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1、第十六章第十六章 遗传病的治疗遗传病的治疗遗传病治疗方法遗传病治疗方法v传统治疗：治标不治本（表现型治疗）；治疗传统治疗：治标不治本（表现型治疗）；治疗种类少；种类少； 手术治疗手术治疗 饮食治疗饮食治疗 药物治疗药物治疗v基因治疗：治本，根治基因治疗：治本，根治一、手术矫正：一、手术矫正：如：唇裂、腭裂如：唇裂、腭裂单侧或双侧：分完全性或不完全性，完全性唇裂常伴有腭裂。单侧或双侧：分完全性或不完全性，完全性唇裂常伴有腭裂。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂，腭裂是两种不同疾病。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂，腭裂是两种不同疾病。第一节第一节 手术治疗手术治疗一、矫正畸形：一、矫正畸形：如：唇裂、腭裂
2、如：唇裂、腭裂一、手术矫正一、手术矫正第一节第一节 手术治疗手术治疗二、器官和组织移植二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植肾移植：最成功器官移植 1954 1954年年 Murry Murry等首次成功完成同卵双生子间的肾移等首次成功完成同卵双生子间的肾移植手术，并因此获得植手术，并因此获得19901990年诺贝尔奖，开创了器官移植年诺贝尔奖，开创了器官移植的新纪元。的新纪元。先天性肾病：肾先天性肾病：肾移植移植移植移植双侧肾肿大，腹部严重水肿和腹胀双侧肾肿大，腹部严重水肿和腹胀 婴儿型多囊肾：婴儿型多囊肾：肾肾移植移植移植移植双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串双肾显著增大、增
3、长、肾组织呈小囊状，外形似一串葡萄状，肝囊肿。葡萄状，肝囊肿。一、手术矫正一、手术矫正第一节第一节 手术治疗手术治疗二、器官和组织移植二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植肾移植：最成功器官移植骨髓移植：重型地贫、免疫缺陷患者骨髓移植：重型地贫、免疫缺陷患者 1 1）收集骨髓：用细针）收集骨髓：用细针从供体髂骨部位抽取骨从供体髂骨部位抽取骨髓髓不再采用不再采用不再采用不再采用2 2 2 2）采集）采集）采集）采集外周血干细胞外周血干细胞骨髓移植：免疫缺陷患者骨髓移植：免疫缺陷患者 一、手术矫正一、手术矫正第一节第一节 手术治疗手术治疗二、器官和组织移植二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植
4、肾移植：最成功器官移植骨髓移植：免疫缺陷患者骨髓移植：免疫缺陷患者 胰腺移植：对胰岛素依赖性糖尿病患者胰腺移植：对胰岛素依赖性糖尿病患者酶移植：缺乏酶的患者（先天性代谢缺陷）酶移植：缺乏酶的患者（先天性代谢缺陷） 同种异体移植同种异体移植羊羊水水中中甲甲基基丙丙二二酸酸含含量量增增高高：胎胎儿儿可可能能患患甲甲基基丙丙二二酸酸症症，引引起起新新生生儿儿发发育育迟迟缓缓和和酸酸中中毒毒出出生生前和出生后给母体和患儿注射大量前和出生后给母体和患儿注射大量VBVB1212。羊羊水水中中T T3 3增增高高：胎胎儿儿可可能能患患甲甲状状腺腺功功能能低低下下孕妇服用甲状腺素。孕妇服用甲状腺素。原则：原则
5、：补其所缺，去其所余补其所缺，去其所余一、出生前治疗一、出生前治疗第二节第二节 药物治疗药物治疗原则：原则：补其所缺，去其所余补其所缺，去其所余一、出生前治疗一、出生前治疗 第二节第二节 药物治疗药物治疗二、症状前治疗二、症状前治疗患患儿儿甲甲状状腺腺功功能能低低下下，应应给给予予甲甲状状腺腺素素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。原则：原则：补其所缺，去其所余补其所缺，去其所余一、出生前治疗一、出生前治疗产前诊断产前诊断第二节第二节 药物治疗药物治疗二、症状前治疗二、症状前治疗三、现症病人治疗三、现症病人治疗三、现症病人治疗三、现症病人治疗去其所余：去
6、其所余：螯合剂：肝豆状核变性（铜代谢障碍）螯合剂：肝豆状核变性（铜代谢障碍）青霉胺青霉胺促排泄剂：家族性高胆固醇血症促排泄剂：家族性高胆固醇血症考来烯胺考来烯胺代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合症代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合症别嘌呤醇别嘌呤醇血浆置换或过滤：家族性高胆固醇血症、溶酶体贮积病血浆置换或过滤：家族性高胆固醇血症、溶酶体贮积病平衡清除：溶酶体贮积病平衡清除：溶酶体贮积病酶制剂酶制剂三、现症病人治疗三、现症病人治疗v补其所缺补其所缺激素替代治疗：激素替代治疗：X X染色体畸变、糖尿病染色体畸变、糖尿病酶疗法：酶疗法： 诱导：新生儿非溶血性高胆红素诱导：新生儿非溶血性高胆红素苯
