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1、晚期乳腺癌内分泌治疗策略江苏省肿瘤医院 冯继锋 乳癌乳癌 不再是一种疾病不再是一种疾病HER2TrastuzumabLapatinibT-DM1PertuzumabMM111TNBCPlatinum saltsAnti-EGFRPARP inhibitorsTamoxifenAIEstrogen degradingFGFRCabozantinibMM121HR +PTEN lossAnti-PI3K PI3K mutantAnti-PI3KAKT and MTORFGFR amplFGR inhBRCA1PARP inhibBRCA2Higgins & Baselga; SubmittedTa
2、rgeted Therapies for BC Subtypes把乳腺癌作为一个慢性病对待把乳腺癌作为一个慢性病对待 不同阶段不同阶段 不同类型不同类型 不同策略不同策略 手手术术内分泌内分泌 治疗治疗化疗化疗HR +TNeg化化 疗疗Target Her-2 : Herceptin 新辅助新辅助新辅助新辅助HER2+辅助治疗辅助治疗 解救治疗解救治疗Target HR : TAM / AIs 复复发发转转移移l尽管晚期乳腺癌的治疗已取得了一些重要进展，但中位总生存期仍然较短(仅2-3年)-HER-2阳性乳腺癌因抗HER2药物的出现改善了生存期-TNBC的生存期几乎没有明显的改善-最常见的ER
3、阳性乳腺癌自上世纪90年代初以来，总生存期没有突破Cardoso F, et al. The Breast 2019 in press.转移性乳腺癌(MBC)：概述在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨5973%2+年软组织1930%3+年肺实质6271%612个月胸膜4651%2年肝3565%4个月脑1630%14个月Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009
4、; 4:367-372.Jackisch C, presented at 2019 ESMO.转移性乳腺癌的治疗目标转移性乳腺癌是不可治愈的治疗目标：改善生存延缓疾病进展缓解症状改善或维持生活质量作为慢性病治疗Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.所有乳腺癌患者必须化疗吗？影响转移性乳腺癌治疗决策的因素肿瘤激素受体状态、HER2状态年龄、绝经状态、体能状态疾病扩散的程度与部位是否存在威胁生命的内脏侵犯？诊断或既往治疗的时间对既往治疗的疗效治疗的类型患者意愿Rugo H, presented in 2019.转移性乳腺癌的治
5、疗：平衡疗效与安全性是关键生存时间生存质量Rugo H, presented in 2019.2019StGallen全球专家共识LuminalA型患者是内分泌治疗高度敏感的人群Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2019; 15(S5):18-28.内分泌反应性高不完全缺失化疗使用的界限难以确定化疗适应症1)高“风险”患者*2)若仍存疑虑，可考虑多基因标记*肿瘤大小5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表达指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选Robertson教授指出：只要患者为激素敏感型，就应尽可能
6、让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用22019 ESMO指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选11. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2019; 22(S6):vi25-vi30.2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2019; 41:346-356.绝经后晚期乳腺癌现有的内分泌治疗的选择SERMs=选择性雌激素受体调节剂；AI=芳香化酶抑制剂激素受体阳性患
7、者理想的药物治疗阻断雌激素受体无他莫昔芬及其他SERMs的类雌激素样作用绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的药物SERMs(他莫昔芬)AI(瑞宁得)大剂量雌激素、孕激素与雄激素由于耐受性问题，已较少使用Faslodex Product Monograph.芙仕得抑制雌激素受体的活性，无类雌激素样激动作用对大鼠的子宫营养作用及抗子宫营养作用三苯氧胺三苯氧胺+雌二醇芙仕得芙仕得+雌二醇对照雌二醇子宫重量(mg/100g体重)对照0.010.1110三苯氧胺剂量(mg/kg)050100150200250050100150200对照0.025 0.050.10.20.5芙仕得剂量(mg/kg)250单用三苯
8、氧胺增加子宫重量三苯氧胺不完全阻断雌二醇的刺激作用单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大1.WakelingA,BowlerJ.Endocrinology1987;112:R7R10.2.WakelingAetal.CancerRes1991;51:38673873.芙仕得具有明显的量效关系：雌激素受体NS=无统计学差异ERH评分均值1SEM安慰剂(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)20mg他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001
