膜性肾病诊治进展

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1、膜性肾病诊治进展膜性肾病诊治进展 概述概述l膜性膜性肾病肾病(membranous nephropathy(membranous nephropathy，MNMN）是以肾小球基底膜（是以肾小球基底膜（GBMGBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBMGBM弥漫增厚为特征的一组疾病，弥漫增厚为特征的一组疾病，一般一般不不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。 特发性膜性肾病特发性膜性肾病 l分类分类 家族性膜性肾病家族性膜性肾病 继发性膜性肾病继发性膜性肾病l 男性多于女性，男性多于女性， 男女比例约为男女比例约为2 2：1 1，好发于，

2、好发于中老年男性中老年男性，发病高峰发病高峰年龄为年龄为40-6040-60岁岁。流行病学流行病学发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位吉林大学吉林大学第二医院第二医院北京大学北京大学第一医院第一医院中南大学中南大学湘雅二院湘雅二院F.Yang,P.Luoetal. IntUrolNephrol(2015)47:327333FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514519Ping Zhu, Hai-Yan Wang, et al. Nephrology 20 (2015) 560566发病机制发病机制

3、A 循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身（循环抗体和足细胞自身抗原结合）抗原结合）C 外源性抗原抗体复合物外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁结合至毛细血管壁GlassockRJ.NEnglJMed.2009;361:81-83.发病机制发病机制上皮下免疫复合物的形成上皮下免疫复合物的形成补体激活补体激活C5b-9C5b-9膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变足细胞受损及病理改变足细胞损伤机制足细胞损伤机制B B细胞的增殖及活化细胞的增殖及活化RichardJ.Glassock.AmericanJournalofKi

4、dneyDiseases,Vol56,No1(July),2010:pp157-167IlseM.Rood,JackF.MWetzels.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol21,No2(March),2014:pp166-181临床表现临床表现l肾病综合征： 70%80%；l高血压： 20%40%；l镜下血尿： 20%55%；l 肾静脉血栓形成： 10%60%， 出现腰痛、血尿 肾功能突然恶化；l肾功能不全： 4%8%，但其余大部分肾功正常。 疾病转归疾病转归蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全诊诊 断断l肾活检肾活检 典型的肾小

5、球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚；底膜弥漫性增厚；lM M型磷脂酶型磷脂酶A2A2受体（受体（PLA2RPLA2R）血清中检测抗血清中检测抗PLA2RPLA2R抗抗 体体; ;肾活检标本肾活检标本PLA2RPLA2R染色染色l1 1型血小板反应蛋白型血小板反应蛋白7A7A域域（Thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7ATHSD7A）预后差异？病理分期？预后差异？病理分期？.?Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361:11

6、-21.20092009年由美国波士顿大学年由美国波士顿大学BeckBeck11等报道等报道M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R1）抗体WeisongQin, Zhihong Liu etal.JAmSocNephrol。2011；22:1137114382%19%specificity89%Beck LH Jr, et al.N Engl J Med. 2009; 361:11-21.蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿程度与血清程度与血清程度与血清程度与血清anti-PLA2R1抗体滴度相关抗体滴度相关抗体滴度相关抗体滴度相关 PLA2RPLA2R抗体抗体 监测蛋白尿变化和预测缓解率监测蛋白尿变化和预测缓

7、解率德国汉堡医学中心德国汉堡医学中心ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.JAmSocNephrol(2014)25:135713661. Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.N Engl J Med.2009;361(1):11-21.2.WeisongQin,ZhihongLiuetal. J Am Soc Nephrol 22: 11371143, 2011PLA2RPLA2R抗体：抗体： 预测预测MNMN患者患者肾功能损伤肾功能损伤的独立危险因素的独立危险因素Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al

8、. Clin J Am Soc Nephrol(2014)9: 1883Clin J Am Soc Nephrol(2014)9: 188318901890德国汉堡医学中心德国汉堡医学中心prospective, open, multicenter studyprospective, open, multicenter study20142014（n=118n=118，血清，血清PLA2RPLA2R抗体阳性抗体阳性MNMN患者）患者）n实验终点：实验终点：血清肌酐增长血清肌酐增长=25%=25%或血清肌酐或血清肌酐=1.3 mg/dl=1.3 mg/dln累计人数：累计人数：69% with

9、high levels 69% with high levels ；25% with low levels. 25% with low levels. n平均时间：平均时间：17.7 months 17.7 months （high levelshigh levels） and 30.9 months and 30.9 months （low low levelslevels）. . anti-PLA2Ranti-PLA2R抗体，可作为抗体，可作为MNMN患者疾病诊断、患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物病情监测和转归预测的新型标志物。The rest 30%.?The rest 30

10、%.?血清血清PLA2RPLA2R抗体抗体阴性阴性MNMN？ 1 1型血小板反应蛋白型血小板反应蛋白7A7A域域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）Markus G.del, Florian Grahammer,Markus G.del, Florian Grahammer,et al. N Engl J Med 2015;372:1073-75.原发性膜性肾病特异表达于特异表达于足细胞Nicola M. Tomas,Rolf A.K. Stahl，et al. N Engl J Med 2014;371:2277-87.原发

