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1、会计学1常用常用(chn yn)抗凝抗血小板药物抗凝抗血小板药物第一页，共26页。 肝素肝素(n s)n n肝素：是高度(god)硫酸化的葡糖胺聚糖，分子量介于3000-30000。临床所用肝素是一种未组分肝素（unfractionated heparin，UFH），含低分子量肝素（LMW-H）及高分子量肝素（HMW-H）。第1页/共25页第二页，共26页。 肝素肝素(n s)（一）药理作用（一）药理作用(zuyng)(zuyng) 1. 1.抗凝作用抗凝作用(zuyng)(zuyng)：通过以下途径，延缓和阻止：通过以下途径，延缓和阻止纤维蛋白形成。纤维蛋白形成。（1 1）抗凝血酶作用）抗凝
2、血酶作用(zuyng)(zuyng)：使：使AT- AT- 构型改变，构型改变，加速加速AT- AT- 对对 凝血酶的中和。凝血酶的中和。（2 2）中和活化的因子）中和活化的因子a a、a a和和a a：不同分子量的：不同分子量的肝肝 素组分具有不同的酶抑制作用素组分具有不同的酶抑制作用(zuyng)(zuyng)。8 8个或个或8 8个个以上单糖以上单糖 加速加速AT- AT- 与与a a相互作用相互作用(zuyng)(zuyng)，对凝血酶无作，对凝血酶无作用用(zuyng)(zuyng)，而，而 含含1616个或个或1616个以上单糖残基的较大寡糖，既加速个以上单糖残基的较大寡糖，既加速
3、 AT- AT- 与与a a的作用的作用(zuyng)(zuyng)，也加速，也加速AT- AT- 与凝血与凝血酶、酶、 a a的结合的结合分离分离LMWHLMWH。 第2页/共25页第三页，共26页。 肝素肝素(n s) 2. 2.对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上有两种结合部对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上有两种结合部位，分别对位，分别对AT- AT- 和血小板有亲和力。和血小板有亲和力。HMW-HHMW-H有足够部位与血有足够部位与血小板作用，引起血小板功能改变，导致出血副反应，而小板作用，引起血小板功能改变，导致出血副反应，而LMW-HLMW-H分子量小，引起血小板功
4、能障碍的作用减弱分子量小，引起血小板功能障碍的作用减弱(ji (ji nru)nru)，故引起出，故引起出血的副反应较少。血的副反应较少。 3. 3.肝素的其他作用：肝素的其他作用： （1 1）促纤维蛋白溶解；）促纤维蛋白溶解； （2 2）防止血管内皮损伤；）防止血管内皮损伤； （3 3）降低血粘度；）降低血粘度； （4 4）增强血管对白蛋白及红细胞的通透性；）增强血管对白蛋白及红细胞的通透性； （5 5）其他：抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用，抑制补体）其他：抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用，抑制补体激活，抑制醛固酮分泌等。激活，抑制醛固酮分泌等。第3页/共25页第四页，共26页。
5、肝素肝素(n s)（二）药代动力学 单次静脉注射平均半衰期60min，抗凝作用持续(chx)26h，皮下注射34h血浆浓度达高峰，作用维持12h。第4页/共25页第五页，共26页。肝素肝素(n s)（三）适应症和禁忌症（三）适应症和禁忌症 适应症：适应症：（1 1）防栓：预防外科大手术后和有血栓前状态的患者血）防栓：预防外科大手术后和有血栓前状态的患者血栓形成；栓形成；（2 2）治栓：血管疾病如）治栓：血管疾病如DVTDVT、动脉栓塞、肺栓塞、动脉栓塞、肺栓塞、DICDIC等，其他疾病如急进性肾小球肾炎、急性心梗、脑血等，其他疾病如急进性肾小球肾炎、急性心梗、脑血栓等。栓等。 禁忌症：禁忌症：