9、P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024Robertson JFR, et al. Cancer Res 2019; 61:67396746.250mg250mg250mg250mg第0天第28天每月500mg500mg500mg500mg500mg第0天每月第14天第28天芙仕得的三种给药方案250mg、250mg负荷剂量与500mg250mg负荷剂量500mg250mg250mg250mg第0天每月第14天第28天Fujiwara Y, et al. 2019 ASCO Abstract No:192.氟维司群浓度(ng.mL-1 )芙仕得每月250mg约3-6个月达稳态浓度2
10、0081624自首剂时间 (周)12456403224168048达稳态浓度时间预测值观察值芙仕得250mg/月的血药浓度曲线Robertson JFR, et al. EJC 2019; 41:346-356.芙仕得血药浓度曲线250mg负荷剂量vs.250mgRobertson JFR, et al. EJC 2019; 41:346-356.芙仕得250mg负荷剂量：1个月内达到稳态血药浓度芙仕得250mg剂量：达到稳态血药浓度需要约3-6个月Robertson JFR, et al. EJC 2019; 41:346-356.051015202502856841121401681962
11、24252280308336364时间(天)浓度(ng/ml)芙仕得500负荷剂量模型芙仕得标准250mg方案芙仕得芙仕得250mg负荷剂量负荷剂量芙仕得芙仕得250mg芙仕得血药浓度曲线500mgvs.250mg负荷剂量芙仕得500mg：1个月内达到稳态血药浓度芙仕得500mg的目的：进一步提高疗效4035302520151050028568411214016845血浆浓度(ng/ml)时间(天)芙仕得250mg负荷剂量芙仕得500mgFujiwara Y, et al. 2019 ASCO Abstract No:192.芙仕得500mg的主要临床研究FIRST研究CONFIRM研究Rob
12、ertson JFR, et al. Presented at SABCS2019.FIRST研究：芙仕得500vsAI一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌主要终点临床获益率次要终点客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性探索性终点l后续治疗最佳疗效l血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n=205)氟维司群500mg(500mgi.m.第0、14、28天之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)n=103进展进展随访随访FIRST研究：芙仕得500vsAI芙仕得500的临床获益率超过70%
13、CBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386+5.6%Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2019.FIRST研究：芙仕得500vsAI芙仕得500较AI显著延长至肿瘤进展时间长达10个月芙仕得500mg瑞宁得1mg进展率(%)61.876.7中位TTP(月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞宁得(n=103)芙仕得(n=102)无进展生存患者的比例Robertson JFR, et
14、 al. Presented at SABCS2019.FIRST研究：芙仕得500vsAI芙仕得500较AI显著延长TTF，达近5个月1.00.80.60.40.20.00612182430364248HR=0.7395%CI=0.54-1.00P=0.05时间(月)治疗未失败患者的比例瑞宁得(n=103)芙仕得(n=102)芙仕得500mg瑞宁得1mg治疗失败率(%)74.584.5中位TTF(月)17.612.7Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2019.FIRST研究：芙仕得500vsAI安全性小结两组预设的不良事件发生率没有显著性差异消化
15、道障碍、关节障碍、热潮红、尿路感染、体重增加、子宫内膜发育异常、缺血性心血管事件、骨质疏松、血栓事件与阴道炎严重不良事件在14例患者中总共出现了22个严重不良事件芙仕得组7例患者中出现12个严重不良事件瑞宁得组7例患者中出现10个严重不良事件在研究的随访期间，芙仕得500mg没有出现因严重不良事件导致的新的安全性问题Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2019.对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗使用芙仕得500mg与AI相比可以：显著延长TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)和TTF安全性耐受性良好FIRST研究小结Rob
