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1、帕金森病基底节正常联系基底节正常联系帕金森病帕金森病亨廷顿病亨廷顿病基底节神经功能环路直接通路和间接通路的存在；直接通路和间接通路的存在；DA能神经元对纹状体能神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用；源性递质释放起抑制作用；DA能神经元变性破坏增加纹状体能神经元变性破坏增加纹状体GABA能神经元的释放，抑制增加。能神经元的释放，抑制增加。病理u黑质区多巴胺能神经元死亡、色素变淡消失黑质区多巴胺能神经元死亡、色素变淡消失u黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（路易（Lewy）小体）小体正常多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱黑质黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著
2、减纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少少(80% 99%)，与临床症状严重程度成正比。，与临床症状严重程度成正比。 生化ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES震颤麻痹震颤麻痹 (paralysisagitans)(paralysisagitans)；由由JamesParkinson(1817)JamesParkinson(1817)首先描述首先描述皇帝内经及唐代著名医学家孙思邈在千金要方中已有报道。帕金森病(Parkinsondisease)流行病学65岁以上人群中患病率为岁以上人
3、群中患病率为1700/10万，随年龄增万，随年龄增长而增高，两性分布差异不大；长而增高，两性分布差异不大；为较为常见的中老年人神经系统变性疾病。常见的中老年人神经系统变性疾病。遗传因素遗传因素环境毒素环境毒素年龄老化年龄老化氧化应激氧化应激线粒体功能障碍线粒体功能障碍蛋白降解功能障碍蛋白降解功能障碍炎性炎性/免疫反应免疫反应病因及发病机制帕金森病帕金森病病因及发病机制遗传因素10%PD患患者者有有家家族族史史，呈呈不不完完全全外外显显率率常常染染色色体体显显性遗传；性遗传；突突变变基基因因：a-突突触触核核蛋蛋白白(a-synuclein)、Parkin、泛泛酸酸C端端水水解解酶酶1（UCHL
4、1）、DJ-1、PINK1 、LRRK2等。等。病因及发病机制环境因素吸毒者误用吸毒者误用1-甲基甲基4-苯基苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶四氢吡啶 (MPTP)表现类表现类PD；给给猴猴注注射射后后出出现现酷酷似似PD患患者者的的病病理理、行行为为症症状状、生化改变和药物治疗反应；生化改变和药物治疗反应；环环境境中中有有MPTP分分子子结结构构类类似似工工农农业业毒毒素素或或除除草草剂剂鱼藤酮等。鱼藤酮等。 病因及发病机制老化、免疫等黑质黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧和多巴脱羧酶酶(DDC)活力、纹状体活力、纹状体DA随年龄增长逐年减少随年龄增长逐
5、年减少；小胶质细胞、小胶质细胞、T细胞活化、炎症因子等。细胞活化、炎症因子等。 临床表现发病形式多在多在60岁后发病，也有年轻发病者；岁后发病，也有年轻发病者；起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧；起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧；症状常自一侧上肢开始，波及同侧下肢或症状常自一侧上肢开始，波及同侧下肢或 对侧上对侧上肢及下肢，呈肢及下肢，呈“N或或M”字型进展（字型进展（65-70%）；）；25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见。始者极少见。静止性震颤静止性震颤(static tremor)肌强直肌强直(rigidity)运动迟缓运动迟缓(bradyki
6、nesia)姿势步态异常姿势步态异常(abnormal posture & gait)不典型的非运动症状：嗅觉下降、睡眠障碍、不典型的非运动症状：嗅觉下降、睡眠障碍、抑郁、便秘等。抑郁、便秘等。临床表现主要症状静止性震颤拇拇指指与与食食指指“搓搓丸丸样样”(pill-rolling)动动作作，节节律律46Hz，安安静静时时出出现现，随随意意运运动动减减轻轻或或停停止止，紧张时加剧，入睡后消失紧张时加剧，入睡后消失；常常为为首首发发症症状状(60%70%)，一一侧侧上上肢肢远远端端(手手指指)开开始始，逐逐渐渐扩扩展展到到同同侧侧下下肢肢及及对对侧侧肢肢体体，下下颌颌、唇、舌及头部最后可受累唇、
