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1、第七章第七章 化学毒物的生殖毒性化学毒物的生殖毒性l生殖过程生殖过程一般是指从配子形成直到胎儿娩一般是指从配子形成直到胎儿娩出的过程。广义上，还包括新生儿期、哺出的过程。广义上，还包括新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个过程。乳期、直到性成熟的整个过程。u 生殖毒性生殖毒性雄性雄性生殖毒性生殖毒性雌性雌性生殖毒性生殖毒性子代子代毒性（发毒性（发育毒性）育毒性）胚胎毒性胚胎毒性娩出后毒性娩出后毒性第一节第一节 雄性生殖毒性雄性生殖毒性l 一、雄性生殖细胞的发生过程一、雄性生殖细胞的发生过程 下丘脑下丘脑 垂体前叶垂体前叶 睾丸睾丸 GnRHFSH 、 LH精精 子子雄激素雄激素二、常见的雄性生殖毒
2、物二、常见的雄性生殖毒物棉酚；棉酚；CS2、SO2；铅、镉、汞、锰等；铅、镉、汞、锰等；甲胺磷、对硫磷、甲胺磷、对硫磷、DDT、林丹等农药。、林丹等农药。三、雄性生殖毒性的检测方法三、雄性生殖毒性的检测方法l（一）精子生成分析（一）精子生成分析l1. 精子计数精子计数l2. 精子形态观察精子形态观察l3. 精子状态分析精子状态分析l（二）精子穿透试验（二）精子穿透试验l检测精子在体外能否成功穿透去透明带的检测精子在体外能否成功穿透去透明带的金黄地金黄地鼠卵子鼠卵子而受精的试验。而受精的试验。三、雄性生殖毒性的检测方法三、雄性生殖毒性的检测方法l（三）睾丸中标志酶活性的测定（三）睾丸中标志酶活性
3、的测定l指标：指标：乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶x、山梨醇脱氢酶、山梨醇脱氢酶、6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖l脱氢酶；脱氢酶；l意义：意义：是外源化学物对睾丸损伤的是外源化学物对睾丸损伤的早期指标早期指标。l（四）体外试验（四）体外试验l测定内容：测定内容：支持细胞中乳酸含量和乳酸脱氢酶活性的变化；支持细胞中乳酸含量和乳酸脱氢酶活性的变化；间质细胞分泌的雄激素含量；间质细胞分泌的雄激素含量；支持细胞和间质细胞的数目和形态学变化。支持细胞和间质细胞的数目和形态学变化。三、雄性生殖毒性的检测方法三、雄性生殖毒性的检测方法l（五）雄性激素检测（五）雄性激素检测l指标：指标：FSG、LH、雄激素的含量。、雄激素的
4、含量。l（六）显性致死试验（六）显性致死试验l方法：方法：给予雄性动物某种受试物，然后将其与未给予雄性动物某种受试物，然后将其与未经染毒的雌性动物交配，观察经染毒的雌性动物交配，观察胚胎早期死亡胚胎早期死亡情况，情况，以评价受试物是否对雄性动物的生殖功能有损伤以评价受试物是否对雄性动物的生殖功能有损伤的试验。的试验。三、雄性生殖毒性的检测方法三、雄性生殖毒性的检测方法l（七）（七）雄性生殖细胞的遗传毒性试验雄性生殖细胞的遗传毒性试验 单细胞凝胶电泳试验（彗星试验）单细胞凝胶电泳试验（彗星试验）正常正常细胞电泳图细胞电泳图受损受损细胞电泳图细胞电泳图三、雄性生殖毒性的检测方法三、雄性生殖毒性的检
5、测方法l（八）病理学检查（八）病理学检查l1. 大体检查大体检查l睾丸、附睾、前列腺及精囊的重量和形态；睾丸、附睾、前列腺及精囊的重量和形态；l2. 病理组织学检查。病理组织学检查。L：隐睾隐睾鼠的睾丸和附睾；鼠的睾丸和附睾；R：正常鼠的睾丸和附睾。：正常鼠的睾丸和附睾。A ：正常雄性正常雄性仔鼠的睾丸和附睾仔鼠的睾丸和附睾; B ：尿道下裂尿道下裂仔鼠的睾丸和附睾。仔鼠的睾丸和附睾。 (HE 200）维持雄性正常维持雄性正常生殖功能的生殖功能的 条件条件 正常的雄性正常的雄性生殖器官生殖器官 正常的神经、正常的神经、内分泌系统内分泌系统 正常的精神、正常的精神、心理状态心理状态 外源化学物外