6、（1 1）出血性疾病或有出血倾向者；）出血性疾病或有出血倾向者；（2 2）活动性溃疡病；）活动性溃疡病；（3 3）妊娠和产后、脑外科术后；）妊娠和产后、脑外科术后；（4 4）严重心、肝、肾功能不全或有恶液质者；）严重心、肝、肾功能不全或有恶液质者；（5 5）活动性肺结核、尤其并发）活动性肺结核、尤其并发(bngf)(bngf)空洞者；空洞者；（6 6）细菌性心内膜炎患者。）细菌性心内膜炎患者。第5页/共25页第六页，共26页。肝素肝素(n s)( (四四) )用法用法剂量：剂量：1mg=100U1mg=100U中小剂量：外科术后、心梗、脑中风后预防血栓栓塞并中小剂量：外科术后、心梗、脑中风后预
7、防血栓栓塞并发症，发症，5000U q812h ih5000U q812h ih；大剂量：活动的深静脉血栓、肺栓塞，负荷量大剂量：活动的深静脉血栓、肺栓塞，负荷量5000-5000-10000U10000U，维持量，维持量500-600U/kg500-600U/kg，24h24h；血透时：首剂血透时：首剂50-80U/kg50-80U/kg透析前透析前10min10min静注，以后静注，以后500-500-1000U/h1000U/h。疗程：不宜过长，预防用：疗程：不宜过长，预防用：5-75-7天，治疗用：天，治疗用：7-107-10天，长天，长期期抗抗凝凝宜宜过过渡渡(gud)(gud)到到
8、口口服服抗抗凝凝药药，血血透透用用：透透析析结结束束前前30min30min停药。停药。第6页/共25页第七页，共26页。肝素肝素(n s)（五）监测 APTT：维持(wich)于正常的1.5-2.5倍，APTT为KU/L。第7页/共25页第八页，共26页。肝素肝素(n s)（六）不良反应（六）不良反应1. 1.出血：最常见、最重要并发症，发生率出血：最常见、最重要并发症，发生率8-33%8-33%，与剂量，与剂量过大、老年、心衰、肝功能不全、手术或创伤有关；过大、老年、心衰、肝功能不全、手术或创伤有关；2. 2.血小板减少：一过性：静注后不久，数小时恢复，可能血小板减少：一过性：静注后不久，
9、数小时恢复，可能是肝素引起一过性血小板聚集，停滞在某些区域所致；是肝素引起一过性血小板聚集，停滞在某些区域所致；持久性：分中度减少和严重减少，可伴血栓形成，可能持久性：分中度减少和严重减少，可伴血栓形成，可能为为体体内内抗抗体体损损伤伤(s (s nshng)nshng)血血小小板板和和内内皮皮细细胞胞所所致致，及及时时停药可望停药可望恢复，恢复，LMW-HLMW-H这种并发症较少；这种并发症较少；3. 3.骨质疏松：少见，一般在大剂量用药骨质疏松：少见，一般在大剂量用药6 6个月以上，绝经个月以上，绝经期妇女使用应注意；期妇女使用应注意；AT- AT- 水平下降：可导致肝素抗凝作用逐渐失效，
10、水平下降：可导致肝素抗凝作用逐渐失效，LMW-HLMW-H不引起不引起AT- AT- 水平下降；水平下降；5. 5.过敏反应：由于制剂不纯所致，表现为轻度支气管痉挛过敏反应：由于制剂不纯所致，表现为轻度支气管痉挛流泪、鼻炎、荨麻疹等，纯化制剂发生率少于流泪、鼻炎、荨麻疹等，纯化制剂发生率少于1%1%。第8页/共25页第九页，共26页。低分子量肝素低分子量肝素(n s)（一）药理作用（一）药理作用用化学或酶解方法，由未组分肝素裂解得用化学或酶解方法，由未组分肝素裂解得来。来。特点：特点：1.1.分子量分子量3000-70003000-7000，60-80%60-80%为分子为分子量量2000-8
