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1、文献阅读报告文献阅读报告 Content一 背景知识二 Cinacalcet治疗继发性甲旁亢的临床研究概述三 Cinacalcet的其它适应症四 问题和讨论背景知识 1.疾病概述 2.治疗药物 3.Cinacalcet作用机制1.1 甲旁亢（HPT) 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 症（hyperparathyroidism,HPT,简称甲旁亢）是由于甲状旁腺激素产生过多而引起钙、磷代谢紊乱的全身性疾病。可因病因不同分为原发性、继发性、三发性和假性4种。 从文献角度出发，在此主要介绍一下继发性甲旁亢。1.2 继发性甲旁亢(SHPT) 继发性甲状旁腺功能亢进症(secondaryhyperpar
2、athyroidism，SHPT，简称继发性甲旁亢)，是指在慢性肾功能不全、肠吸收不良综合征、Fanconi综合征和肾小管酸中毒、维生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情况下，甲状旁腺长期受到低血钙、低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的PTH，以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床综合征。1.3 慢性肾脏疾病（CKD)什么是CKD?1.GFR 60ml/min/1.73m2 且伴随有三个月以上的肾损害2.GFR60ml/min/1.73m2 具有以上两条的任何一条者，就可以诊断为慢性肾脏病。 1.4 CKD与SHPT 继发性甲状腺机能亢进症（sPTH）是慢性肾病患者的一种常见并发症，该症会促进
3、血管钙化和肾性骨营养不良的(ROD)发生发展，增加CKD患者心血管死亡率。 SHPT频发于CKD3/4期病人，GFR低于60ml/min/1.73m2时，甲状旁腺继发性增生，甲状旁腺激素（PTH）水平升高。 2.2.治疗药物治疗药物 继发性甲状旁腺功能亢进治疗的目标是抑制甲状旁腺激素的分泌、合成，抑制甲状旁腺腺体的增生。 传统治疗药物： 钙剂，活性维生素D，磷结合剂 新选择药物： 钙敏感受体促进剂（Calcimimetics)3.Cinacalcet作用机制 Ca敏感受体可以有效调节PTH的分泌,通过对其激动剂的研究发现,型钙敏感受体激动剂可抑制PTH分泌，有效治疗甲旁亢。 西那卡赛特（Cin
4、acalcet)是一种型钙敏感受体激动剂，临床研究已证明，Calcimimetics可以降低循环中的PTH水平，降低钙磷乘积水平。 CaR负责甲状旁腺细胞的钙调信号传导，并且在PTH合成和释放的调控中起重要作用。 细胞外Ca2+升高,CaR被激活，PTH合成和释放减少。 calcimimetics通过降低钙调PTH释放的调定点，使得甲状旁腺细胞对细胞外Ca2+抑制PTH分泌的作用更敏感，PTH合成和释放减少。二.Cinacalcet治疗合并SHPT的CKD患者的临床研究 大量动物实验和临床研究表明，盐酸西那卡塞特均可显著降低研究对象的PTH水平。 大多数临床研究在透析病人中开展，仅有少数临床研
5、究在CKD3/4期患者和肾移植患者中进行。 下面依次介绍在透析病人，CKD3/4期患者和肾移植患者中进行的临床研究。 1.Studides of cinacalcet in dialysis patients with sHPT 在治疗血液透析病人并发sHPT时，与标准疗法相比，cinacalcet治疗可以增加达到全国肾病基金会KDOQI目标的患者数量。 值得注意的是，cinacalcet治疗不仅能降低血清PTH水平，而且能显著降低血钙，血磷，钙磷乘积水平。Clinical studies of cinacalcet in dialysis patients with sHPT临床试验 人 数
6、 实 验 设 计 主要结果 终点选择 实验组/对照组 实验组 / 对照组OPTIMA 368 184 西 传统治疗 西组71%病人达到PTH300pg/ml 同左 对照组22%达到PTH300pg/mlECHO 1852 西 PTH(-49%), CaPO4(-17%)TARGET 444 西+VD PTH(-35%),Ca(-11%),PO4(-7%) CaPO4(-17%)ACHIEVE 87 86 西+VD VD 实验组与对照组相比，更易使 PTH300pg/mlEVOLVE 1900 1900 西 安慰剂 疗效指标：死亡和心血管事件 全因死亡和首 次出现非致命性CV 临床试验 人 数
