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1、造血功能障碍性贫血造血功能障碍性贫血 造血功能障碍性贫血造血功能障碍性贫血是由于是由于造血干（祖）细胞增生造血干（祖）细胞增生、分化分化障碍障碍和和/或骨或骨髓造血微环境髓造血微环境发生异常或破坏，导致发生异常或破坏，导致以以贫血贫血为主要表现的造血功能障碍性疾病。为主要表现的造血功能障碍性疾病。 再生障碍性贫血再生障碍性贫血纯红细胞再生障碍性贫血纯红细胞再生障碍性贫血再生障碍危象再生障碍危象第一节第一节 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称简称再障再障. .是一组是一组化学化学物质、物质、生物生物因素、因素、电电离辐射离辐射及
2、及不名原因不名原因引起的骨髓造血功能衰引起的骨髓造血功能衰竭，以造竭，以造血干细胞损伤血干细胞损伤，骨髓脂肪化骨髓脂肪化，周，周围血一系、二系或全围血一系、二系或全血细胞减少血细胞减少为特征的为特征的疾病。疾病。 患病率（患病率（P Prevalence）国内资料报道，我国发病率为国内资料报道，我国发病率为6 66 6，6 6。日本日本19811981年比年比19721972年增长年增长2020好发于青壮年，男性多于女性，男女比例好发于青壮年，男性多于女性，男女比例为为2.62.64 4：1 11888年Ehrlich首次报道1961年Till与McCulloch首次证实造血干细胞的存在，并发
3、现再障时造血干细胞减少1971年Knospe发现造血微环境病变可导致再障1962年中科院血液学研究所率先使用雄激素治疗再障60年代北京大学附属人民医院采用骨髓移植治疗再障成功病病 因因1原发性原发性：占：占80%88%，病因不明。，病因不明。2继发性继发性 ：（1）药药物物 氯氯霉霉素素、保保泰泰松松、阿阿司司匹匹林林、消消炎炎痛痛等等，是引起是引起AA最常见的病因。最常见的病因。（2）化化学学物物质质 苯苯及及苯苯类类化化合合物物、杀杀虫虫剂剂及及重重金金属属等，以前者最为常见，其毒性损害是累积性的。等，以前者最为常见，其毒性损害是累积性的。（3）病病毒毒感感染染 肝肝炎炎病病毒毒、EB病病
4、毒毒、巨巨细细胞胞病病毒毒、登革热病毒等。登革热病毒等。（4）电电离离辐辐射射 具具有有剂剂量量依依赖赖性性，与与组组织织的的特特异异敏敏感性有关。感性有关。（5）妊娠妊娠 欧美国家多见。欧美国家多见。 发病机制发病机制（1）造造血血干干细细胞胞内内在在缺缺陷陷：包括量的减少和质的异常，二者共同导致再生障碍性贫血患者骨髓总体集落形成能力降低。骨髓移植可恢复其造血功能。（2）异异常常免免疫疫反反应应损损伤伤造造血血干干细细胞胞：与细胞及体液免疫调节异常有关。T淋巴细胞及其分泌的某些造血负调控因子可导致造血干/祖细胞增殖和分化损伤。（3）造造血血微微环环境境及及支支持持功功能能缺缺陷陷：某些致病因
5、素在损伤造血干/祖细胞或诱发异常免疫反应的同时累及了造血微环境中基质细胞。 （4）遗传因素遗传因素：部分患者存在对某些致病因素诱发的特异性异常免疫反应易感性增强及“脆弱”骨髓造血功能遗传倾向。 再障的诊断标准再障的诊断标准1全血细胞减少全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。，网织红细胞绝对值减少。2一般一般无肝脾肿大无肝脾肿大。3骨髓至少骨髓至少1个部位个部位增生减低增生减低或或重度减低重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少）（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少） 骨髓小粒骨髓小粒非造血细胞增多非造血细胞增多（有有条条件件者者作作骨骨髓髓活活检检等等检检查查，显显示示造造血血组组织减少织减少，
