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1、2012EASL慢性乙型肝炎临床实践指南要点湘雅医院刘国珍教授证据分级（取自GRADE系统）EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press注释符号证据等级高质量证据进一步的研究结果对目前疗效的评估几乎无影响A中等质量证据进一步的研究结果可能改变目前对疗效的评估B低或非常低质量证据进一步的研究结果非常可能对目前的疗效评估产生重要影响。目前的疗效评估均不确定C建议等级强烈建议影响建议强度的因素包括：证据质量、患者的转归预测及治疗费用1较弱建议首选方案及价值可变性大，或更加不确定：更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治
2、疗费用更高或资源消耗更多2CHB治疗目标如果能够持续抑制HBV复制，这个目标就可能实现。肝脏炎症活动度降低，从而减少发生肝硬化和HCC的危险，特别是在非肝硬化的患者但是由于cccDNA在肝细胞核中持续存在，慢性HBV感染不能彻底清除HBV基因组整合入宿主基因组，可能造成肿瘤发生和HCC形成EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press治疗的总体目标：预防疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌和死亡，从而改善患者的生活质量和提高生存率治疗适应征HBeAg阳性和阴性患者相同，基于对三个标准进行联合评价HBVDNA水
3、平2000IU/mL和血清ALTULN和/或肝脏疾病严重程度的评估*肝组织活检（或非创伤性指标）显示中、重度活动性坏死性炎症和/或至少中度肝纤维化EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press考虑活检和治疗的人群免疫耐受期的患者30岁，和/或肝细胞癌和/或肝硬化家族史无需立即进行肝组织活检及治疗，至少每3-6个月复查一次(B1)考虑肝组织活检及治疗新增新增EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press考虑活检和治疗的人群代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患
4、者HBVDNA可测即使ALT正常也考虑治疗(B1)HBVDNA可测,需立即抗病毒治疗。尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生(A1)肝硬化患者EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press新增新增治疗终点治疗必须保证一定程度的病毒抑制，获得生化学缓解、组织学改善和预防并发症理想的终点是HBsAg消失，但是目前的抗HBV的药物很少能达到这一理想终点更为现实的终点是能够达到并维持病毒学缓解EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In PressPEG-I
5、FN核苷类似物核苷酸类似物PEG-IFN-2aPEG-IFN-2bLAMLdTETVADVTDF剂量180g100g100mg600mg0.5mg10mg245mg抗HBe血清转换率（%）322916-18222112-1821HBVDNA60-80IU/ml(%)14736-44606713-2176ALT正常化（%）413241-72776848-5468HBsAg消失370-10.5203HBeAg阳性CHB患者PEG治疗12个月并随访6个月的结果和NAs治疗12个月结果目前的治疗药物疗效EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;
6、 In Press目前的治疗药物疗效PEG-IFN核苷类似物核苷酸类似物PEG-IFN-2aLAMLdTETVADVTDF剂量180g100mg600mg0.5mg10mg245mgHBVDNA60-80IU/ml(%)1972-73889051-6393ALT正常化（%）5971-79747872-7776HBsAg消失400000EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In PressHBeAg阴性CHB患者PEG治疗12个月并随访6个月的结果和NAs治疗12个月结果临床治疗策略两种策略有限疗程的（PEG-）IFN或NA治疗NA
7、（s）长期治疗EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press有限疗程的（PEG-）IFN治疗PEG-IFN治疗48周主要用于HBeAg阳性患者,因其发生HBe血清转换的机会最大；也可用于HBeAg阴性患者,可能是其获得停药后持续应答的唯一机会应告知患者（PEG-）IFN治疗的优点和缺点，让患者参与决定（A1）不推荐联合PEG-IFN和LAM或LdT治疗（A1）EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press有限疗程的NA治疗适用于在治疗过程中发生HBeA
8、g血清转换的HBeAg阳性患者由于疗程取决于发生抗HBe血清转换的时间，因此治疗前尚无法确定疗程有限疗程的NA治疗需使用强效且耐药屏障最高的药物，能将病毒水平迅速降低至检测水平以下，以避免由于HBV耐药引起的病毒学突破(A1)EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In PressNA（s）的长期治疗对于不能达到停药后持续病毒学应答的患者（如HBeAg阴性患者和未出现抗HBe的HBeAg阳性患者），这一治疗策略是必须的，且需延长治疗无论HBeAg状态以及是否在治疗期间出现HBe血清转换的肝硬化患者，也推荐此类治疗(C1)选择具有最佳
9、耐药性且抗病毒最强的药物,如TDF或ETV,作为单药治疗的一线药物(A1)EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In PressPEG-IFN和LAM联合治疗在治疗中病毒应答率高，但停药后持久应答率没有单药组高；PEG-IFN与LdT联合治疗有发生多发性神经病变高风险因此目前不建议用LAM或LdT联合PEG-IFN联合治疗(A1)PEG-IFN与其他NAs联合治疗的效果和安全性的资料有限，因此目前不推荐PEG-IFN与NAs联合治疗目前没有数据表明，在NAs初治患者中使用NAs初始联合治疗优于ETV或TDF单药治疗(C1).关于初