11、性膜性肾病原发性膜性肾病新足细胞抗原靶点新足细胞抗原靶点循环循环 1 1型血小板反应蛋白型血小板反应蛋白7A7A域域 （THSD7A）抗体）抗体治治 疗疗 策策 略略一般治疗一般治疗分级治疗原则分级治疗原则免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗治治 疗疗 策策 略略分级评价原则分级评价原则PeiY,CattranD,GreenwoodC.KidneyInt1992;42:960966.治治 疗疗 策策 略略分级治疗原则分级治疗原则治治 疗疗 策策 略略推荐初始治疗采用隔月交替的静推荐初始治疗采用隔月交替的静脉脉/ /口服口服糖皮质激素糖皮质激素和口服和口服烷化剂，烷化剂，疗程疗程6 6个月。个月。(1B

12、)(1B)建议选择建议选择环磷酰胺，环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。(2B)(2B)推荐初始方案治疗推荐初始方案治疗6 6个月个月后，再予评价是否缓解，后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。除非期间出现肾功能恶化。(1C)(1C)持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6 6个月时。个月时。初始治疗初始治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/ /烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用烷化剂周期

13、治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素环孢素A A或他克莫司或他克莫司至少至少6 6个月。个月。(1C)(1C)建议建议6 6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用停止使用CNIs CNIs 。(2C)(2C)若达到完全或部分缓解，且没有若达到完全或部分缓解，且没有CNICNI相关肾毒相关肾毒性发生，建议性发生，建议48 48 周内将周内将CNICNI的剂量减至初始的剂量减至初始剂量的剂量的50 % 50 % ，全疗程至少，全疗程至少1212个月个月。(2C)(2C)替代治疗替代治疗2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南免疫抑制治疗免疫抑制治疗E

14、knoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治治 疗疗 策策 略略不推荐单独使用糖皮质激素治疗；不推荐单独使用糖皮质激素治疗； (1B)(1B)不建议单独使用吗替麦考酚酯（不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M MF MF ）治疗；）治疗； (2C)(2C)不建议使用利妥昔单抗作为初始不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗；治疗； (2D)(2D)不建议使用促肾上腺皮质激素不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTHACTH）作为初始治疗。）作为初始治疗。 (2C)(2C)对以烷化剂为基础治疗无效的初始对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMNIMN，给予，给予CNI

15、CNI治疗。治疗。 (2C)(2C)对以对以CNICNI为基础治疗无效的初始为基础治疗无效的初始IMNIMN，给予烷化剂治疗。，给予烷化剂治疗。 (2C)(2C)治疗无效治疗无效2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南免疫抑制治疗免疫抑制治疗不推荐作为初始方案不推荐作为初始方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治治 疗疗 策策 略略一线治疗一线治疗 静脉静脉/ /口服糖皮质激素和口服烷化剂口服糖皮质激素和口服烷化剂EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治治 疗疗 策策

16、 略略免疫抑制治疗免疫抑制治疗替代方案替代方案 神经钙调素抑制剂神经钙调素抑制剂( CNI)( CNI)他克他克莫司莫司CsACsA：3.5 -3.5 - 5.0 mg/(kg5.0 mg/(kgd)d)，分两次口服，每，分两次口服，每1212小时小时1 1次，次，与泼尼松与泼尼松0.15 mg/( kg0.15 mg/( kgd)d)合用，维持合用，维持6 6个月。个月。 建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量； 对于对于CsACsA疗效敏感的患者，建议持续治疗至少疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1 1年；年； 对于完全或部分缓解的患者

17、，尤其高复发率者，可考虑对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药长期低剂量维持用药1.5 mg/( kg1.5 mg/( kgd)d)； 建议常规监测建议常规监测CsA CsA 血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在104 - 146 nmol/L (104 - 146 nmol/L (谷水平谷水平) )或或333 -333 - 500 nmol/L(500 nmol/L(服药服药2h2h后水后水平平) )被视为无毒。被视为无毒。FK506FK506： 0.05 -0.05 - 0. 075 mg/( kg0. 075 mg/( kgd)d)

18、，分两次口服，每，分两次口服，每1212小时小时1 1次，合用泼尼松，维持次，合用泼尼松，维持6 -6 - 1212个月。个月。 建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量B B细胞抑制剂细胞抑制剂 利妥昔单抗（利妥昔单抗（ Ritumximab ） 是针对是针对B细胞表面抗细胞表面抗原原CD20的人鼠嵌合型的人鼠嵌合型单克隆抗体单克隆抗体CD20抗原是信号传抗原是信号传导通道复合物的一部导通道复合物的一部分，参与调节分，参与调节B淋巴淋巴细胞的生长和分化细胞的生长和分化Ritumximab可以抑可以抑制细胞增殖，诱导制细胞增殖，诱导B淋巴细胞

