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1、复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center消化道遗传性肿瘤 与精准医疗复旦大学复旦大学附属肿瘤医院大肠外科附属肿瘤医院大肠外科 徐烨徐烨肿瘤流行病学 全球癌症发病率和死亡率持续上升2012年 新发病例1410万，死亡820万预测2020年 新发病例1710万，死亡病例1000万复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center癌症的“三级预防”一级二级三级定义鉴别、消除危险因素和病因，提高机体防癌能力，防范于未然早发现、早诊断、早治疗，防范于开端提高治疗率，提高生
2、存率和生活质量，康复止痛方法鉴定并减少、消除环境致、促癌剂，建立疫苗接种和化学预防方法，改变不良生活方式，合理营养膳食普及防癌知识，筛检高危人群，根治癌前病变，寻找生物标志物，重视癌症的早期症状规范化诊治方案，康复指导，进行生理、心理、营养、锻炼指导，对慢性患者姑息止痛疗法问题病因不清，方法不够先进，不敏感，需要投资投资持续，对临床前期短者效果差，筛检方法不敏感，不特异缺乏有效的治疗方案，各级医疗水平差距大上工治未上工治未病，中病，中工治欲工治欲病病，下工下工治已病治已病复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center复旦大学上海
3、医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center癌症早诊早治的意义I期肿瘤期肿瘤5年生存年生存其他获益其他获益肺癌70%无需辅助化疗或放疗乳腺癌92.5%保乳结直肠癌92%胃癌90.9%肝癌61.3%宫颈癌99.1%保留生育食管癌90.3%肿瘤流行病学及病因学纯遗传因素引起纯遗传因素引起（5%）基因基因+环境环境交互作用引起交互作用引起（78%）自发肿瘤自发肿瘤（15%）纯环境因素引起纯环境因素引起（2%）环环境境因因素素作作用用基因组遗传变异与肿瘤防治中国医学科学院国家重点实验室病因及癌变研究室遗传因素作用遗传因素作用绝大多数肿瘤是绝大多数
4、肿瘤是环境因素与基因与基因（遗传因素）交互作用所致）交互作用所致同样暴露于特定的环境致癌物，同样暴露于特定的环境致癌物，有些人发生肿瘤，而另一些人则有些人发生肿瘤，而另一些人则不发生肿瘤不发生肿瘤同在一个特定肿瘤的高危险地区，同在一个特定肿瘤的高危险地区，也只有某些个体发病也只有某些个体发病WhyWhyWhyWhy？肿瘤发生的相关因素肿瘤发生的相关因素大肠癌高危人群危险度分层危险度分层年龄因素年龄因素欧美：90%以上肠癌首发年龄50岁上海市区：85%（1990年）；92.1%（2006年）危险度危险度年龄年龄结肠良结肠良/恶肿瘤史恶肿瘤史家族史家族史一般危险度50岁无结肠肿瘤史无家族史相对高危
5、有腺瘤/肠癌史炎性肠病史，家族史高危HNPCC，FAP，P-J遗传性大肠癌家族史复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center肠癌的发生发展肠癌的发生发展过程过程腺瘤腺瘤正常正常癌癌正常正常不典型不典型 ACF低级别腺瘤低级别腺瘤高级别高级别腺瘤腺瘤癌癌晚期癌晚期癌散发性大肠癌散发性大肠癌腺瘤腺瘤大肠癌大肠癌30:18-17年遗传性大肠癌遗传性大肠癌腺瘤腺瘤大肠癌大肠癌1:11-3年遗传性肿瘤综合征LynchLynch
6、综合征的发现综合征的发现GG 家族家族 G.He 家族的创始人共育有10个孩子，其中6人死于癌症。其本人也于1856年死于癌症，享年60岁。到第三代，他们有了70位后裔，而其中33位罹患不同类型的癌症，包括宫颈癌、胃癌、直肠癌。Lynch（林奇）综合征 1913年“遗传学之父” Warthin首次描述，并报告了一些有胃癌、大肠癌等癌症聚集、至少累及连续三代人的家系，半个世纪后，Lynch和他的同事们在重新访问了这些家系的基础上，更仔细地描述了这些家系的遗传学和临床特征。由此称作Lynch综合征。LynchLynch综合征的由来综合征的由来Dr Aldred S Warthinthere was