7、巴比妥苯巴比妥 补充：输入纯化酶制剂（载体、受体介导）补充：输入纯化酶制剂（载体、受体介导）维生素疗法：代谢病维生素疗法：代谢病现症病人药物治疗现症病人药物治疗原则：禁其所忌原则：禁其所忌第三节第三节 饮食疗法饮食疗法第四节第四节 基因治疗基因治疗v方式：方式：R体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代有害基因仍能传给后代易于成功易于成功R生殖细胞基因治疗：根治遗传病，使有害基因不再生殖细胞基因治疗：根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布在人群中散布理想方法（技术困难、伦理学）理想方法（技术困难、伦理学）v概念：概念：运用运用
8、DNADNA重组技术设法修复患者细胞中有缺重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。的目的。一、基因治疗的策略一、基因治疗的策略u直接治疗直接治疗v基因修正基因修正 (gene correction)(gene correction)：对突变的：对突变的DNADNA进进行原位修复，纠正致病基因中的异常碱基，而行原位修复，纠正致病基因中的异常碱基，而正常部分予以保留。目前技术还无法达到。正常部分予以保留。目前技术还无法达到。v基因替代基因替代（gene replacementgene replacement）:
9、: 定点导入外定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。因组无任何改变。u间接治疗间接治疗v基因增强基因增强(gene augmentation)(gene augmentation)：非定点导入：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷基因。外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷基因。v基因干预基因干预（gene interferencegene interference）: : 将特定的将特定的反义核酸和核酶导入细胞，在转录和反义水平反义核酸和核酶导入细胞，在转录和反义水平上阻断某些基因的异常表达，从而实现治疗目上阻断某些
10、基因的异常表达，从而实现治疗目的。的。一、基因治疗的策略一、基因治疗的策略已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制条件：条件：条件：条件：疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达具有安全有效的转运载体
11、和方法具有安全有效的转运载体和方法具有安全有效的转运载体和方法具有安全有效的转运载体和方法第四节第四节 基因治疗基因治疗二、基因治疗的程序二、基因治疗的程序u目的基因的准备目的基因的准备 分离和克隆正常目的基因：分离和克隆正常目的基因：DNADNA重组、分子克隆重组、分子克隆v靶细胞的选择靶细胞的选择 体内保持长寿命、具分裂能力细胞体内保持长寿命、具分裂能力细胞干细胞、前体干细胞、前体细胞细胞 原则：易取材，无排斥反应；易培养和导入基因；原则：易取材，无排斥反应；易培养和导入基因；不影响基因表达（细胞老化）；可高速血管化不影响基因表达（细胞老化）；可高速血管化二、基因治疗的程序二、基因治疗的程
12、序w载体的选择载体的选择理想载体：有规律而持续在特异组织细胞表理想载体：有规律而持续在特异组织细胞表达外源基因；与膜亲和性高、具一定靶向性、达外源基因；与膜亲和性高、具一定靶向性、稳定性；制备工艺简单而安全稳定性；制备工艺简单而安全类型：病毒性（转染效率高、导向性差、携类型：病毒性（转染效率高、导向性差、携带信息量低、潜在致瘤性）、非病毒性（毒带信息量低、潜在致瘤性）、非病毒性（毒性低、免疫原性低、亲和力低）性低、免疫原性低、亲和力低）x目的基因的转移目的基因的转移1.1.物理方法物理方法直接注射法直接注射法直接注射法直接注射法 目的基因的转移方法目的基因的转移方法1.1.物理方法物理方法直接
13、注射法直接注射法直接注射法直接注射法电穿孔法电穿孔法电穿孔法电穿孔法微粒子轰击法微粒子轰击法微粒子轰击法微粒子轰击法 目的基因的转移方法目的基因的转移方法1.1.物理方法物理方法 目的基因的转移方法目的基因的转移方法2.2.化学法化学法3.3.膜融合法膜融合法1.1.物理方法物理方法 目的基因的转移方法目的基因的转移方法2.2.化学法化学法3.3.膜融合法膜融合法4.4.受体载体转移法受体载体转移法5.5.同源重组法同源重组法将将将将外外外外源源源源性性性性目目目目的的的的基基基基因因因因定定定定位位位位导导导导入入入入受受受受体体体体细细细细胞胞胞胞的的的的染染染染色色色色体体体体上上上上，
