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1、病例对照研究（二）病例对照研究（二）Case-Control Study北京协和医学院流行病学系北京协和医学院流行病学系 韩慧君韩慧君2013-9-12病例对照研究病例对照研究主要内容主要内容v概述概述-基本原理基本原理v研究的设计与实施研究的设计与实施v主要偏倚及控制主要偏倚及控制v研究的优缺点研究的优缺点v病例对照研究病例对照研究的衍生类型的衍生类型2013-9-12复习上节内容复习上节内容2013-9-12v选择选择确诊确诊患某种特定疾病的病人作为患某种特定疾病的病人作为病例病例v选择选择不患该病但具有可比性不患该病但具有可比性的个体作为的个体作为对照对照v通过询问、实验室检查或复查病史
2、，搜集通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往既往危险因素暴露史危险因素暴露史v测量并测量并比较两组各因素的暴露比例比较两组各因素的暴露比例，经统计学，经统计学检验暴露因素与疾病之间是否存在统计学关联，检验暴露因素与疾病之间是否存在统计学关联，进而建立因果假说。进而建立因果假说。病例对照研究的病例对照研究的基本原理基本原理2013-9-12研究对象选择的研究对象选择的基本原则基本原则v病例与对照来自一个总体（源人群）。病例与对照来自一个总体（源人群）。v所调查的病例足以代表总体中所有该病病所调查的病例足以代表总体中所有该病病例。例。v所选择的对照足以代表非病例的总体。所选择的对照足以代表非病例
3、的总体。v 代表的是代表的是暴露的分布暴露的分布。2013-9-12病例的选择病例的选择v病例病例标准标准：患者：患者内内部、部、外部特征的限定外部特征的限定v病例类型病例类型：新发病例、现患病例和死亡病例新发病例、现患病例和死亡病例v病例来源病例来源：医院：医院/ /社区社区2013-9-12v代表性代表性：理想状态下，应为：理想状态下，应为目标人群的随机抽样目标人群的随机抽样的的样本，即样本，即对照的暴露水平对照的暴露水平应与应与目标人群的暴露水平目标人群的暴露水平相同相同v可比性可比性：与病例组在：与病例组在研究因素以外的其他因素研究因素以外的其他因素方面方面具有可比性具有可比性对照的选
4、择原则对照的选择原则2013-9-12v对照设置对照设置类型类型v选择选择来源来源对照的选择对照的选择成组对照成组对照配比对照配比对照群体匹配群体匹配个体匹配个体匹配当地全人口当地全人口医院其他病例医院其他病例病例的配偶、同胞、亲戚、同事或病例的配偶、同胞、亲戚、同事或邻居邻居2013-9-12“不匹配不匹配”设对照设对照-成组对照成组对照v方法：方法：当对照来源确定后，用抽样当对照来源确定后，用抽样方法从该人群中方法从该人群中随机选择随机选择足够的人数。足够的人数。 2013-9-12匹配匹配 要求：对照在某些因素或特征上与病例保持一致。要求：对照在某些因素或特征上与病例保持一致。目的：对两
5、组进行比较时排除匹配因素干扰。目的：对两组进行比较时排除匹配因素干扰。适用条件：适用条件：病例的某特征构成特殊，病例的某特征构成特殊， 随机抽取的对照组难与病例组均衡可比。随机抽取的对照组难与病例组均衡可比。匹配因素：混杂因素匹配因素：混杂因素与暴露因素有关与暴露因素有关与疾病有关与疾病有关不是暴露与疾病因果链上的某一环节不是暴露与疾病因果链上的某一环节2013-9-12匹配匹配v注意：注意：匹配过程本身并不去除混杂！所有的匹配因素都要匹配过程本身并不去除混杂！所有的匹配因素都要在分析中予以控制！在分析中予以控制！合理匹配使控制混杂下检验因果关联合理匹配使控制混杂下检验因果关联的效率提高。的效
6、率提高。注意若混杂为连续变量，匹配资料分析后仍注意若混杂为连续变量，匹配资料分析后仍旧可能有残余混杂！旧可能有残余混杂！v优点优点：提高研究效率：提高研究效率( (同等样本量，增加分析时统计学检验同等样本量，增加分析时统计学检验能力）。控制混杂因素。能力）。控制混杂因素。v缺点缺点：配比因素多，对照：配比因素多，对照难找，费人、时、力难找，费人、时、力；配比资料；配比资料分析复杂；不能研究分析复杂；不能研究配比配比因素与因素与疾病的关系或其与暴露疾病的关系或其与暴露间间的交互作用。的交互作用。2013-9-12v警惕警惕“匹配过度匹配过度” : : 配比了配比了“不该匹配的因素不该匹配的因素”