7、 “some influence of heredity on cancer” “G家族”的致病基因FamilyG.自1913年报道起，目前已知的后代929位，其中患病成员的MSH2基因的4号外显子剪接位点携带一个T到G的致病突变Yan,H.etal.Nature2000;403:723-724遗传性肿瘤生殖系统：遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（BRCA1/BRCA2）呼吸系统：遗传性肺癌（EGFR gene T790M）消化系统：食道-胃-胰腺-小肠-大肠内分泌系统：甲状腺髓样癌（RET）淋巴血液系统：家族性淋巴瘤倾向泌尿系统：遗传性平滑肌瘤病与肾细胞癌 （fumarate hydratase
8、(FH) gene）皮肤及软组织：家族性黑色素瘤（MDM2 SNP309 promoter polymorphism）复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center发病早：初次发病年龄多30块、特殊显像）增加早期发现率病理特征：早期病变镜下表现为多灶性的印戒细胞癌，并且局限于黏膜固有层，通常无淋巴结的转移；初期均为惰性表现：在黏膜固有层平行播散生长并未向黏膜下浸润，同时核分裂少见。晚期病变呈“皮革胃”样的改变，镜下Lauren分型为弥漫型，同时可见大量的印戒细胞；粘膜表面苍白粘膜表面苍白窄带成像复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学
9、上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center家族成员的肿瘤诊断和预防发病年龄：20岁以前发病罕见，通常建议家系成员满18岁后开始筛查。基因检测与外科治疗CDH1胚系突变携带者：推荐考虑预防性全胃切除；或每年一次胃镜检查。Seevaaratnam总结60个家系220例CDH1基因突变携带者关于预防性全胃切除的研究数据：169例接受了预防性全胃切除，其中106例（62.7%）术前胃镜（-)，21例（12.4%）术前胃镜检查为阳性，另42例术前胃镜情况不详；术后病理发现发现87%（147/169）为局灶性印戒细胞癌和（或）弥漫型胃癌）为局灶性印戒细胞癌和（或）弥漫型
10、胃癌。未作检测或未检测到CDH1突变者：建议每年一次胃镜筛查。胃外肿瘤：胃外肿瘤：小叶性乳腺癌： 35岁后每年2次的乳腺专科门诊随诊和每年1次的乳腺超声或乳腺MRI的检查。结直肠癌：40岁后或家系中最小肠癌发病者年龄减去10岁开始行每35年一次的结肠镜检查。复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center遗传性胰腺癌胰腺癌发病现状：发病率逐年上升80%-85%的患者就诊时已是晚期有效治疗手段匮乏手术是唯一治愈手段总体5年生存率4%遗传性胰腺癌胰腺癌高危因素：吸烟：-20%慢性胰腺炎老年糖尿病肥胖高脂饮食，蔬菜摄入少家族史：7%-1
11、0%一级亲属患胰腺肿瘤者，胰腺癌风险是普通人群2-3倍超过3位一级亲属患胰腺癌者，风险是普通人群32倍复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center家族性胰腺癌诊断标准：家族中超过2人患有胰腺癌，其中二人为一级亲属除外已知的遗传性肿瘤家族性胃肠道间质瘤腹部最常见的间叶细胞肿瘤软组织恶性肿瘤。胃、小肠、结肠、直肠均可受累。酪氨酸激酶受体 c-KIT（CD117）或相关的酪氨酸激酶受体的突变导致间质瘤形成。临床特征：多原发GIST, 多种病灶, 发病年龄早。部分伴有着色性荨麻疹、及皮肤色素沉着性病变症状：消化道出血是最见症状，腹部疼
