《医学免疫学：第05章 补体》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学免疫学：第05章 补体（37页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1Chapter 5 Complement system补补 体体 系系 统统 Jules Bordet (1870-1961)细菌发生凝集细菌发生凝集细菌发生凝集细菌发生凝集细菌发生溶解细菌发生溶解细菌发生溶解细菌发生溶解2新鲜免新鲜免疫血清疫血清34补体概述补体概述补体（补体（complementcomplement，C):C): 补体是广泛存在于血清、组织液与细胞膜表补体是广泛存在于血清、组织液与细胞膜表面的，一组经面的，一组经活化后具有酶活性、可介导免活化后具有酶活性、可介导免疫反应疫反应和和炎症反应炎症反应的蛋白质反应系统，包括的蛋白质反应系统，包括3030余种组分，故称为余种组分，
2、故称为补体系统补体系统。5补体系统的组成补体系统的组成1 1、补体的固有成分、补体的固有成分 2 2、补体调节蛋白、补体调节蛋白3 3、补体受体、补体受体 补体的命名补体的命名1.1.参与经典激活途径的参与经典激活途径的固有成分固有成分，按发现先后命名：（按发现先后命名：（按发现先后命名：（按发现先后命名：（C1-C9)C1-C9)C1-C9)C1-C9)2.2.补体系统的补体系统的其他成分其他成分用大写英文字母命名用大写英文字母命名用大写英文字母命名用大写英文字母命名(B(B(B(B、D D D D、P P P P因子等）。因子等）。因子等）。因子等）。3.3.3.3.补体补体补体补体调节蛋
3、白调节蛋白调节蛋白调节蛋白多按功能命名：如多按功能命名：如多按功能命名：如多按功能命名：如C1C1C1C1抑制物，抑制物，抑制物，抑制物，C4C4C4C4结合蛋白。结合蛋白。结合蛋白。结合蛋白。4.4.4.4.补体活化后的补体活化后的补体活化后的补体活化后的裂解片断裂解片断裂解片断裂解片断：加英文小写字母作为后缀。：加英文小写字母作为后缀。：加英文小写字母作为后缀。：加英文小写字母作为后缀。5.5.5.5.具具具具酶活性酶活性酶活性酶活性的成分加上划线。的成分加上划线。的成分加上划线。的成分加上划线。6.6.6.6.灭活片断灭活片断灭活片断灭活片断在前加字母在前加字母在前加字母在前加字母i i
4、 i i。C3C3a+C3b C3C3a+C3b C3C3a+C3b C3C3a+C3b C3bBbC3bBbC3bBbC3bBb iC3biC3biC3biC3b6 补体理化性质补体理化性质l 均为糖蛋白，多均为糖蛋白，多球蛋白。球蛋白。l 血清含量相对稳定，与抗原刺激无关。血清含量相对稳定，与抗原刺激无关。C3C3最多最多l 对对热热不稳定（不稳定（5656，30min30min灭活）灭活）l 主要来源于主要来源于肝脏肝脏（血浆中，（血浆中，（血浆中，（血浆中，90909090），），），），和和巨噬细胞巨噬细胞（组织的炎症灶中）。补体是一种急性期蛋白。（组织的炎症灶中）。补体是一种急性期
5、蛋白。（组织的炎症灶中）。补体是一种急性期蛋白。（组织的炎症灶中）。补体是一种急性期蛋白。78第一节第一节 补体的活化补体的活化激活物质激活物质: 免疫复合物（免疫复合物（immune complex, IC）始动环节：始动环节：C1与与IC中抗体分子的中抗体分子的Fc段结合段结合 激活条件激活条件: 1. C1仅与仅与IgM的的CH3区或区或IgG1-3 的的CH2区结合才能活化区结合才能活化 2.每一个每一个C1分子必须同时与两个以分子必须同时与两个以 上上Ig的的Fc段结合段结合 3. 游离或可溶性抗体不能通过经典游离或可溶性抗体不能通过经典 途径激活补体途径激活补体9经典激活途径经典激
6、活途径(classical pathway,CP)n C1 C1分子分子C1q,C1r,C1sC1q,C1r,C1s等等3 3种分子组成的多聚体复合物种分子组成的多聚体复合物C1q亚单位球部：亚单位球部：与与Ig Fc段结合段结合C1r,C1s:C1r,C1s:单链单链蛋白质蛋白质, ,丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶HeadsStalk10补体经典活化途径的识别阶段补体经典活化途径的识别阶段1.Ig-Ag1.Ig-Ag结合结合2.Fc2.Fc段构象改变段构象改变3.C1q3.C1q头部与头部与FcFc段结合段结合4.C1q4.C1q亚单位构象改变亚单位构象改变5.5.裂解裂解C1rC1r6.6.裂解
7、裂解C1sC1s11补体激活的经典途径补体激活的经典途径C1sC1s裂解后产生的小片段裂解后产生的小片段: :具有酶活性具有酶活性StartMg2+ Ca2+1213 旁路途径旁路途径（alternative pathway,AP）n激活由激活由C3C3开始，不依赖于特异性开始，不依赖于特异性AbAbn参与成分参与成分:C3:C3、B B、D D、P P因子因子n激活物激活物: :细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的IgAIgA、 IgG4IgG4等等 提供微环境提供微环境( (提供保护性环境和接触表面提供保护性环境和接触表面) )n感染早期的防御机制感染早期的防御机制