10、始联合治疗EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.新修改新修改新指南删除了2009EASL指南中如下内容：有专家推荐初始联合治疗以阻止耐药高风险的患者（HBVDNA基线水平高的患者）或者耐药会危及生命的患者（如肝硬化）产生耐药删除内删除内容容治疗失败的处理原发性无应答治疗第3个月时血清HBVDNA水平相对基线的下降值小于1log10IU/mL使用ETV,TDF,LAM,LdT较少出现，需检查患者的依从性.对于依从性较好的患者，应检查是否发生耐药并采取挽救策略接受ADV治疗的患者更易（约1020%)出现原发性无应
11、答，建议尽早转换为ETV或TDF治疗（B1）EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press新增新增治疗失败的处理部分病毒学应答血清HBVDNA水平相对基线值下降1log10IU/mL以上，但HBVDNA在可检测水平在第24周或第48周进行评估，检查患者的依从性LAM或LDT(低耐药基因屏障的药物)评估部分病毒学应答在24周ADV(药效中等，耐药出现相对较晚的药物)评估部分病毒学应答在第48周推荐更换一种更有效的无交叉耐药药物(ETV或TDF)(A1)EASL Clinical Practice Guidelines. J
12、Hepatol 2012; In Press新修新修改改治疗失败的处理部分病毒学应答ETV和TDF部分病毒学应答评估在48周，后续治疗现有争议如血清HBVDNA水平持续下降,考虑到长期使用这两种药物单药治疗,病毒学应答率会升高且耐药率很低，可继续单药ETV和TDF治疗（B1）如血清HBVDNA水平无进一步下降,有部分专家建议加用另外一种NA，以预防耐药（C2）EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press新新增增治疗失败的处理病毒学突破接受ETV或TDF的核苷初治患者出现病毒学突破通常是因为依从性较差如果依从性良好需要考虑
13、HBV耐药的出现，建议进行耐药基因监测EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press初治患者HBV耐药的累计发生率EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press交叉耐药数据HBV变异敏感等级LAFLdTETVADVTDF野生型SSSSSM204I/VRRIRSL180M+M204VRRIISA181T/VRRSRIN236TSSSRIL180M+M204V/II169TV173LM250VRRRSSL180M + M204V/I T184G S202I
14、/GRRRSSS：敏感；I：中间（敏感度下降）；R：耐药因产生多药耐药菌株的高风险，必须严格避免使用低耐药屏障的药物（拉米夫定、阿德福韦、替比夫定）进行序贯单药治疗(C1)新增新增EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press耐药的处理耐药的处理LAM耐药换TDF（如果无法获得TDF加用ADV）(B1)ADV耐药如果是NA初治患者，换用ETV或TDF(B1)；高病毒载量的患者首选ETV(C2)。如有LAM耐药史，换TDF或加用一种核苷类似物(C1)LDT耐药换或加TDF（如果无法获得TDF加用ADV）(C1)ETV耐药换或
15、加TDF（或如果无法获得TDF加用ADV）(C1)TDF耐药目前还没有数据，因此没有经验。但若证实TDF耐药，加用ETV、LdT、LAM或恩曲他滨均是合理的(C2)。既往未使用过LAM的患者,换ETV更有效，而既往有拉米夫定耐药的患者,首选加用ETV(C2)EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press新修新修改改治疗中的监测长期NAs治疗治疗3个月检测HBVDNA水平以确定病毒学应答，而后每3-6个月检测HBVDNA(C1)若用高耐药屏障的药物（ETV或TDF）治疗，一旦证实了患者的依从性和疗效，可降低HBVDNA检测频
16、率(C1)所有患者都必须检查基线肾功能，治疗过程第1年每3个月检查肾功能，而后每6个月检查其它检测包括：骨密度、致癌性、肌肉疾病EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press代偿性肝硬化患者的治疗（1）l只要HBVDNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗l选择强效且低耐药的单药NUCs，如：TDF或ETV（A1）LAM不用于此类患者新指南删除了2009EASL指南中如下内容：若由于政策原因必须使用LAM，则应联合ADV或TDFEASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;
17、 In Press新增新增删除内删除内容容失代偿性肝硬化患者的治疗不管HBVDNA水平，进行抗病毒治疗此类患者应使用ETV或TDF(A1),禁忌使用(PEG-)IFN最近有研究表明:ETV和TDF有效且安全，至少从第1年治疗来看确实如此应密切监测临床和实验室参数(A1)建议终身治疗EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press新增新增免疫抑制治疗或化疗前的预防性治疗开始治疗前需筛查HBsAg和抗HBc（A1）HBsAg阳性患者需检测HBVDNA水平，无论HBVDNA水平高低均接受预防性NA治疗,直到原治疗结束后12个月（A
18、1）,推荐HBVDNA高水平和/或长期反复免疫抑制剂治疗的患者应用强效高耐药屏障的NA（如ETV或TDF）（C1)对于低病毒载量(ULN2xULN2xULN决定是否治疗的主要因素（指标）HBVDNA,ALT和肝活检ALTHBVDNA和ALT活检某些类型的患者考虑肝活检HBeAg阳性患者的推荐治疗PEGIFN-或NAs(推荐ETV或TDF)优先选择TDF,ETV或PEGIFN-进行初始治疗PEGIFN-,ETV,TDFHBeAg阴性患者的推荐治疗同上同上同上EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2012) inpressLok AS. Hepatology 2009;45:507-39.LiawY-F, et al. Hepatol Int. 2012， HepatologyInt;2012， inpress总结新的EASL治疗指南为临床医生提供了最佳CHB治疗策略应根据下列情况决定是否开始治疗:患者状况HBVDNA和ALT水平肝脏损伤的程度核苷类似物应用中，推荐强效和高耐药屏障的药物，即推荐恩替卡韦和替诺福韦作为一线药物EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press
