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1、抗菌药抗菌药PK/PDPK/PD研究研究与临床合理用药与临床合理用药赵香兰赵香兰中山大学药学院中山大学药学院 2007年9月1抗菌药抗菌药细细 菌菌人人 体体 耐药性耐药性药效学药效学感染感染抗感染（免疫）抗感染（免疫）不良反应不良反应体内处置体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药、细菌、人体相关示意图2选择抗菌药时需考虑的因素选择抗菌药时需考虑的因素药物药物对细菌对细菌MIC感染部位浓度感染部位浓度结果结果药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄（给药方案）（给药方案）药效学药效学临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生3抗
2、菌药治疗失败的主要原因抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因病人相关原因依从性差依从性差免疫功能下降免疫功能下降病灶病灶非感染（误诊）非感染（误诊）基础疾病基础疾病药物原因药物原因不适当给药途径不适当给药途径给药剂量不当给药剂量不当选择药物不当选择药物不当药物失活药物失活微生物相关的原因微生物相关的原因病原确立错误病原确立错误治疗中出现耐药治疗中出现耐药抗菌活性不足抗菌活性不足4抗菌药传统给药方案拟定的依据：抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给
3、药间隔时间给药间隔时间* *：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。5 PK/PD药代条件下的药效药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC67 抗菌药物的抗菌药物的PK/PD分类分类抗菌药分类PK/PK 参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素
4、、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B9三种抗生素-绿脓杆菌10头孢唑啉-克雷伯氏菌30 min 60min 120min11抗菌药物抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义用药方案的临床意义12PK/PD研究研究与给药方案的制定与优化与给药方案的制定与优化优优良方案：良方案：最有效地清除最有效地清除细细菌菌最大程度地减少不良反最大程度地减少不良反应应避免避免细细菌菌发发生耐生耐药药性性方便用方便用药药 13药动学药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）药效学参数与抗
5、菌效力（动物模型）参数参数 药物药物高于高于MIC时间时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林环、克林24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳四环、万古、链阳峰值峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮氨基糖苷、氟喹酮14（一）新药用药方案的拟定（一）新药用药方案的拟定 美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药的PK/PD参数，其他国家亦有类似要求。15实例实例1：莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案：莫西沙星的PK/PD参数给药方式静脉口服参数 （中位数）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/
6、MICMIC90 0.125mg/L31332.527923.6MIC90 0.25mg/L15616.214011.8MIC90 0.5mg/L788.1705.9用药方案：1.住院病人临床治愈期望值：AUC/MIC125，Cmax/MIC 8102.门诊病人要求参数值：AUC/MIC304016实例实例2：抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求：头孢菌素类： 头孢氨苄，头孢克洛：TMIC 与等量原制剂一致氟喹诺酮类： 环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致17（二）合理用药方案的确定（二）合理用药方案的确定18 第一大类：第一大类： 时间依赖杀菌作用时间依赖杀菌作用 （持续
7、后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度） -内酰胺类内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、（红、克）、四环四环在在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间超过超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数19-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林500mg tid0.03100158240头孢克洛500mg tid1.0052160640头
8、孢克肟400mg tid0.205480320头孢丙烯500mg tid0.2582245826头孢呋辛500mg tid0.2564240824头孢曲松1g.od.im0.061000.510018020氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数24h AUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）第二大类：第二大类：氨基糖苷类氨基糖苷类21氨基糖苷类耳肾毒性肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类氨基糖苷类22低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避
9、免耐药氨基糖苷类氨基糖苷类23氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类氨基糖苷类24氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ugh/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mg bid142.007.016.000.9加替沙星400mg o.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg) o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mg o.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星
10、500mg o.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mg o.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mg o.d7.50.1262.54.001.9CS：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌， MIC4ug/ml氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)25MPC新概念新概念现行以现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消消除感染除感染”，为防止突变株出现和进而被选，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以择形
11、成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出究中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概的新概念念26Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration27MPC和突变选择窗和突变选择窗 药效学理论的延伸药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实要在活体和临床病人中进一步证实28ThThanksanks29