8、14进入液相进入液相Bb:Bb:具酶活性具酶活性稳定结构稳定结构附于颗附于颗粒性表面粒性表面特点：特点：特点：特点： 识别自己与非己识别自己与非己识别自己与非己识别自己与非己 补体效应重要的放大机制补体效应重要的放大机制补体效应重要的放大机制补体效应重要的放大机制补体激活的旁路途径补体激活的旁路途径15vvMBLMBLMBLMBL：甘露聚糖结合凝集素：甘露聚糖结合凝集素：甘露聚糖结合凝集素：甘露聚糖结合凝集素( ( ( (炎症期炎症期产生的蛋白产生的蛋白) ) ) )；vvMASPMASPMASPMASP：MBLMBLMBLMBL相关的丝氨酸蛋白酶。相关的丝氨酸蛋白酶。相关的丝氨酸蛋白酶。相关
9、的丝氨酸蛋白酶。 MBLMBL途径途径(MBL pathway)(MBL pathway)MBL结构示意图结构示意图N 端C 端16vv激活物激活物激活物激活物：含甘露糖、岩藻糖等的：含甘露糖、岩藻糖等的：含甘露糖、岩藻糖等的：含甘露糖、岩藻糖等的病原微生物病原微生物病原微生物病原微生物。vMBLMBL结合细菌甘露糖残基结合细菌甘露糖残基, ,构象发生改变构象发生改变补体激活的补体激活的MBL途径途径17膜攻击复合物膜攻击复合物的组装：的组装：membrane attack complex，MAC-细胞溶解细胞溶解三条补体活化途径共同末端通路三条补体活化途径共同末端通路三条补体激活途径的比较三
10、条补体激活途径的比较非特异性免疫非特异性免疫非特异性免疫非特异性免疫感染早期感染早期感染早期感染早期体液免疫效应阶段体液免疫效应阶段体液免疫效应阶段体液免疫效应阶段感染中晚期感染中晚期感染中晚期感染中晚期18191.1.细胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶细胞）细胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶细胞） Complement dependent cytotoxicity, CDC Complement dependent cytotoxicity, CDC溶解各种靶细胞溶解各种靶细胞溶解各种靶细胞溶解各种靶细胞抗微生物感染、抗肿瘤抗微生物感染、抗肿瘤抗微生物感染、抗肿瘤抗微生物感染、抗肿瘤溶解自身细胞溶解自身
11、细胞溶解自身细胞溶解自身细胞可致组织损伤可致组织损伤可致组织损伤可致组织损伤血清总补体活性测定血清总补体活性测定血清总补体活性测定血清总补体活性测定第二节第二节 补体的生物学作用补体的生物学作用202.2.2.2.调理作用：调理作用：调理作用：调理作用： C3bC3b、C4bC4b、iC3biC3b 21 3. 3. 3. 3.炎症介质（炎症介质（炎症介质（炎症介质（C3aC3aC3aC3a、 C4aC4aC4aC4a和和和和C5a)C5a)C5a)C5a)C3aC3aC3aC3a，C4a,C5a:C4a,C5a:C4a,C5a:C4a,C5a:炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质C3aC3aC3
12、aC3a，C5a:C5a:C5a:C5a:过敏毒素过敏毒素过敏毒素过敏毒素224 4 4 4. . . .清除循环免疫复合物清除循环免疫复合物清除循环免疫复合物清除循环免疫复合物 抑制抑制抑制抑制ICICICIC形成或溶解形成或溶解形成或溶解形成或溶解ICICICIC 通过免疫黏附作用清除通过免疫黏附作用清除通过免疫黏附作用清除通过免疫黏附作用清除ICICICIC23 5. 5. 5. 5.维持免疫自稳维持免疫自稳维持免疫自稳维持免疫自稳vv清除凋亡细胞清除凋亡细胞 (C1q(C1q(C1q(C1q、C3bC3bC3bC3b、iC3b)iC3b)iC3b)iC3b)识别结合识别结合识别结合识别
13、结合凋亡细胞，凋亡细胞，凋亡细胞，凋亡细胞， 被吞噬细胞清除被吞噬细胞清除被吞噬细胞清除被吞噬细胞清除n n参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的启启启启动动动动n n参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的活活活活化增殖化增殖化增殖化增殖n n参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的参与适应性免疫应答的效效效效应应应应n n参与参与参与参与免疫记忆免疫记忆免疫记忆免疫记忆的形成的形成的形成的形成：滤滤滤滤泡树突状细胞（泡树突状细胞（泡树突状细胞（泡树突状细胞（FDCFDCFDCFDC） 6.