7、舌及头部最后可受累；部分部分患者尤其患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤；岁以上发病者，可不出现震颤；部分患者也可合并部分患者也可合并姿势性震颤。姿势性震颤。肌强直肌肌强强直直表表现现屈屈肌肌与与伸伸肌肌同同时时受受累累，被被动动运运动动关关节节阻阻力力始始终终增增高高，似似弯弯曲曲软软铅铅管管(铅铅管管样样强强直直，lead-pipe rigidity )，须与折刀样强直鉴别；，须与折刀样强直鉴别；若若伴伴震震颤颤，检检查查感感觉觉在在均均匀匀阻阻力力有有断断续续停停顿顿，似似转转动动齿齿轮轮(齿齿轮轮样样强强直直，cogwheel rigidity)，是是肌强直与静止性震颤叠加所致。肌强
8、直与静止性震颤叠加所致。运动迟缓u因因肌肌张张力力增增高高、姿姿势势反反射射障障碍碍，起起床床、翻翻身身、步步行、变换方向等运动迟缓；行、变换方向等运动迟缓；u表表情情肌肌活活动动少少，双双眼眼凝凝视视，瞬瞬目目减减少少，呈呈面面具具脸脸(masked face)，流涎，流涎；u手指精细动作困难，手指精细动作困难，有小写征有小写征(micrographia)；u序序列列性性动动作作困困难难，不不能能同同时时做做多多个个动动作作；随随意意动动作减少，始动困难。作减少，始动困难。姿势步态异常站站- -屈曲体姿；屈曲体姿；行行- -步态异常；步态异常；转弯转弯- -躯干僵硬、平衡障碍；躯干僵硬、平衡
9、障碍；行走小步、慌张步态、启动困行走小步、慌张步态、启动困难、上肢摆动消失；难、上肢摆动消失；晚期自坐位、卧位起立困难。晚期自坐位、卧位起立困难。辅助检查嗅觉测试明显下降；嗅觉测试明显下降；MIBG核素扫描心脏吸收率下降；核素扫描心脏吸收率下降；部分部分DNA序列分析可在家族性序列分析可在家族性PD发现基因突变；发现基因突变；PET或或SPECT可可发发现现脑脑内内多多巴巴胺胺转转运运体体（DAT）功能显著降低。功能显著降低。左图正常左图正常DAT显像，右上图为显像，右上图为H-Y1期显像，右下图为期显像，右下图为H-Y4期显像期显像PET显示脑内显示脑内DAT显像随病情进显像随病情进展显著降
10、低展显著降低运动迟缓并下列至少运动迟缓并下列至少2个主征个主征: : - - 静止性震颤静止性震颤 - - 肌强直肌强直 - - 姿势反射障碍姿势反射障碍症状不对称起病，左旋多巴治疗有效，异动症；症状不对称起病，左旋多巴治疗有效，异动症；嗅觉下降、心脏核素扫描嗅觉下降、心脏核素扫描MIBG吸收率下降；吸收率下降；随访证明符合帕金森病。随访证明符合帕金森病。临床诊断标准临床诊断的排除标准无无引引起起继继发发性性帕帕金金森森病病的的病病因因，如如脑脑外外伤伤、脑脑血血管管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等；疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等；无无下下列列体体征征：眼眼外外肌肌麻麻痹痹、
11、小小脑脑征征、锥锥体体系系损损害害和和肌萎缩等。肌萎缩等。鉴别诊断特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早发病年龄早饮酒或服心得安等药物后震颤显著减轻饮酒或服心得安等药物后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史患者有家族史发病年龄小，常伴有其他类发病年龄小，常伴有其他类型不自主运动；型不自主运动；有肝脏损害；有肝脏损害；角膜角膜K-F环；环；血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加。酶活性降低，尿铜增加。 鉴别诊断肝豆状核变性鉴别诊断路易体痴呆 认知功能认知功能出现早且迅速进展，有幻觉，波动性，晨出现早且迅速进
12、展，有幻觉，波动性，晨轻暮重；轻暮重； 帕金森样表现；帕金森样表现； 可有肌阵挛、晕厥发生、睡眠障碍等可有肌阵挛、晕厥发生、睡眠障碍等； 对左旋多巴反应不佳对左旋多巴反应不佳。主要症状舞蹈主要症状舞蹈-手足徐动征等；手足徐动征等；痴呆及精神症状可为早期表现；痴呆及精神症状可为早期表现；家族史家族史(常显遗传常显遗传)，遗传学检查可以确诊。，遗传学检查可以确诊。 鉴别诊断亨廷顿病MSA-P:兼兼有有锥锥体体外外系系、锥锥体体系系、自自主主神神经经症症状状（直立性低血压、性功能和排尿障碍）；（直立性低血压、性功能和排尿障碍）；MSA-C:兼兼有有锥锥体体外外系系、小小脑脑症症状状、自自主主神神经经
13、症症状状（直立性低血压、性功能和排尿障碍）。（直立性低血压、性功能和排尿障碍）。鉴别诊断多系统萎缩(MSA)治疗原则疾病确诊后尽早启动治疗，鼓励患者多主动运动；疾病确诊后尽早启动治疗，鼓励患者多主动运动；小剂量开始，缓慢递增，最小剂量取得满意疗效；小剂量开始，缓慢递增，最小剂量取得满意疗效；不能根治，需终身治疗；不能根治，需终身治疗；治疗方案个体化治疗方案个体化。（一）药物治疗 恢复纹状体恢复纹状体DA与与ACh递质系统平衡，包括抗胆碱递质系统平衡，包括抗胆碱能药、改善能药、改善DA递质功能药物。递质功能药物。恢复平衡恢复平衡多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱治疗药物种类多巴替代治疗多巴替代