14、通通通通过过过过与与与与该该该该座座座座位位位位的的的的同同同同源源源源序序序序列列列列重重重重组组组组交交交交换换换换，使使使使外外外外源源源源DNADNADNADNA取取取取代代代代原原原原位点上有缺陷的基因，达到基因修正的目的。位点上有缺陷的基因，达到基因修正的目的。位点上有缺陷的基因，达到基因修正的目的。位点上有缺陷的基因，达到基因修正的目的。1.1.物理方法物理方法 目的基因的转移方法目的基因的转移方法2.2.化学法化学法3.3.膜融合法膜融合法4.4.受体载体转移法受体载体转移法5.5.同源重组法同源重组法6.6.病毒介导转移法：病毒介导转移法：目前最有效的方法目前最有效的方法目前
15、最有效的方法目前最有效的方法病毒介导转移法病毒介导转移法v以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受体宿主细胞，完成基因转移。体宿主细胞，完成基因转移。应应用用DNADNA和和RNARNA的的碱碱基基互互补补可可形形成成同同源源或或异异源源双双链链原原理理，人人工工合合成成反反义义RNA(RNA(或或DNA)DNA)，和和mRNAmRNA互互补补，使使其其灭灭活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病的目的。活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病的目的。1.1.1.1.反义反义
16、反义反义RNARNARNARNA表达载体表达载体表达载体表达载体( (一一) )反义寡核苷酸技术反义寡核苷酸技术2.2.2.2.反义反义反义反义RNA(RNA(RNA(RNA(或或或或DNA)DNA)DNA)DNA)的体外显微注射的体外显微注射的体外显微注射的体外显微注射3.3.3.3.用脂质体运送反义用脂质体运送反义用脂质体运送反义用脂质体运送反义RNARNARNARNA4.4.4.4.其它方法：其它方法：其它方法：其它方法：CaClCaClCaClCaCl2 2 2 2法；细胞打孔法；逆转录病毒介导法；细胞打孔法；逆转录病毒介导法；细胞打孔法；逆转录病毒介导法；细胞打孔法；逆转录病毒介导三
17、、基因治疗的方法三、基因治疗的方法单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶(HSV1TK)(HSV1TK)(HSV1TK)(HSV1TK)（二）（二）“自杀基因自杀基因”(suicide gene)”(suicide gene)疗法：疗法： 自杀基因转染肿瘤细胞，药物杀死细胞。自杀基因转染肿瘤细胞，药物杀死细胞。自杀基因转染肿瘤细胞，药物杀死细胞。自杀基因转染肿瘤细胞，药物杀死细胞。 自杀基因：可编码某种酶的基因自杀基因：可编码某种酶的基因自杀基因：可编码某种酶的基因自杀基因：可编码某种酶的基因三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法
18、（二）（二）“自杀基因自杀基因”(suicide gene)”(suicide gene)疗法：疗法：三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法旁旁旁旁观观观观者者者者效效效效应应应应(by-stander (by-stander (by-stander (by-stander effect)effect)effect)effect)：将将将将一一一一定定定定量量量量转转转转染染染染自自自自杀杀杀杀基基基基因因因因的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞和和和和未未未未被被被被转转转转染染染染的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞一一一一起起起起培培培培养养养养，转转转转染染染染自自自自杀杀杀杀基
19、基基基因因因因的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞被被被被药药药药物物物物杀杀杀杀死死死死时时时时，未未未未被被被被转转转转染染染染的的的的肿瘤细胞也会被杀死。肿瘤细胞也会被杀死。肿瘤细胞也会被杀死。肿瘤细胞也会被杀死。多抗药性多抗药性(MDR)基因基因（三）多抗药性基因疗法（三）多抗药性基因疗法三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法野野生生型型抑抑癌癌基基因因的的失失活活和和肿肿瘤瘤的的发发生生密密切切相相关关，将将野野生生型型抑抑癌癌基基因因导导入入肿肿瘤瘤细细胞胞，替替代代和和补补偿偿有有缺缺陷陷的的抑抑癌癌基基因因，以以抑抑制制肿肿瘤瘤的的生生长长或或逆逆转转其表型，实际上是基因添加