19、凋亡淋巴细胞凋亡利妥昔单抗（ Ritumximab ）现有利妥昔单抗（现有利妥昔单抗（ Ritumximab Ritumximab ）治疗）治疗IMNIMN方案方案非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤(375mg/m(375mg/m2 2.w,.w,共共4 4次次) )类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（1g/2w,1g/2w,共共2 2次）次）B cell driven protocol(375mg/mB cell driven protocol(375mg/m2 2.w,.w,共共1 1次次) )治疗治疗IMNIMN的最佳方案？的最佳方案？n Waldman M, et al. Nat Rev Nep

20、hrol. 2009; 5:469-79.2002-20122002-2012利妥昔单抗（利妥昔单抗（ Ritumximab ） 有效诱导缓解有效诱导缓解IlseM,etal.AdvChronicKidneyDis2014Mar;21(2):166-812015 Four doses protocol vs. B cell driven protocolPiero Ruggenenti,et al. J Am Soc nephrol;2015.复合终点（复合终点（complete or partial remission）单一终点（单一终点（complete remission）n132132

21、名名IMNIMN患者（患者（2001-20132001-2013年）年）5年复发率年复发率On going利妥昔单抗（利妥昔单抗（ Ritumximab ）vs. vs. 环孢素（环孢素（CyclosporineCyclosporine）利妥昔单抗利妥昔单抗+ +他克莫司他克莫司vs.vs.激素激素+ +环磷酰胺环磷酰胺On going治治 疗疗 策策 略略促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ ACTH ）u主要有合成型的主要有合成型的ACTHACTH（欧洲）和纯化的猪（欧洲）和纯化的猪ACTHACTH制剂制剂（美国）；（美国）；u通过黑皮质素通过黑皮质素-1-1受体与足细胞直接作用受体与足细

22、胞直接作用11, ,或诱导或诱导PLA2RPLA2R受体免疫抑制受体免疫抑制22, ,从而降低尿蛋白水平。从而降低尿蛋白水平。 1.LindskogA,EbeforsK,JohanssonME,etal.JAmSocNephrol.2010;21(8):1290-1298.2.BombackAS,TumlinJA,BaranskiJ,etal.DrugDesDevelTher.2011;5:147-153.促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ ACTH ）.Claudioponticellietal.amjkidneydis.2006V47N2:233-4040 IU40 IU80 IU80

23、IUH.P. ActharH.P. Acthar Gel GelMichelleA.Hladunewich1,etal.NephrolDialTransplant(2014)29:15701577甲强龙甲强龙+ +细胞毒药物细胞毒药物合成合成ACTHACTH合成合成ACTHACTHn梅奥诊所（梅奥诊所（n=20n=20）n意大利（意大利（n=32n=32）雷公藤多苷雷公藤多苷(TW)(TW).左科左科,刘志红等刘志红等.肾脏病与透析肾移植杂志肾脏病与透析肾移植杂志.(2014)23:507-511.刘志红刘志红,李世军等李世军等.肾脏病与透析肾移植杂志肾脏病与透析肾移植杂志(2009) 19:

24、 303-309.雷公藤多苷雷公藤多苷 VS VS 雷公藤多苷雷公藤多苷+ +小剂量激素小剂量激素TW+P TW+P VSVS FK506+P FK506+PnN=100N=100nN=84N=84治治 疗疗 策策 略略EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.特发性MN（符合免疫机制剂治疗标准）意大利方案：糖皮质激素/烷化剂（1B）初始治疗（1C）复发符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者（2C）CNI联合泼尼松：环孢素A：3。5-5mg/kg/d, bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d

25、, bid，在4-8周内将CNI剂量减至初始剂量的50%，继续治疗至少12个月（2C）停用CNI未缓解缓解起始治疗替代治疗（1C）重复肾活检（未分级）至少6M（1C）无严重蛋白尿但出现肾功能快速恶化治疗无效（2C）缓解，且无CNI肾毒性复发复发后仅重复意大利方案1次（2B）MN至少6个月继发性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性疾病、药物或毒性和其他(如糖尿病等) 小小结结l lIMNIMNIMNIMN是一种自身免疫性足细胞疾病，预后差异较大；是一种自身免疫性足细胞疾病，预后差异较大；是一种自身免疫性足细胞疾病，预后差异较大；是一种自身免疫性足细胞疾病，预后差异较大；l l肾活检仍是诊断金标

26、准，肾活检仍是诊断金标准，肾活检仍是诊断金标准，肾活检仍是诊断金标准，PLA2RPLA2RPLA2RPLA2R抗体检测有助于疾病诊断和抗体检测有助于疾病诊断和抗体检测有助于疾病诊断和抗体检测有助于疾病诊断和病情监测和预后判断；病情监测和预后判断；病情监测和预后判断；病情监测和预后判断；l l治疗原则：分级治疗、个体化治疗；治疗原则：分级治疗、个体化治疗；治疗原则：分级治疗、个体化治疗；治疗原则：分级治疗、个体化治疗；l l免疫免疫免疫免疫抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议。抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议。l l精准诊断？精准治疗？精准诊断？精准治疗？精准诊断？精准治疗？精准诊断？精准治疗？