14、 固有免疫和适应性免疫之间的桥梁固有免疫和适应性免疫之间的桥梁（CR2)CR2)24B FDC7.7.与血液中其他级联反应系统相互作用与血液中其他级联反应系统相互作用具有共同的激活物质具有某些相似的生物学功能C1INH抑制a、a、激肽释放酶和纤溶酶 补体系统与凝血、纤溶、激肽系统间的补体系统与凝血、纤溶、激肽系统间的补体系统与凝血、纤溶、激肽系统间的补体系统与凝血、纤溶、激肽系统间的 相互影响与调节，介导炎症、超敏反应、休克相互影响与调节，介导炎症、超敏反应、休克相互影响与调节，介导炎症、超敏反应、休克相互影响与调节，介导炎症、超敏反应、休克等等等等258.8.补体受体介导多种生物学效应补体受
15、体介导多种生物学效应CR1: C3bR, C4bR 调节补体活化，调理吞噬，促进循环IC清除CR2: 结合C3b的裂解片段 B细胞活化的辅助受体;EB病毒的受体CR3: iC3bR 调理吞噬，促进炎症细胞与内皮细胞的黏附及在组织损伤部位积聚 CR4: iC3bR 增强Fc受体介导的吞噬作用2627补体调节蛋白（补体调节蛋白（complement control protein,CCP）: : 组成：体液中组成：体液中可溶性可溶性和细胞膜和细胞膜膜结合膜结合调控蛋白。调控蛋白。 功能：主要控制功能：主要控制C3C3转化酶转化酶以及以及MACMAC。第三节第三节 补体激活途径的调节补体激活途径的调
16、节补体活化的调控机制：补体活化的调控机制：控制活化的启动；控制活化的启动；控制活化的启动；控制活化的启动；活性片段的自发衰变；活性片段的自发衰变；活性片段的自发衰变；活性片段的自发衰变；补体调节蛋白的作用。补体调节蛋白的作用。补体调节蛋白的作用。补体调节蛋白的作用。C1INHC1INHC4bpC4bp/CR1/CR1/MCP/MCP/I I因子因子因子因子/ DAF/ DAFHH因子因子因子因子/CR1/ /CR1/ MCP/ IMCP/ I因子因子因子因子/DAF/DAFC8bp/CD59C8bp/CD59/SP/SP40/SP/SP40/4040P P因子因子因子因子28升高升高n恶性肿瘤
17、：恶性肿瘤：2 23 3倍（倍（结肠癌C3a,子宫颈癌C3、 C4 ） 多种肿瘤：多种肿瘤：MCPMCP、DAFDAF、CD59CD59n某些传染病，急性炎症某些传染病，急性炎症下降下降n消耗过多（形成抗原抗体复合物）消耗过多（形成抗原抗体复合物）, ,如，链球菌感染如，链球菌感染后肾小球肾炎，后肾小球肾炎，SLESLE等。等。n大量丢失（外伤、手术和大失血）大量丢失（外伤、手术和大失血）n补体合成不足，主要见于慢性肝病。补体合成不足，主要见于慢性肝病。 第四节第四节 补体相关疾病及干预策略补体相关疾病及干预策略2930n n遗传性补体缺陷遗传性补体缺陷 n n补体功能异常补体功能异常 n n
18、补体相关的生物治疗策略补体相关的生物治疗策略第四节第四节 补体相关疾病及干预策略补体相关疾病及干预策略31n n遗传性补体缺陷遗传性补体缺陷1.1.对病原体易感对病原体易感2.2.与与ICIC相关的自身免疫病相关的自身免疫病3.3.特殊的补体缺陷病特殊的补体缺陷病多数补体成分缺陷属多数补体成分缺陷属常染色体隐性常染色体隐性遗传；遗传；遗传性遗传性CPCP、APAP成分缺陷约占原发性免疫缺陷病成分缺陷约占原发性免疫缺陷病2 2；男女发病率相近；男女发病率相近；人群中总体发病率约万分之一，以人群中总体发病率约万分之一，以C2C2、C1qC1q、C1INHC1INH缺陷较常见。缺陷较常见。临床表现：