14、治疗多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂抑制剂儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂促多巴释放剂：金刚烷胺促多巴释放剂：金刚烷胺抗胆碱能药：安坦等抗胆碱能药：安坦等腺苷腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂CoQ10Vitaline CoQ10左旋多巴机制机制:补充外源性多巴胺前体补充外源性多巴胺前体(替代替代)左左旋旋多多巴巴+多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂是是目目前前最最有有效效的控制症状药物的控制症状药物-“金标准金标准” 左旋多巴左旋多巴+苄丝肼苄丝肼=美多芭美多芭左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴=息宁息宁饭前饭前1小时或后小时或后2小小时服用时服
15、用 0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴非生理性刺激（脉冲样）正常范围最有效的症状治疗方法最有效的症状治疗方法，耐受性好耐受性好，提高提高 患者患者生活质量生活质量，所有所有患者患者都需要都需要该该治疗治疗；副作用和并发症：副作用和并发症： 急性：消化道症状、体位性低血压、心律失常急
16、性：消化道症状、体位性低血压、心律失常 慢性（长期运动并发症）：慢性（长期运动并发症）： 运动波动（剂未现象、开运动波动（剂未现象、开- -关现象等）关现象等） 异动症异动症 精神障碍精神障碍 左旋多巴的利与弊药效药效并发症并发症病程病程 5-105-10年年年年剂剂未未现现象象开开关关现现象象异异动动症症冻冻结结现现象象DA储存储存2.01.37认认知知功功能能障障碍碍1.47 Obeso et al. 2000左旋多巴治疗窗逐渐变窄左旋多巴长期运动并发症运动波动（运动波动（motor fluctuation） 1. 剂末现象剂末现象(end of dose deterioration) 2
17、.“开关开关”现象现象(on-off phenomenon)或药效或药效减退减退(wearing-off) 异异动症动症(dyskinesia) 1. 剂峰剂峰异异动症动症(peak-dose dyskinesia) 2. 双相双相异异动症动症(biphasic dyskinesia) 3. 肌张力障碍肌张力障碍(dystonia) 4. 冻结现象冻结现象冻结步态冻结步态(gait freezing)多巴胺受体激动剂麦角类衍生物麦角类衍生物 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine) 培高利特培高利特(pergolide) -二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar)非麦角类衍生物非
18、麦角类衍生物 吡贝地尔吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡阿朴吗啡(Apomorphine)：针剂：针剂 罗替戈汀罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）司来吉兰司来吉兰(selegiline；deprenyl) 拉扎贝胺（拉扎贝胺（lazabemide）雷沙吉兰（雷沙吉兰（Rasagiline） 与大剂量维生素与大剂量维生素E合用（合用（DATATOP） 单胺氧化酶B抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋（珂丹，恩他卡朋（珂丹
19、，entacapone）托卡朋（答是美，托卡朋（答是美，tolcapone）达灵复达灵复金刚烷胺促进多巴胺在神经末梢的释放并抑制其再摄取；促进多巴胺在神经末梢的释放并抑制其再摄取；对少动、强直、震颤均有轻度改善作用；对少动、强直、震颤均有轻度改善作用；早期患者可单独或与其他药物合用；早期患者可单独或与其他药物合用；起始剂量起始剂量50mg，23次次/日，日，1周后可增至周后可增至100mg， 每日每日23次。次。 抗胆碱能药物 震震颤颤明明显显、年年龄龄较较轻轻患患者者，震震颤颤和和强强直直有有一一定定效效果，运动迟缓疗效较差。果，运动迟缓疗效较差。 安坦：安坦：12mg，2-3次次/d，口服。，口服。副副作作用用：口口干干、视视物物模模糊糊、便便秘秘和和排排尿尿困困难难，严重者认知功能障碍、幻觉、妄想。严重者认知功能障碍、幻觉、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用。青光眼及前列腺肥大患者禁用。（二）外科治疗手术方法：手术方法： 神经核毁损术神经核毁损术 脑深部电刺激术脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）运动、运动、中医及康复治疗中医及康复治疗干干细胞移植及基因治疗细胞移植及基因治疗 （三）其他治疗