16、ertson JFR, et al. Presented at SABCS2019.芙仕得500mg的主要临床研究FIRST研究CONFIRM研究CONFIRM研究：芙仕得500vs250二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌主要入组标准：存在广泛肝和/或肺累及；既往或现有软脑膜转移史；1次化疗或内分泌治疗次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往内分泌治疗后疾病进展可测量/评估病灶主要终点PFS（无疾病进展）芙仕得500mgD0、14、28q4w芙仕得250mgq4wRDi Leo A, et al. J Clin Oncol 20
17、19; 28:4594-4600.CONFIRM研究：芙仕得500vs250基线患者人口学特征(1)患者特征芙仕得500mg(n=362)芙仕得250mg(n=374)中位年龄(岁)6161ER阳性(%)100100PgR状态(%)阳性66.671.1阴性25.425.7未知83.2中位自诊断至分组时间(范围，月)60.5(0.9-338.6)59.9(1.9-418.4)Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2019; 28:4594-4600.CONFIRM研究：芙仕得500vs250基线患者人口学特征(2)肿瘤特征芙仕得500mg(n=362)芙仕得250mg(n=
18、374)局部晚期疾病(%)1.12.9转移性疾病(%)98.997.1累及内脏(%)6662中位病灶数(范围)2(1-6)2(0-7)复发/进展(%)辅助内分泌治疗期间48.345.2辅助内分泌治疗结束后0-12个月4.47.2辅助内分泌治疗结束后12个月，一线内分泌治疗后进展9.913.9再出现晚期疾病，一线内分泌治疗后进展35.933.4其他1.40.3Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2019; 28:4594-4600.CONFIRM研究：芙仕得500vs250芙仕得500显著延长PFS，降低进展风险20%036912 15 18 21 24 27 30 33
19、 36 39 42 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.8095%CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2019; 28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.5生存及无进展率(%)12个月342524个月1611CONFIRM研究：芙仕得500vs250芙仕得500的缓解持续与临床获益持续时间长于250缓解持续时间中位时间(月)中位时间(月)临床获益持续时间Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2019;
20、 28:4594-4600.25.1 vs 22.826.4 vs 22.3CONFIRM研究：芙仕得500vs250芙仕得500与250的不良事件发生率相近不良事件(%)芙仕得500mg(n=361)芙仕得250mg(n=374)1-4级3级1-4级3级子宫内膜异常0000胃肠道功能紊乱20.22.220.30.3热潮红8.306.10感染部位反应13.60.313.40心血管缺血性疾病1.401.90.8关节疾病18.82.218.72.1骨质疏松0.3000血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染2.20.32.10.3阴道炎0.800.30体重增加0.300.30Di Leo A,
21、 et al. J Clin Oncol 2019; 28:4594-4600.CONFIRM研究小结CONFIRM研究结论与芙仕得250mg相比，芙仕得500mg显著提高PFS、OS，不增加毒性反应，从而改善获益-风险，具有临床意义Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2019; 28:4594-4600.芙仕得在晚期乳腺癌内分泌治疗中的临床获益率2线治疗(n=125)3线治疗(n=105)4线治疗(n=58)5线治疗(n=22)6线治疗(n=5)临床获益率(%)0102030405060Steger GG, et al. Cancer Treat Rev 2019;
22、31:S10S16.尽早使用，更多获益内脏有转移的转移性乳腺癌患者，芙仕得的疗效：一线vs.二线vs.二、三线CBR(%)临床获益率53%(n=741)38%(n=511)28%(n=395)0204060一线(n=1608)二线(n=981)二/三线(n=693)DOCBR(月)临床获益持续时间16+个月10个月9.5个月05101520一线二线二/三线Howell A, et al. Breast Cancer Res Treat 2019; 82: 215222Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2019; 39:12281233.Cameron et al.
23、ASCO 2019. Bines et al. ASCO Breast 2019. AstraZeneca, Data on file氟维司群氟维司群总结内分泌治疗是激素敏感型乳腺癌的首选，芙仕得是获得NCCN指南推荐的晚期乳腺癌内分泌治疗的有效选择FIRST研究中，芙仕得500mg一线治疗晚期乳腺癌，显著延长了TTP达10.3个月，安全性良好CONFIRM研究中，芙仕得500mg治疗既往内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者较芙仕得250mg显著延长了PFS及OS，同时没有出现任何因剂量增加导致的不良事件增加或新的安全性事件氟维司群目在75个国家和地区上市，其中500mg已经在美国、欧盟、日本、香港等全球68个国家和地区获得批准。谢谢