12、痛或类似于溃疡的症状复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center常见遗传性大肠癌临床分类遗传性大肠癌息肉病性腺瘤性错构瘤性非息肉病性(原HNPCC)复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer CenterFAP/AFAPMAPPPAPLynch综合征家族性癌症综合征PJ综合征幼年性息肉病Cowden综合征锯齿样腺瘤锯齿样腺瘤综合征家族性腺瘤性息肉病FAP临床特征肠内超过100枚腺瘤（经典型FAP）或腺瘤数量20枚但不超过100枚（衰减型FAP）遗传学特征常染色体显性遗传疾
13、病APC基因胚系突变致病可能合并以下肠内外疾病：常见胃底腺息肉或腺瘤、十二指肠腺瘤先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）纤维瘤、表皮样囊肿、硬纤维瘤（Gardner综合征）中枢神经系统肿瘤，通常为髓母细胞瘤（Turcot综合征）若不进行干预治疗，经典型FAP患者在40-50岁几乎全部发展为结直肠癌初级(hMLH1/hMSH2)基因突变癌基因突变积累(Bax/MGMT/TGFRII等)次级(hMSH3/hMSH6等)基因突变基因组稳定性癌变癌变错配修复蛋白表达缺失错配修复缺陷（免疫组化）微卫星不稳(NCI panel)错配修复基因突变（直接测序）（大片段缺失）微卫星不稳(MSI)&错配修复缺陷(
14、dMMR)复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer CenterAmsterdam标准临床诊断-家族史推断Amsterdam标准IAmsterdam标准IIBethesda标准筛查标准-目标基因检测Bethesda标准Bethesda修订标准可疑人群可疑人群NGS多基因多基因检测家族史（+）dMMR或MSI-H遗传性大肠癌筛查发展（以Lynch综合征为例）筛筛 查查 人人 群群 / 对对 象象 诊诊 断断 精精 确确 度度 287例例入入组原因原因家族史家族史肠镜发现多多发息肉息肉Lynch样（145例）例）FAP样（44例）例）100
15、枚枚（37例）例）10-100枚枚（7例）例）突变性质病理性5437370未知意义91707病理性突变归类MMR4100/APC03737/CDH1100/BRAC100/其他1100/未知意义突变归类MMR38303APC2101CDH14000BRAC4101其他26202遗传性肠癌登记中心复旦肿瘤家族性胰腺癌发病机理复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center遗传性肿瘤诊断与精准治疗化疗方案选择靶向药物选择免疫治疗疗效适应征外科手术干预时机与方式遗传性肿瘤诊断与精准化疗无需无需化化疗有效有效无效无效无害无害无效无效有害有
16、害TNM分期分子标记物肿瘤部位其他：ctDNA等错配修复缺陷（dMMR）与结肠癌5FU单药化疗疗效H-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM. 2003;349:247-57dMMR （有错配修复缺陷） ：5-FU无获益pMMR（无错配修复缺陷）：5-FU能获益BRCA1/2突变与化疗药物选择BRCA1/2突变的肿瘤对蒽环类及铂类药物较对抗微管药物敏感乳腺癌/卵巢癌 化疗药物选择5% -10% 胰腺癌 是由于BRCA1, BRCA2，PALB2 基因种系突变造成, 对DNA损伤药物如蒽环类铂类敏感Faluyi 报道11 例BRCA相关胰腺癌， 应用铂类药物2例CR、3例PR；应