19、临床表现：32n n遗传性补体缺陷遗传性补体缺陷3.3.特殊的补体缺陷病特殊的补体缺陷病 临床表现临床表现遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿 ( (hereditary angioedemahereditary angioedema,HAE,HAE）：机制：机制： C1INHC1INH缺陷缺陷。C4C4和和C2C2裂解增多，裂解增多，C2bC2b具激肽样活性，具激肽样活性，使血管扩张、毛细血管通透性增加、皮肤黏膜水肿。使血管扩张、毛细血管通透性增加、皮肤黏膜水肿。临床临床表现表现：反复发作的局限性皮肤和粘膜水肿，可累及反复发作的局限性皮肤和粘膜水肿，可累及全身，常见皮下水肿和胃肠道水肿所
20、致消化道症状，若喉全身，常见皮下水肿和胃肠道水肿所致消化道症状，若喉头水肿可引起窒息死亡。头水肿可引起窒息死亡。33n n补体功能异常补体功能异常的主要临床疾病的主要临床疾病u补体与异种器官移植：猪血管内皮细胞表面补体与异种器官移植：猪血管内皮细胞表面GalGal1-3Gal1-3Gal糖基，与人体内天然抗体（糖基，与人体内天然抗体（IgMIgM）结合）结合而激活补体，致超级性排斥反应。而激活补体，致超级性排斥反应。措施措施：DAFDAF、MCPMCP、CD59CD59转基因猪转基因猪 培育培育GGTA1GGTA1（1 1，3 3半乳糖基转移酶）基因敲除猪半乳糖基转移酶）基因敲除猪 血浆置换去
21、除天然血浆置换去除天然IgMIgM 预先用抗预先用抗C5C5、C8mAbC8mAb灌洗供体器官灌洗供体器官34n n补体功能异常的主要临床疾病补体功能异常的主要临床疾病1.1. 表达表达CCPCCP的模拟蛋白的模拟蛋白2.2. 整合、上调或结合补体调节蛋白整合、上调或结合补体调节蛋白3.3. 干扰补体与免疫复合物结合干扰补体与免疫复合物结合4. 4. 利用利用CRCR或或CCPCCP作为受体作为受体u补体与传染病：补体与传染病：病原体逃避补体系统攻击的机制：病原体逃避补体系统攻击的机制：u补体调节蛋白与肿瘤：补体调节蛋白与肿瘤：肿瘤细胞表达肿瘤细胞表达CCPCCP而导致免疫逃逸。而导致免疫逃逸
22、。u补体系统与母胎耐受：补体系统与母胎耐受： 生殖系统细胞和体液高表达生殖系统细胞和体液高表达CCPCCP。35n n补体相关的生物治疗策略补体相关的生物治疗策略1.1.抗感染抗感染、 2.2.纠正补体缺陷纠正补体缺陷、3.3.免疫抑制疗法免疫抑制疗法 ：治疗自身免疫病治疗自身免疫病遗传性补体缺陷的治疗原则：遗传性补体缺陷的治疗原则：遗传性补体缺陷的治疗原则：遗传性补体缺陷的治疗原则：基于抑制补体异常活化的新型干预策略基于抑制补体异常活化的新型干预策略基于抑制补体异常活化的新型干预策略基于抑制补体异常活化的新型干预策略1.CCP1.CCP：纯化的纯化的C1INH;C1INH;重组重组sCCPs
23、CCP2.2.阻断性阻断性AbAb：抗抗C5 C5 3.CR3.CR拮抗剂拮抗剂、 4.C 4.C阻断性多肽阻断性多肽CCPCCP相关的抗肿瘤干预策略相关的抗肿瘤干预策略相关的抗肿瘤干预策略相关的抗肿瘤干预策略用抗体封闭肿瘤细胞表面的用抗体封闭肿瘤细胞表面的CCPCCP、用细胞因子下调用细胞因子下调CCPCCP表达等表达等小小 结结n n补体的概念、组成，补体的活化途径及补体的概念、组成，补体的活化途径及其特点。其特点。n n补体的生物学功能。补体的生物学功能。36补体是急性炎症反应发生发展的中心环节补体是急性炎症反应发生发展的中心环节补体是急性炎症反应发生发展的中心环节补体是急性炎症反应发生发展的中心环节,why?,why?,why?,why?37