6、脂肪组织增多）。，脂肪组织增多）。4能能除除外外引引起起全全血血细细胞胞减减少少的的其其他他疾疾病病，如如阵阵发发性性睡睡眠眠性性血血红红蛋蛋白白尿尿症症、骨骨髓髓增增生生异异常常综综合合征征中中的的难难治治性性贫贫血血、急急性性造造血血功功能能停停滞滞、骨骨髓髓纤纤维维化化、急急性性白白血血病病、恶恶性性组织细胞病等。组织细胞病等。5一般来说一般来说抗贫血药物治疗无效抗贫血药物治疗无效。分分 类（病因）类（病因）再再生生障障碍碍性性贫贫血血先天性再障先天性再障获得性再障获得性再障原发性再障原发性再障继发性再障继发性再障药物和化学因素药物和化学因素感染因素感染因素电离辐射电离辐射内分泌因素内分
7、泌因素分分 类（病程）类（病程）再再生生障障碍碍性性贫贫血血急性再障急性再障慢性再障慢性再障起病急起病急病程短病程短贫血、出血、感染严重贫血、出血、感染严重起病慢起病慢病程长，病程长，4年以上年以上贫血为主，出血、感染轻贫血为主，出血、感染轻诊诊 断断症状症状血象血象骨髓象骨髓象骨髓组织学骨髓组织学症症状状急性再生障碍性贫血急性再生障碍性贫血 （重型再生障碍性贫血（重型再生障碍性贫血-型）型）临床表现临床表现：发病急，进展迅速，病程短，：发病急，进展迅速，病程短，贫血呈进行性加剧，常伴有严重感染、内贫血呈进行性加剧，常伴有严重感染、内脏出血。脏出血。慢性再生障碍性贫血慢性再生障碍性贫血 临床表
8、现临床表现：发病慢，贫血、感染、出血均：发病慢，贫血、感染、出血均较轻。较轻。血血象象急性再生障碍性贫血急性再生障碍性贫血 除除血血红红蛋蛋白白下下降降较较快快外外，须须具具备备以以下下三三项项中之二项：中之二项： （1）网网织织红红细细胞胞1%，绝绝对对值值15109/L （2）白细胞明显减少白细胞明显减少， 中性粒细胞绝对值中性粒细胞绝对值0.5109/L。 （3）血小板血小板20109/L。慢性再生障碍性贫血慢性再生障碍性贫血血红蛋白下降速度血红蛋白下降速度较慢较慢， 网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小血小板常较急性再障高板常较急性再障高。 骨髓象（急性
9、再障，骨髓象（急性再障，AAA）1. 1. 增生减低增生减低或或重度减低重度减低，脂肪滴脂肪滴多见。多见。2. 2. 粒粒、红红两系细胞均严重两系细胞均严重减少减少粒系以粒系以成熟粒成熟粒 细胞细胞为主为主，红系以，红系以中、晚幼红中、晚幼红细胞细胞为主为主，细，细 胞形态、染色大致正常。胞形态、染色大致正常。3. 3. 淋巴细胞淋巴细胞相对相对增多增多可达可达8080或更高。或更高。4. 4. 巨核细胞巨核细胞明显明显减少减少，大多不见巨核细胞。，大多不见巨核细胞。5. 5. 浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞增多，成堆浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞增多，成堆 出现时称出现时称“非造血细胞团非造
10、血细胞团。6 6成熟红细胞形态染色无明显变化或有轻度大小成熟红细胞形态染色无明显变化或有轻度大小 不一不一1 1骨髓增生程度不一，多为骨髓增生程度不一，多为增生减低增生减低、若遇、若遇 代偿性造血灶可增生活跃或明显活跃。代偿性造血灶可增生活跃或明显活跃。2 2粒系细胞总百分率正常或减低。粒系细胞总百分率正常或减低。3 3幼细胞总百分率可减低、可正常、甚至可幼细胞总百分率可减低、可正常、甚至可 增高，但可见增高，但可见晚幼红细胞晚幼红细胞百分率高于中幼百分率高于中幼 红阶段的现象，且胞核高度致密、浓红阶段的现象，且胞核高度致密、浓 染呈染呈“炭核炭核”样，提示样，提示脱核迟缓脱核迟缓。骨髓象（慢