11、0002000-8000的粘多糖；的粘多糖；aa作用强于抗凝血酶作用强于抗凝血酶aa，抗，抗a/a/抗抗aa大大于于2-42-4：1 1；3.3.皮下注射生物有效性达皮下注射生物有效性达80-100%80-100%，3-4h3-4h血浓度血浓度(nngd)(nngd)达高峰，生物半衰期达高峰，生物半衰期3-5h3-5h。第9页/共25页第十页，共26页。低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素( ( n s)n s)（二）（二）LMW-HLMW-H与与UFHUFH的区别的区别1.LMW-H1.LMW-H对凝血酶的作用较对凝血酶的作用较UFHUFH弱，对因子弱，对因子aa的作用较的作用较
12、 UFH UFH强（强（UFHUFH抗抗a/a/抗抗aa作用约为作用约为1 1：1 1）；）；2.UFH2.UFH皮下注射生物利用度低，仅皮下注射生物利用度低，仅15-20%15-20%，需静脉注射，需静脉注射， 抗抗ahah，需，需6h6h注射一次，而注射一次，而LMW-HLMW-H皮下皮下 注注射射90%90%被被吸吸收收，抗抗aa作作用用可可持持续续24h24h，一一天天只只需需皮皮下下 注射一次；注射一次；3.LMW-H3.LMW-H可可释释放放内内源源性性纤纤溶溶酶酶原原活活化化剂剂，加加强强rtPArtPA和和前前尿尿 激酶活性；激酶活性；并发出血者较并发出血者较UFHUFH少；少
13、；UFHUFH可引起骨质疏松，可引起骨质疏松，LMW-HLMW-H未见此种不良未见此种不良(bling)(bling)反反 应；应；6.LMW-H6.LMW-H与血小板第与血小板第4 4因子的相互作用小，对内皮细胞亲因子的相互作用小，对内皮细胞亲 和力较和力较UFHUFH低；低；7.UFH7.UFH与鱼精蛋白结合后活力被中和，与鱼精蛋白结合后活力被中和，LMW-HLMW-H与鱼精蛋白与鱼精蛋白 结合后仍有抗结合后仍有抗aa作用。作用。第10页/共25页第十一页，共26页。低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素( ( n s)n s)（三）适应症 基本同UFH，由于(yuy)使用方便，
14、每日只 需皮下注射1-2次，且效果优于UFH， 应用越来越多。第11页/共25页第十二页，共26页。低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素( ( n s)n s)（四）用法(yn f)ml/10kg，每日一次， ml/10kg，每12h一次， 每日2次。第12页/共25页第十三页，共26页。低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素( ( n s)n s)（五）监测（五）监测 抗抗a a活性：活性：heptestheptest延长在正常的延长在正常的4-54-5倍，可达倍，可达 治疗效果。治疗效果。 一般而言，一般而言，LMW-HLMW-H剂量剂量(jling)(jling)不
15、超过不超过75U/kg75U/kg，不需，不需实验实验 室监测，可根据体重、疗效、有无出血、血浆室监测，可根据体重、疗效、有无出血、血浆 抗抗a a活性调整剂量活性调整剂量(jling)(jling)。第13页/共25页第十四页，共26页。香豆素类抗凝剂（华法香豆素类抗凝剂（华法令令(flng)）（一）药理作用 抑制肝脏合成维生素K依赖的凝血因子-因 子、及抗凝因子-PC、PS和 其他蛋白质（PZ及骨钙素）。 华法令口服(kuf)后90min血浆水平达高峰，半 衰期35-45h，作用时间可长达4-5天。经肝 内微粒体酶代谢，有致畸作用。第14页/共25页第十五页，共26页。华法令华法令(fln