6、源化学物第二节第二节 雌性生殖毒性雌性生殖毒性l一、一、 雌性生殖细胞的发生过程雌性生殖细胞的发生过程 下丘脑下丘脑 垂体前叶垂体前叶 卵巢卵巢 GnRHFSH 、 LH卵泡发育、排卵、黄体生成卵泡发育、排卵、黄体生成黄体进一步发育，黄体进一步发育，孕酮、雌激素孕酮、雌激素受精受精黄体黄体退化、退化、卵子卵子重新重新生成生成未受精未受精二、常见的雌性生殖毒物二、常见的雌性生殖毒物镉；镉；CS2；双环氧双环氧-4-乙烯环己烯、多氯联苯；乙烯环己烯、多氯联苯；苯及其同系物；苯及其同系物；林丹、开篷等有机氯农药。林丹、开篷等有机氯农药。三、雌性生殖毒性的检测方法三、雌性生殖毒性的检测方法雌性雌性生殖
7、生殖毒性的检毒性的检测方法测方法动物试验动物试验体外试验体外试验其他辅助试验其他辅助试验一代或多代繁殖试验和致畸试验一代或多代繁殖试验和致畸试验三段生殖试验三段生殖试验妊娠前期及初期妊娠前期及初期器官形成期器官形成期围产期及授乳期围产期及授乳期第三节第三节 致畸试验致畸试验l胚胎毒性作用：胚胎毒性作用：外源化学物对母体子宫内外源化学物对母体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的毒性作用。发育的胚胎或胎儿产生的毒性作用。l胚胎毒性的表现：胚胎毒性的表现： 胚胎死亡；胚胎死亡； 生长发育迟缓；生长发育迟缓； 胎儿先天缺陷和胎儿先天缺陷和畸形畸形； 功能发育不全。功能发育不全。致畸作用：致畸作用：l致畸物：致
8、畸物：能引起妊娠的人或实验动物产生能引起妊娠的人或实验动物产生畸胎畸胎的外源化学物。的外源化学物。l试验原理：试验原理：一般通过观察妊娠母体在一般通过观察妊娠母体在胎儿胎儿器官形成期器官形成期接触受试物后胚胎及胎儿的发接触受试物后胚胎及胎儿的发育状况来评价某种外源化学物有无致畸作育状况来评价某种外源化学物有无致畸作用。用。动物致畸试验设计：动物致畸试验设计：l1. 动物选择动物选择遵循动物选择的一般原则；遵循动物选择的一般原则；妊娠期短而且一致；妊娠期短而且一致；产仔数多；产仔数多；胎盘结构与人类接近；胎盘结构与人类接近；自发畸形率低自发畸形率低;选用啮齿类和选用啮齿类和非啮齿类非啮齿类两种实
9、验动物两种实验动物。l2. 动物交配处理动物交配处理l将雌雄动物同笼交配，然后将怀孕的母体按随机将雌雄动物同笼交配，然后将怀孕的母体按随机分配原则分组。分配原则分组。l3. 剂量分组剂量分组动物致畸试验设计：动物致畸试验设计：高剂量组高剂量组中间剂量组中间剂量组低剂量组低剂量组阳性对照：阳性对照：维生素维生素A、乙酰水杨酸、敌枯双、五氯酚钠、乙酰水杨酸、敌枯双、五氯酚钠阴性对照（溶剂对照）阴性对照（溶剂对照）动物致畸试验设计：动物致畸试验设计：l4. 动物染毒动物染毒l雌鼠妊娠的雌鼠妊娠的第第715天天染毒，常用灌胃方式。染毒，常用灌胃方式。l5. 动物剖解动物剖解l应在预期分娩前应在预期分娩
10、前12天处死母鼠，暴露子宫和卵巢，天处死母鼠，暴露子宫和卵巢，进行胎仔检查。进行胎仔检查。l6. 胎仔检查胎仔检查l外观畸形、内脏畸形、骨骼畸形。外观畸形、内脏畸形、骨骼畸形。7. 结果判定结果判定（1） 平均着床数（平均着床数（%）=怀孕母鼠数怀孕母鼠数交配母鼠数交配母鼠数100%（2） 平均活胎率（平均活胎率（%）=活产胎的总数活产胎的总数怀孕母鼠数怀孕母鼠数100%（3） 着床后死亡率（着床后死亡率（%）=吸收胎数吸收胎数 + 死胎数死胎数着床数着床数100%（4） 畸胎出现率畸胎出现率（%）=出现畸形胎仔总数出现畸形胎仔总数活产胎的总数活产胎的总数100%7. 结果判定结果判定（6） 母体畸胎出现率母体畸胎出现率（%）=出现畸胎的母鼠数出现畸胎的母鼠数妊娠母体总数妊娠母体总数100%（5） 活胎仔平均畸形出现率活胎仔平均畸形出现率（%）=畸形总数畸形总数活胎的总数活胎的总数100%l 判定标准：判定标准：试验组结果与对照组存在显著性差异，而试验组结果与对照组存在显著性差异，而且畸形的出现具有剂量且畸形的出现具有剂量- -效应关系，可判定外源化学物对效应关系，可判定外源化学物对受试动物有致畸作用。受试动物有致畸作用。