11、性再障，骨髓象（慢性再障，CAA）4 4M M：E E比值可正常、可减低。比值可正常、可减低。5 5淋巴细胞百分率相对增高，但比急性型淋巴细胞百分率相对增高，但比急性型 轻。轻。6 6巨核细胞减少或缺如，即便骨髓增生良好巨核细胞减少或缺如，即便骨髓增生良好 也如此，此为诊断本病的十分重要的条件也如此，此为诊断本病的十分重要的条件 之一。之一。7 7浆细胞、网状细胞、脂肪细胞常见增多。浆细胞、网状细胞、脂肪细胞常见增多。8 8成熟红细胞形态染色大致正常。成熟红细胞形态染色大致正常。骨髓组织学骨髓组织学骨髓增生减低，造血组织与脂肪组织容积比降低造血细胞减少，非造血细胞比例增加可出现间质水肿、出血甚
12、至脂肪坏死先天性再障诊断先天性再障诊断年幼儿童，智力低下，伴先天畸形年幼儿童，智力低下，伴先天畸形全血细胞减少，骨髓增生不良全血细胞减少，骨髓增生不良染色体异常（重要依据）染色体异常（重要依据）鉴鉴别别诊诊断断1 1、再障与、再障与PNHPNH中性粒细胞碱性磷酸酶积分中性粒细胞碱性磷酸酶积分网织红细胞计数网织红细胞计数铁染色铁染色溶血试验溶血试验2 2、再障与、再障与MDSMDSRARAMDSMDSRARA以三系病态造血为主以三系病态造血为主外周血可见幼红、幼粒、异常红细胞及异外周血可见幼红、幼粒、异常红细胞及异常血小板常血小板治治 疗疗雄激素雄激素免疫抑制剂免疫抑制剂造血干细胞移植造血干细胞
13、移植中医中药中医中药第二节第二节 单纯红细胞再生障碍性贫血单纯红细胞再生障碍性贫血 定义：定义：单纯红细胞再生障碍性贫血单纯红细胞再生障碍性贫血 (pure red cell aplasia，PRCA)简简称称纯纯红红再再障障，是是由由多多种种原原因因引引起起的的以以骨骨髓髓单单纯纯红红系系造造血血衰衰竭为特征的一组疾病。竭为特征的一组疾病。分类：分为分类：分为先天性先天性和和获得性获得性两类，两类， 后者按后者按病因病因可分为可分为原发性原发性和和继发性继发性两种。两种。按病程可分为按病程可分为急性型急性型和和慢性型慢性型。 先天性纯红再障先天性纯红再障：Diamond-Blackfan综合
14、征综合征先天性红细胞生成综合症（先天性红细胞生成综合症（CDA）获得性纯红再障获得性纯红再障：原发性原发性原因不明原因不明继发性继发性自限性自限性：暂时性儿童期幼红细胞减少（：暂时性儿童期幼红细胞减少（TEC）溶血病过程中暂时性再障危象溶血病过程中暂时性再障危象B19微小病毒感染微小病毒感染永久性永久性：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（SLE、RA、ITP）药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）发发病病机机制制免疫介导性免疫介导性PRCA：体液免疫介导性体液免疫介导性PRCA：主要为主要为PRCA-
15、IgG组分介组分介导导T淋巴细胞介导性淋巴细胞介导性PRCA：主要为：主要为T淋巴细胞介淋巴细胞介导的导的BFU-Es、CFU-Es免疫损伤免疫损伤药物相关性药物相关性PRCA：相关药物对相关药物对BFU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主的直接毒性作用，主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒诱导性病毒诱导性PRCA：B19微小病毒感染微小病毒感染临临床床表表现现有有贫血贫血症状症状（如苍白、心悸、气短等）（如苍白、心悸、气短等）无出血无出血、无发热无发热无肝脾肿大无肝脾肿大实实验验室室检检查查血象血象骨髓象骨髓象实验室检查实验室检