16、g)（二）适应症与禁忌症（二）适应症与禁忌症适应症：适应症：1. 1.外科术后预防深静脉血栓外科术后预防深静脉血栓(xushun)(xushun)形成；形成；2. 2.肺栓塞及深静脉血栓肺栓塞及深静脉血栓(xushun)(xushun)形成治疗，可用形成治疗，可用3-63-6月，预月，预防复发；防复发；3. 3.预防来自心脏的动脉栓塞。预防来自心脏的动脉栓塞。禁忌症：禁忌症：出血性疾病，活动性溃疡，手术前、创伤后，严出血性疾病，活动性溃疡，手术前、创伤后，严重肝肾功能障碍，重症高血压，细菌性心内膜炎，重肝肾功能障碍，重症高血压，细菌性心内膜炎，妊娠期。妊娠期。 第15页/共25页第十六页，共2
17、6页。华法令华法令(flng)（三）用法由于华法令作用开始和消失都需一定时间，故一般(ybn)先用肝素开始抗凝，7-10天后两者交替，3天后以华法令维持3-6个月或以上。 第16页/共25页第十七页，共26页。华法令华法令(flng)（四）监测(jin c)预防高危术后静脉血栓形成：INR 1.52.5；治疗静脉血栓形成：INR 2.02.5；心瓣膜置换术：INR 2.03.6。第17页/共25页第十八页，共26页。华法令华法令(flng)（五）副作用（五）副作用1. 1.出血：最常见的副作用，停药，静脉注射维生出血：最常见的副作用，停药，静脉注射维生素可使素可使PTPT在在24h24h内恢复
18、正常，对出血严内恢复正常，对出血严重者可输注凝血酶原复合物重者可输注凝血酶原复合物200400U200400U；2. 2.皮肤出血性坏死：不多见，常发生于用药第皮肤出血性坏死：不多见，常发生于用药第1 1周，周，女性多见。可发生在腿部、乳腺、外生殖器等部女性多见。可发生在腿部、乳腺、外生殖器等部位，停药后消退，不留后遗症。机制：位，停药后消退，不留后遗症。机制：PCPC和和PSPS是是肝脏合成的依赖维生素肝脏合成的依赖维生素K1K1的抗凝因子，的抗凝因子，PCPC半衰半衰期仅期仅2-6h2-6h，故服药后，故服药后PCPC下降较凝血因子早，易在下降较凝血因子早，易在微循环中形成微血栓导致组织坏
19、死出血，对先天性微循环中形成微血栓导致组织坏死出血，对先天性PCPC缺乏者，口服抗凝剂前应先用肝素抗凝；缺乏者，口服抗凝剂前应先用肝素抗凝；3. 3.其他：白细胞减少、发热其他：白细胞减少、发热(f r)(f r)、肝肾功能受损、口、肝肾功能受损、口腔溃疡等，停药，改肝素或抗血小板药。腔溃疡等，停药，改肝素或抗血小板药。第18页/共25页第十九页，共26页。华法令华法令(flng)（六）影响口服抗凝剂效应的因素（六）影响口服抗凝剂效应的因素增强：减少增强：减少VKVK吸收：广谱抗生素（头孢菌素、四环素吸收：广谱抗生素（头孢菌素、四环素等）；抑制抗凝剂分解、清除：保泰松、胺碘酮、别嘌等）；抑制抗
20、凝剂分解、清除：保泰松、胺碘酮、别嘌醇、红霉素、西咪替丁等；影响醇、红霉素、西咪替丁等；影响VKVK氧化还原循环：二、氧化还原循环：二、三代头孢菌素；影响抗凝剂与血浆蛋白结合：双氢克尿三代头孢菌素；影响抗凝剂与血浆蛋白结合：双氢克尿噻等；其他：异烟肼、酮康唑等。噻等；其他：异烟肼、酮康唑等。减弱：诱导肝酶活性：巴比妥类、利福平、灰黄霉素；减弱：诱导肝酶活性：巴比妥类、利福平、灰黄霉素；加快分解、清除：甲状腺素，饮酒等。加快分解、清除：甲状腺素，饮酒等。2. 2.疾病疾病(jbng)(jbng)：高热、甲亢加快药物分解代谢；：高热、甲亢加快药物分解代谢；3. 3.遗传：华法令受体对其亲和力减低，
21、治疗剂量需增加遗传：华法令受体对其亲和力减低，治疗剂量需增加5-205-20倍。倍。第19页/共25页第二十页，共26页。其他其他(qt)抗凝剂抗凝剂n nAPCAPC：在有钙及膜表面存在条件下，灭活结合在：在有钙及膜表面存在条件下，灭活结合在膜上的因子膜上的因子a a和和a a，现有，现有(xin y(xin y u)u)重组重组APCAPC；n nAT- AT- ：基因重组或浓缩的：基因重组或浓缩的AT- AT- 制剂，用于先制剂，用于先天性天性AT- AT- 缺乏或功能缺陷治疗和预防血栓形成；缺乏或功能缺陷治疗和预防血栓形成；有血栓家族试者术后预防血栓；获得性有血栓家族试者术后预防血栓；
