早搏次数，室性早搏次数，室性早搏次数，室性早搏次数， 显著提高显著提高显著
54、提高显著提高24h24h室性早搏下降率室性早搏下降率室性早搏下降率室性早搏下降率研究结果研究结果室性早搏室性早搏973973项目项目项目项目结果：参松养心增加结果：参松养心增加结果：参松养心增加结果：参松养心增加LVEFLVEF，改善心功能分级，降低血浆，改善心功能分级，降低血浆，改善心功能分级，降低血浆，改善心功能分级，降低血浆NT-NT-ProBNPProBNP浓度，增加浓度，增加浓度，增加浓度，增加6 6分钟步行距离，改善患者生活质量分钟步行距离，改善患者生活质量分钟步行距离，改善患者生活质量分钟步行距离，改善患者生活质量研究结果研究结果心功能心功能973973项目项目项目项目心律失常防
55、治心律失常防治上游调控靶点筛选与验证上游调控靶点筛选与验证Rgs5+/+Rgs5+/+Rgs5+/+Rgs5+/+抗心肌肥厚、纤维化抗心肌肥厚、纤维化抗心肌肥厚、纤维化抗心肌肥厚、纤维化Rgs5调控心律失常研究调控心律失常研究U0126U0126U0126U0126逆转心肌肥厚逆转心肌肥厚逆转心肌肥厚逆转心肌肥厚Rgs5-/-Rgs5-/-心肌扩大、纤维化心肌扩大、纤维化心肌扩大、纤维化心肌扩大、纤维化U0126U0126U0126U0126抑制抑制抑制抑制心室肌纤维化心室肌纤维化心室肌纤维化心室肌纤维化 U0126U0126U0126U0126：Rgs5Rgs5Rgs5Rgs5信号通道拮抗剂
56、信号通道拮抗剂信号通道拮抗剂信号通道拮抗剂结果：结果：结果：结果：Rgs5-/-Rgs5-/-心肌扩大、纤维化，心肌扩大、纤维化，心肌扩大、纤维化，心肌扩大、纤维化，Rgs5+/+Rgs5+/+抗心肌肥厚、纤维化抗心肌肥厚、纤维化抗心肌肥厚、纤维化抗心肌肥厚、纤维化提示：提示：提示：提示：Rgs5Rgs5可调节结构重构可调节结构重构可调节结构重构可调节结构重构Li HL, Huang CX, et al. PNAS. 2010;107(31):13818-23. Li HL, Huang CX, et al. PNAS. 2010;107(31):13818-23. *P0.05（ms）*P0
57、.05（ms）Rgs5-/- Rgs5-/- 小鼠小鼠小鼠小鼠野生型小鼠野生型小鼠野生型小鼠野生型小鼠Rgs5调控心律失常研究调控心律失常研究结果：结果：结果：结果：Rgs5-/-Rgs5-/-使心律失常诱发率以及持续时间增加使心律失常诱发率以及持续时间增加使心律失常诱发率以及持续时间增加使心律失常诱发率以及持续时间增加提示：提示：提示：提示：Rgs5Rgs5调控电重构调控电重构调控电重构调控电重构PLoSPLoS One. 2012;7(11):e46856 One. 2012;7(11):e46856 J Mol Cell J Mol Cell CardiolCardiol. 2012,;
58、53(6):880-90. 2012,;53(6):880-90Rgs5调控心律失常研究调控心律失常研究结果：结果：结果：结果：Rgs5Rgs5调控调控调控调控ItoIto，IkurIkur，IK1IK1，IK,AchIK,Ach提示：提示：提示：提示：Rgs5Rgs5调控多种调控多种调控多种调控多种K+K+离子通道，抑制心律失常的发生离子通道，抑制心律失常的发生离子通道，抑制心律失常的发生离子通道，抑制心律失常的发生PLoSPLoS One. 2012;7(11):e46856 One. 2012;7(11):e46856 J Mol Cell J Mol Cell CardiolCardi
59、ol. 2012,;53(6):880-90. 2012,;53(6):880-90PRQRSQT=51msTpTe50msPRQRSQT=58msTpTe50msPRQRSQT=75msTpTe50msRR200msCTL 组组RR200msN+M 组组RRPVC200msN 组组NMDAR调控心律失常研究调控心律失常研究结果：慢性激活结果：慢性激活结果：慢性激活结果：慢性激活NMDARNMDAR室早发生率增加，室速诱发率增加室早发生率增加，室速诱发率增加室早发生率增加，室速诱发率增加室早发生率增加，室速诱发率增加提示：激活提示：激活提示：激活提示：激活NMDARNMDAR促进心律失常发生，
60、下调促进心律失常发生，下调促进心律失常发生，下调促进心律失常发生，下调NMDARNMDAR可成为可成为可成为可成为心律失常治疗靶点心律失常治疗靶点心律失常治疗靶点心律失常治疗靶点CTL 组组Normal ventricular activityBurst pacingN+M 组组Nonsustained VAs (7s)2sN 组组Sustained VAs (47s)8/102/100/1010/104/102/109/103/101/10ABC：N 组组 vs CTL 组，组，p0.01IntInt J J ClinClin Exp Med, 2014,7(11):4024-30 Exp
61、Med, 2014,7(11):4024-30Pacing Pacing ClinClin Electrophysiol,2014,37(10):1367-77 Electrophysiol,2014,37(10):1367-77NMDARNMDAR：N-N-钾基天门冬氨酸受体钾基天门冬氨酸受体钾基天门冬氨酸受体钾基天门冬氨酸受体NMDAR调控心律失常研究调控心律失常研究结果：结果：结果：结果：NMDARNMDAR激活可引起复极时程延长，复极离散度增加，动作激活可引起复极时程延长，复极离散度增加，动作激活可引起复极时程延长，复极离散度增加，动作激活可引起复极时程延长，复极离散度增加，动作电位交
62、替易感性和每搏变异度增加电位交替易感性和每搏变异度增加电位交替易感性和每搏变异度增加电位交替易感性和每搏变异度增加提示：调控提示：调控提示：调控提示：调控NMDARNMDAR可调控电重构可调控电重构可调控电重构可调控电重构p0.05Ap0.05p0.01p0.01p0.01BCTL 组组N+M 组组N 组组50ms5mVCp0.01p0.01p0.05DABCDp0.01p0.01p0.01p=0.14Ep0.01FCTL 组组CL=90msN+M 组组CL=100msN 组组CL=110msALLLLLLLLLLLLSSSSSSSSSSSSBp0.01STV=5.6msSTV=13.4msS
63、TV=2.1msLTV=7.6msLTV=2.3msLTV=0.8msBACp0.01p0.01IntInt J J ClinClin Exp Med, 2014,7(11):4024-30 Exp Med, 2014,7(11):4024-30Pacing Pacing ClinClin Electrophysiol,2014,37(10):1367-77 Electrophysiol,2014,37(10):1367-77心律失常心律失常的防治的防治调节心脏多离子通道，逆转电重构调节心脏多离子通道，逆转电重构调节心脏多离子通道，逆转电重构调节心脏多离子通道，逆转电重构调节神经重构调节神经重构调节神经重构调节神经重构调节窦房结功能调节窦房结功能调节窦房结功能调节窦房结功能调节冠脉供血调节冠脉供血调节冠脉供血调节冠脉供血调节心室重构调节心室重构调节心室重构调节心室重构调律调律参松养心参松养心 整合调节，快慢兼治整合调节，快慢兼治整合调节，快慢兼治整合调节，快慢兼治谢谢谢谢