16、查免疫学检查免疫学检查骨髓祖细胞培养骨髓祖细胞培养血血象象呈呈正细胞性贫血正细胞性贫血，HCT减少减少，MCV、MCH和和MCHC均正常均正常网织红细胞网织红细胞数量和绝对值均数量和绝对值均减少减少，白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急性型可降低，性型可降低，白细胞分类正常，白细胞分类正常，红细胞和血小板形态正常。红细胞和血小板形态正常。骨骨髓髓象象红系红系各阶段各阶段比例均比例均降低降低，幼红细胞幼红细胞3%5%。粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。当红系严重减少时，则粒系相对增加，但当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原始
17、粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞梢增加。胞梢增加。个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病态造血的形态异常，病态造血的形态异常，无髓外造血的表现。无髓外造血的表现。实实验验室室检检查查Ham试验试验及及Coombs试验试验阴性阴性，血清铁血清铁、总铁结合力总铁结合力及及铁蛋白铁蛋白可可增加增加。尿尿Rous试验试验阴性阴性（频繁输血者（频繁输血者Rous试验可阳性）。试验可阳性）。检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接胆红素，以除接胆红素，以除外某些溶血表现外某些溶血表现。免免疫疫学学检
18、检查查抗幼红细胞抗体抗幼红细胞抗体、抗抗EPO抗体抗体可可阳性阳性。部分病例（主要是继发性慢性型）血清中部分病例（主要是继发性慢性型）血清中可出现多种抗体，如可出现多种抗体，如抗核抗体抗核抗体、冷凝集素冷凝集素、抗线粒体抗体抗线粒体抗体、类、类风湿因子风湿因子和和红斑狼疮细红斑狼疮细胞因子胞因子等。等。骨骨髓髓祖祖细细胞胞培培养养部分病人部分病人BFU-E和和CFU-E减少，减少，有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人BFU-E生长，对生长，对CFU-E无影响无影响。诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断根据根据临床表现临床表现和典型的和典型的骨髓象骨髓象表现，一般表现，一
19、般诊断不难。诊断不难。骨髓骨髓增生良好增生良好，而，而红细胞系显著减少红细胞系显著减少或或缺缺乏乏为主要诊断依据。为主要诊断依据。（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引起全血细胞减少，应与引起全血细胞减少，应与再生障碍性贫血再生障碍性贫血相鉴别。相鉴别。（二）有无原发病或诱因：拍（二）有无原发病或诱因：拍X线平片或线平片或CT以确定有无胸腺瘤。以确定有无胸腺瘤。（三）发病前用药及毒物接触史（继发性（三）发病前用药及毒物接触史（继发性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病