22、获得性AT- AT- 减减少及少及DICDIC等；等；n n特异性因子特异性因子a a抑制剂：重组制备；抑制剂：重组制备；n n组织因子途径抑制剂（组织因子途径抑制剂（TFPITFPI）：重组制备，与）：重组制备，与结合在结合在TF-TF-a a复合物上的复合物上的a a结合，抑制凝血酶结合，抑制凝血酶形成；形成；n n阿加曲班：精氨酸衍化物制剂。阿加曲班：精氨酸衍化物制剂。第20页/共25页第二十一页，共26页。 抗血小板药抗血小板药n n抑制血小板代谢(dixi)：阿司匹林、潘生丁等；n n干扰ADP介导血小板活化：噻氯匹定（抵克力得）、氯吡格雷（玻力维）；n n血小板Gpb/a受体阻断药
23、：阿昔单抗。第21页/共25页第二十二页，共26页。阿司匹林阿司匹林( s p ln)n n作用：抑制环氧化酶PGG2、TXA2合成(hchng)受抑，阻止血小板聚集和释放反应。n n适应症：预防血栓形成和栓塞性疾病。n n用法：成人1mg/kg/d即可，325mg/d用于急性心梗、不稳定心绞痛、脑血栓等。n n副作用：长期服用对消化道有刺激性，严重可致消化道出血，溃疡病者慎用。第22页/共25页第二十三页，共26页。噻氯匹定、氯吡格雷噻氯匹定、氯吡格雷噻氯匹定、氯吡格雷噻氯匹定、氯吡格雷n n作用：不可逆抑制作用：不可逆抑制ADPADP诱导的血小板聚集，对胶诱导的血小板聚集，对胶原、花生四烯
24、酸引起原、花生四烯酸引起(y (y nqnq ) )的血小板聚集也有一的血小板聚集也有一定程度抑制作用，还可抑制血小板粘附。定程度抑制作用，还可抑制血小板粘附。n n适应症：防治动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性心脏适应症：防治动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性心脏病、脑血管病等）；改善慢性闭塞性脉管炎、闭病、脑血管病等）；改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病微血管塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病微血管病变也有一定防治作用。病变也有一定防治作用。n n用法：噻氯匹定用法：噻氯匹定250mgbid250mgbid、氯吡格雷、氯吡格雷75mgqd75mgqd，24h24h起效，起效
25、，7 7天作用达峰，停药天作用达峰，停药4-84-8天抗血小板作用和出天抗血小板作用和出血时间恢复。血时间恢复。n n副作用：粒细胞等血细胞减少、腹泻、皮肤过敏反副作用：粒细胞等血细胞减少、腹泻、皮肤过敏反应等，应监测应等，应监测WBCWBC记数及分类。记数及分类。第23页/共25页第二十四页，共26页。阿昔单抗阿昔单抗n n作用：能与纤维蛋白原竞争Gpb/a受体上的结合位点，抑制血小板聚集(jj)。n n适应症：不稳定心绞痛、急性心梗等严重患者，PTCA后冠脉血管急性再闭塞。n n副作用：易至出血并发症。第24页/共25页第二十五页，共26页。内容(nirng)总结会计学。第1页/共25页。8个或8个以上单糖。含16个或16个以上单糖残基的较大寡糖，既加速。肝素分子上有两种结合部位，分别对AT- 和血小板有亲和力。第7页/共25页。7.UFH与鱼精蛋白结合后活力被中和，LMW-H与鱼精蛋白。交替(jiot)，3天后以华法令维持3-6个月或以上。适应症：不稳定心绞痛、急性心梗等严重患者，PTCA后冠脉血管急性再闭塞。副作用：易至出血并发症。第24页/共25页第二十六页，共26页。