20、的一种方式。其表型，实际上是基因添加的一种方式。（四）抑癌基因疗法（四）抑癌基因疗法三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法腺腺苷苷酸酸脱脱氨氨酶酶(ADA)(ADA)缺缺乏乏症症是是ARAR致致死死性性疾疾病病，患患者者由由于于ADAADA缺缺乏乏，脱脱氨氨腺腺苷苷酸酸增增多多，改改变变甲甲基基化化能能力力，产产生生毒毒性性效效应应，使使T T淋淋巴巴细细胞胞受受损损，导导致致严严重重的的联联合合免免疫疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。缺陷症，引起反复感染，以致死亡。1.ADA1.ADA1.ADA1.ADA缺乏症缺乏症四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用（一）遗传病的基因治疗（一）遗传病
21、的基因治疗19901990年，年，AndersonAnderson小组小组 ( (法国法国) )(A)nLTRLTRADAneoSVADAADAADAADA缺乏症的基因治疗缺乏症的基因治疗Ashanti de SilvaAshanti 是是是是第第第第一一一一个个个个接接接接受受受受基基基基因治疗的因治疗的因治疗的因治疗的ADA缺乏症患者缺乏症患者。 v在开始治疗的在开始治疗的1010个半月中，重复注射个半月中，重复注射7 7次。次。vADA: 1% 25%ADAADAADAADA缺乏症的基因治疗缺乏症的基因治疗19911991年年复复旦旦大大学学首首次次进进行行乙乙型型血血友友病病的的基基因
22、因治治疗疗，利利用用逆逆转转录录病病毒毒转转移移因因子子的的cDNAcDNA到到体体外外培培养养的的患患者者皮皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。患患者者体体内内可可检检测测因因子子的的基基因因表表达产物，浓度约为正常人的达产物，浓度约为正常人的 5 5。2 2、血友病、血友病B B四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用（一）遗传病的基因治疗（一）遗传病的基因治疗 细胞因子用于肿瘤基因治疗细胞因子用于肿瘤基因治疗1984198419871987年，淋巴激活的杀伤细胞年，淋巴激活的杀伤细胞(LAK) (LAK) 19861986年，肿瘤浸润淋巴细胞年，肿瘤
23、浸润淋巴细胞(TIL)(TIL)结合结合IL-2IL-219911991年，肿瘤坏死因子年，肿瘤坏死因子(TNF)(TNF)治疗黑色素瘤治疗黑色素瘤（二）（二）肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用（三）（三）病毒性疾病的基因治疗病毒性疾病的基因治疗RNAi RNAi 是动植物抵制病毒入侵，保持基因完整的天然防御机是动植物抵制病毒入侵，保持基因完整的天然防御机制，可以与靶向制，可以与靶向mRNAmRNA结合，导致目的基因表达沉默。结合，导致目的基因表达沉默。德国柏林人德国柏林人Timothy BrownTimothy Brown：迄今世界上唯一一位被治愈艾滋病
24、：迄今世界上唯一一位被治愈艾滋病患者。患者。BrownBrown感染艾滋病病毒后患上了白血病。医生采取治疗方感染艾滋病病毒后患上了白血病。医生采取治疗方法是给他换血，所换血液来自一位血液中法是给他换血，所换血液来自一位血液中T T细胞的受体基因细胞的受体基因CCR5CCR5存在先天缺陷的供体。存在先天缺陷的供体。CCR5CCR5正是艾滋病病毒入侵到细胞内部的正是艾滋病病毒入侵到细胞内部的必经途径。经过一段时间治疗，必经途径。经过一段时间治疗，BrownBrown痊愈了。痊愈了。四、基因治疗的临床应用四、基因治疗的临床应用19991999年年9 9月月，ArizonaArizona的的Jesse
25、 Jesse GelsingerGelsinger因因患患鸟鸟氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰基基转转移移酶酶(OTC)(OTC)部部分分缺缺乏乏症症在在PennsylvaniaPennsylvania大大学学接接受受基基因因治治疗疗，4 4天天后后出出现现发发热热、凝凝血血而而死死亡亡，成成为为死于基因治疗实验的第一个病人。死于基因治疗实验的第一个病人。1.1.导入基因的持续表达导入基因的持续表达五、基因治疗中存在的问题及解决方法五、基因治疗中存在的问题及解决方法2.2.导入基因的高效表达导入基因的高效表达3.3.安全性问题安全性问题 Gelsinger Gelsinger事件事件本章节重点本章节重点v药物治疗和饮食控制疗法的原则药物治疗和饮食控制疗法的原则v基因治疗的概念基因治疗的概念v目的基因转移的方法目的基因转移的方法v基因治疗的应用基因治疗的应用p经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量pStudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力Learning Is Not Over. I Hope You Will Continue To Work Hard演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