7、实 验 设 计 主要结果 终点选择 实验组/对照组 实验组 / 对照组ADVANCE 165 165 西+传统疗法 传统疗法 疗效指标：冠状动脉钙化 的发展注：“西”指西那卡塞特2.Studies in paediatric dialysis with sHPT 这两例临床研究表明cinacalcet可有效降低合并sHPT的儿科血透病人的PTH水平。 虽然cinacalcet在治疗儿科和成人透析病人时一样有效，甚至降低儿科病人PTH更显著，但长期临床试验仍需进行。StudydesignKeyresults3monthsof30-120mgcinacalcetinninepaediatricPT
8、H(-52%)andalkalinedialysispatientswithsHPT;open-label,single-armphosphatase(-31%)4weeksof0.25mg/kgbodyweightcinacalcetinPTH(-79%),Ca2+(-7%),PO4(-33%)sevenpatientswithsHPT;open-label,single-armCaPO4(-41%)3.Studies of cinacalcet inCKD 3 and 4 patients with sHPT 在治疗3和4期CKD患者时，cinacalcet可降低PTH水平，却增加了血清磷
9、酸盐水平。PO4水平增加是否带来心血管风险或其他危险因素尚未知。Studydesignkeyresults18weeksof30-180mgcinacalcetin27CKD3and4patients(vs.27PTH(-35%),Ca2+(-7%),placebo)withsHPT;randomized,placebo-controlled,double-blindPO4(+10%),CaPO4(+7%)32weeksof30-180mgcinacalcetin295CKD3and4patients(VS.100ReductionofserumPTHand,placebo)withsHPT;
10、randomized,placebo-controlled,double-blindCa2+,increaseofserumPO4andurinaryCa2+excretion4.Studies of cinacalcet inrenal transplant patients with persistent sHPT 一些小型研究表明cinacalcet可降低肾移植病人的PTH水平，并减轻病人的高钙血症。 Cinacalcet可与免疫抑制剂相互作用，故在治疗过程中，病人的移植肾功能和免疫抑制药物浓度要密切监测。RenaltransplantpatientsKeyresultsReviewwi
11、threportoneightsmallstudieswith3-18monthsReductionofPTHandCa2+,cinacalcettreatmentin83renaltransplantpatientsmostlyincreaseofPO4DecreaseeofserumtacrolimusOneweekof30mgcinacalcetin14renaltransplantpatients;levelby14%,increaseoftheopen-label,single-armcylcosporinmetaboliteAM19by9%三.Otherpotentialindic
12、ationsforcinacalcetinCKDpatients在CKD病人中，除用于治疗sHPT外，尚可适用于以下情况：1.原发性甲旁亢2.甲状旁腺癌3.尿毒症（动物试验）四.问题和讨论1.TARGET trial 和 ACHIEVE trial 这两个临床试验中都有cinacalcet+低剂量VitD的给药方案。前者是单臂试验，后者设计为cinacalcet+VitD .vs. VitD,没有直接cinacalcet+VitD .vs. cinacalcet的给药方案，所以从这两个试验只能得出cinacalcet+VitD在治疗SHPT的血透病人时，是个可行的治疗方法，却无法证明该方案中，
13、VitD对病人达到KDOQI目标的有利作用。 Clinical studies of cinacalcet in dialysis patients with sHPT临床试验 人 数 实 验 设 计 实验组/对照组 实验组 / 对照组TARGET 444 西+VD ACHIEVE 87 86 西+VD VD 2. ACHIEVE trial 该试验给药方案： cinacalcet+VitD(固定剂量）实验组 VitD（剂量灵活）对照组 设想可以有这样的实验方案： cinacalcet+VitD(固定剂量）实验组 cinacalcet+VitD（剂量灵活）对照组 来比较VitD剂量变化对病人达到KDOQI目标 的影响。Thank You!Thank You!