20、（如（如SLE）或其他血液病（如慢性淋巴细）或其他血液病（如慢性淋巴细胞性白血病），以确定是否为继发性。胞性白血病），以确定是否为继发性。（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近亲结婚，以除外先天性患者。否为近亲结婚，以除外先天性患者。（六）除外（六）除外MDS，极个别，极个别MDS以幼红细胞以幼红细胞再障形式出现。再障形式出现。病病例例介介绍绍杨X X ，女，3岁，北京人 96年病儿面色苍白、体弱、精神不振、查体：面色白，消瘦、体弱、血色素60-80克/升，最低50克/升，曾就诊北京儿童医院、协和医院骨穿均确诊纯红再障，用强地松等激素治疗无效，二个月后因
21、多器官功能衰竭死亡。 第三节第三节先天性再生障碍性贫血先天性再生障碍性贫血先天性再生障碍性贫血先天性再生障碍性贫血（congenitalapiasticanemia）又称先又称先天性全血细胞减少综合征天性全血细胞减少综合征又称范可尼贫血（又称范可尼贫血（Fanconisanemia）系系常染色体隐性遗传性疾病常染色体隐性遗传性疾病。先天性再生障碍性先天性再生障碍性贫血血Fanconi贫血的血的临床床类型型临床床类型型 红系祖系祖细胞胞产率（率（BFU-ECFU-E） 雄激素治雄激素治疗效果效果 输血治血治疗 无生无生长，骨髓增生重，骨髓增生重读减低减低 无效无效 依依赖输血血 仅无无BFU-E
22、生生长，骨髓增生重度减低，骨髓增生重度减低 无效无效 依依赖输血血 BFU-E减少，骨髓增生重度减低减少，骨髓增生重度减低 有效有效 不依不依赖输血血 BFU-E和和CFU-E低于正常，骨髓增生减低低于正常，骨髓增生减低 不需要不需要 不依不依赖输血血 BFU-E稍减少，稍减少，轻度度贫血血 不需要不需要 不依不依赖输血血 BFU-E和和CFU-E正常或稍减少，血象正常正常或稍减少，血象正常 不需要不需要 不依不依赖输血血Fanconi贫血的血的临床表床表现遗传方式方式 常染色体常染色体隐性性遗传病病发病病时间 多与多与510岁发病病男：女男：女 ：1发育情况育情况 发育不良，育不良， 岁年年
23、龄增增长逐逐渐出出现发育停滞育停滞先天性畸形先天性畸形 体格矮小，骨骼畸形，小体格矮小，骨骼畸形，小头畸形，畸形， 智力低下，智力低下，肾脏萎萎缩典型表典型表现 褐色沉着斑，生殖器褐色沉着斑，生殖器发育不全育不全并并发症症 多种多种恶性性肿瘤，以髓性白血病多瘤，以髓性白血病多见Fanconi贫血的诊断贫血的诊断临临床床表表现现（一）有（一）有贫血的一般表现贫血的一般表现，无肝脾和淋巴结肿大，无肝脾和淋巴结肿大，常见皮肤色素沉者，或片状棕色斑，可有出血倾常见皮肤色素沉者，或片状棕色斑，可有出血倾向和感染。向和感染。（二）伴有（二）伴有先天畸形先天畸形，如皮肤异常，骨骼畸形，如皮肤异常，骨骼畸形（
24、拇指缺如或畸形、第一掌骨发育不全，尺骨和（拇指缺如或畸形、第一掌骨发育不全，尺骨和脚趾畸形等），泌尿生殖系特别是肾畸形或先天脚趾畸形等），泌尿生殖系特别是肾畸形或先天性心脏病等。体格矮小，小头畸形，智力低下等。性心脏病等。体格矮小，小头畸形，智力低下等。（三）家族中可见同样患者，（三）家族中可见同样患者，10%30%父母父母为为近亲结婚近亲结婚。实实验验室室检检查查（一）血象：（一）血象：全血细胞减少全血细胞减少，血小板减少，血小板减少出现最早，而后白细胞减少。贫血属于正出现最早，而后白细胞减少。贫血属于正细胞性，但也可见红细胞大小不等。网织细胞性，但也可见红细胞大小不等。网织红细胞显著降低。