17、用标准化疗gemcitabine的6例患者，仅1人PRBRCA1/2突变患者与靶向治疗Lowery 报道报道BRCA相关胰腺癌：4例使用例使用PARP抑制剂：抑制剂：3例例PR、1例例SD， 6例患者铂例患者铂类化疗：类化疗：5例例PR. Overall 风险降低65%BRCAmut 风险降低82%BRCA WT 风险降低46%中位PFS增加3.6个月中位PFS增加6.9个月中位PFS增加1.9个月遗传性肿瘤诊断与精准治疗黏液腺癌Crohns样反应印戒细胞癌髓样细胞癌Lynch综合征肿瘤的病理特征MSI-H热肿瘤免疫治疗复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan Unive
18、rsity Cancer Center遗传性肿瘤与免疫治疗（YY31yrF：MSI-HwpMMR） 2018.01 CF：盲：盲肠巨大占位巨大占位病理：病理：盲盲肠腺腺鳞癌癌2018.03.28 CT：升：升结肠占位伴占位伴局部淋巴局部淋巴结转移移2019.01.09 经腹腔镜右半经腹腔镜右半结肠结肠癌癌根治根治+肿瘤减灭术肿瘤减灭术术中见升结肠近回盲术中见升结肠近回盲部部1*1cm浅浅溃疡，溃疡，盆底盆底腹膜多发腹膜多发种植结节种植结节0.5-1cm大小大小，术术后病理后病理：未未见癌残留。见癌残留。TRG:0。LN：0/24。盆。盆底底腹膜结节免疫腹膜结节免疫组组化符合化符合苗勒管来源异位
19、腺体。苗勒管来源异位腺体。随访至今随访至今未见复发转移未见复发转移2018.01.16外院腹腔镜探查：外院腹腔镜探查：回盲部肿瘤伴肠系膜淋巴结回盲部肿瘤伴肠系膜淋巴结肿大，腹盆腔多发转移结节肿大，腹盆腔多发转移结节腹壁结节病理：侵润腹壁结节病理：侵润/转移癌转移癌pMMR,BRAF wt，KRAS/NRAS wt2018.01.19腹腔灌注腹腔灌注化疗化疗2018.02.05 FOLFOX+Bev*6程程2018.05.23 CT: 较较前前进进MSI-H 2018.07.30 起起PD-1 Q3W*7程程2018.12.27 PET/CT：回盲部肠系膜小：回盲部肠系膜小结节，未见结节，未见F
20、DG代谢增高代谢增高2018.12.24 肠镜：回盲瓣口可见疤痕肠镜：回盲瓣口可见疤痕样改变，其旁见不规则增生隆起样改变，其旁见不规则增生隆起病理：符合炎性息肉病理：符合炎性息肉遗传性肿瘤与免疫治疗（YY31yrF：MSI-HwpMMR） MLH17/8/9外显子大片段缺失139基因基因Panel的的NGS检测：检测：MLH1/MSH2/MSH6/PMS2/MSH3均未见突变均未见突变手术考量初初发病病年年龄患者患者态度度监测顺应性性突突变携携带者者突突变位点位点QoL影响影响复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center遗传性
21、肿瘤的精准外科干预生活状态个人愿望突变基因&特点Lynch综合征/FAP的肠道手术-术式选择TPC+回肠造瘘 TPC+回肠肛管吻合TAC+回肠直肠吻合未来肿瘤发生无息肉：常见癌：少见息肉：常见癌：2%-12%未来随访监护无每年检查Pouch和肛管 每年检查直肠并发症并发症少性功能生育功能并发症多性功能生育功能并发症少-生活质量永久造瘘肛门功能因人而异肛门功能好举例：20岁FAP患者癌变率低Vasen，Gut 2008复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center 发病发病-上海市上海市CDC数据数据上海上海-全国结直肠癌发病死亡情况比较全国结直肠癌发病死亡情况比较2003-2007 死亡死亡-全国数据全国数据 死亡死亡-上海市上海市CDC数据数据 发病发病-全国数据全国数据数据来源：数据来源：上海市疾病预防控制中心上海市疾病预防控制中心; ; 陈琼，中国肿瘤陈琼，中国肿瘤 20122012复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系Fudan University Cancer Center