25、红细胞显著降低。（二）骨髓象：（二）骨髓象：骨髓增生不良骨髓增生不良，脂肪增多，脂肪增多，淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱和组织细胞淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱和组织细胞增多。增多。（三）骨髓造血祖细胞培养：（三）骨髓造血祖细胞培养：CFU-E和和CFU-C数量均减少，根据其骨髓单个核数量均减少，根据其骨髓单个核细胞在提外的生长情况可分为细胞在提外的生长情况可分为5个等级：个等级：无任何红系细胞生长，骨髓增生重度减低；无任何红系细胞生长，骨髓增生重度减低；无无BFU-E生长，骨髓增生重度减低；生长，骨髓增生重度减低；BFU-E减少，骨髓增生重度减低，但不需输血，减少，骨髓增生重度减低，但不需输血，性激
26、素治疗有效；性激素治疗有效；BFU-E稍减少，轻度贫血和稍减少，轻度贫血和/或血小板减少和或血小板减少和/或大细胞增多；或大细胞增多；CFU-E和和CFU-C正常或稍少，血象基本正常，正常或稍少，血象基本正常，不需治疗。不需治疗。（四）染色体检查：可见染色体断裂、缺（四）染色体检查：可见染色体断裂、缺失、易位、环状或多着丝点畸形；失、易位、环状或多着丝点畸形；（五）抗碱血红蛋白增多和红细胞抗原持（五）抗碱血红蛋白增多和红细胞抗原持续存在，约半数患儿出现氨基酸尿。续存在，约半数患儿出现氨基酸尿。（六）（六）X线骨骼检查及肾盂造影对本病诊断线骨骼检查及肾盂造影对本病诊断有参考价值有参考价值全血细胞
27、减少全血细胞减少，骨髓增生不良骨髓增生不良，伴先天畸形伴先天畸形，临床上可考虑本病。，临床上可考虑本病。淋巴细胞培养，加淋巴细胞培养，加DNA交联剂后出现大量交联剂后出现大量染色体断裂等异常是诊断本病的主要依据。染色体断裂等异常是诊断本病的主要依据。再再 生生 障障 碍碍 危危 象象一、概一、概 念念再生障碍危象（再生障碍危象（AplasticCrisis）是由）是由于多种原因所致的骨髓造血功能急性停于多种原因所致的骨髓造血功能急性停滞，亦称为急性造血功能停滞滞，亦称为急性造血功能停滞（AcuteArrestofHemopoiesis,AAH)二、病二、病 因因原有疾病病毒感染原有疾病病毒感染
28、药物药物三、临三、临床床表表现现原发病表现原发病表现红系造血停滞时可出现突然贫血或原有贫红系造血停滞时可出现突然贫血或原有贫血加重血加重粒系造血停滞及血小板减少可伴高热、原粒系造血停滞及血小板减少可伴高热、原有发热加重或有出血倾向有发热加重或有出血倾向本病预后良好，本病预后良好，1-21-2周恢复周恢复三、实三、实 验验 室室 检检 查查1 1、血、血 象象HbHb、RBCRBC、HctHct明显减少明显减少RetRet急剧下降或为急剧下降或为0 0粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，粒系可粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，粒系可见中毒颗粒、异型淋巴细胞或组织细胞见中毒颗粒、异型淋巴细胞或组织细胞血小板
29、明显减少血小板明显减少2、骨、骨髓髓象象多增生活跃，也可增生减低多增生活跃，也可增生减低只有红系造血停滞时，红系细胞少见，可只有红系造血停滞时，红系细胞少见，可见巨大原始红细胞见巨大原始红细胞伴粒系造血停滞时，粒系细胞少见，可见伴粒系造血停滞时，粒系细胞少见，可见巨大早幼粒细胞巨大早幼粒细胞伴巨核系造血停滞时，巨核细胞数量减少伴巨核系造血停滞时，巨核细胞数量减少三系造血停滞时，骨髓象与三系造血停滞时，骨髓象与AAAAAA相似，但可相似，但可见早期粒、红细胞见早期粒、红细胞四、鉴四、鉴 别别 诊诊 断断1、再障危象与急性再障、再障危象与急性再障骨髓可见巨大原红及巨大早幼粒细胞骨髓可见巨大原红及巨大早幼粒细胞可见反应性异型淋巴细胞与组织细胞增多可见反应性异型淋巴细胞与组织细胞增多五、治 疗支持治疗支持治疗控制感染控制感染