7、如如“非混杂非混杂”因素或因素或“因果链上中间环节因果链上中间环节”，导，导致暴露疾病致暴露疾病关联降低关联降低或或统计效率降低，耗费人力统计效率降低，耗费人力财力财力。v匹配中间环节：导致暴露疾病关联降低，结果偏倚匹配中间环节：导致暴露疾病关联降低，结果偏倚；v匹配那些与暴露无关只与疾病有关的因素：统计效率降低，匹配那些与暴露无关只与疾病有关的因素：统计效率降低，结果不会混杂；结果不会混杂；v匹配那些与暴露有关却与疾病无关的因素：匹配行为引入匹配那些与暴露有关却与疾病无关的因素：匹配行为引入混杂，结果偏倚！混杂，结果偏倚！都属于画蛇添足行为，耗费人力财力！都属于画蛇添足行为，耗费人力财力！匹
8、配匹配 2013-9-12样本量估计的注意事项样本量估计的注意事项v不同匹配方式，样本量的估计公式不同不同匹配方式，样本量的估计公式不同v如果病例对照研究中同时研究多个危险因素与疾如果病例对照研究中同时研究多个危险因素与疾病的关联，样本量估算时，应当基于研究最感兴病的关联，样本量估算时，应当基于研究最感兴趣的趣的主要指标主要指标中：中：因果关联最小（因果关联最小（OR OR 最接近最接近1 1）P P0 0 最远离最远离5050的指标来计算。然后对的指标来计算。然后对次要指标次要指标计算：此样本量下计算：此样本量下检测次要指标预期强度的因果关联的检测次要指标预期强度的因果关联的powerpow
9、er。2013-9-12资料的分析资料的分析-Step 1.Step 1.描述性分析描述性分析(1)(1)描述研究对象的一般特征描述研究对象的一般特征 描述研究对象的人数及各种特征的构成。描述研究对象的人数及各种特征的构成。(2) (2) 均衡性检验均衡性检验 两组间构成比有无差异可用两组间构成比有无差异可用2 2检验。检验。2013-9-121.1.病因问题病因问题v暴露与疾病有无统计学关联？暴露与疾病有无统计学关联？关联方向？关联方向？强度大小？强度大小？如何解释？如何解释？ 2. 2.公卫问题公卫问题暴露组发生疾病的风险中有多少是因为暴露因素所暴露组发生疾病的风险中有多少是因为暴露因素所
10、导致的？导致的？资料的分析资料的分析-Step 2. Step 2. 推断性分析推断性分析2013-9-12不同类型病例对照资料的分析不同类型病例对照资料的分析v不匹配资料不匹配资料无需控制混杂时：不分层分析无需控制混杂时：不分层分析需控制混杂时：分层分析需控制混杂时：分层分析（注：频数匹配资料分析与此相同）（注：频数匹配资料分析与此相同）v分级分级暴露资料的分析暴露资料的分析v个体匹配个体匹配资料的分析资料的分析2013-9-12OROR的计算方法的计算方法2013-9-12vWoolfs 自然对数转换法自然对数转换法 vMiettnen氏卡方值法氏卡方值法 计算计算OROR的可信区间的可信
11、区间2013-9-12OR=ad/OR=ad/bcbc= (39= (39154)/(24154)/(24114)=2.20114)=2.20含义：口服避孕药使用者发生心肌梗死的危险是未含义：口服避孕药使用者发生心肌梗死的危险是未使用者的使用者的2.22.2倍。倍。不分层分析不分层分析2013-9-12v按可能的混杂因素分层，每层整理一个四格表，按可能的混杂因素分层，每层整理一个四格表，计算每层的卡方和计算每层的卡方和OROR值；值；v判断是否为混杂因素；判断是否为混杂因素；v如果两层如果两层OROR值接近，谓之同质，可计算并报告值接近，谓之同质，可计算并报告合并卡方值，合并合并卡方值，合并O
12、ROR值（值（ORORMHMH）及其）及其95% CI95% CI；v如果两层不同质，不能合并，分别报告；如果两层不同质，不能合并，分别报告；分层分析分层分析2013-9-12前述关于口服避孕药与心肌梗死的病例对照研究，前述关于口服避孕药与心肌梗死的病例对照研究，按年龄分为按年龄分为4040岁和岁和4040岁两层岁两层 ，如下表（，如下表（OROR粗粗 =2.2=2.2）(2)(2) 计算各层的计算各层的OROR：( (分层的分层的X2检验略）检验略）OROR4040= =（21215959）/ /（17172626）=2.80=2.80OROR4040= =（18189595）/ /（7 7
13、8888）=2.78=2.78分层分层OR OR OR粗粗 分层分析分层分析2013-9-12判断分层因素是否为混杂因素：判断分层因素是否为混杂因素：分层因素与疾病关系分层因素与疾病关系 （在未暴露组检查）；（在未暴露组检查）；分层因素与暴露的关系（在对照组检查）。分层因素与暴露的关系（在对照组检查）。分层分析分层分析2013-9-12判断年龄是否为混杂因素：判断年龄是否为混杂因素：v年龄与心肌梗死（年龄与心肌梗死（MIMI）有联系）有联系v年龄与口服避孕药（年龄与口服避孕药（OCOC）有联系）有联系v理论上，年龄不是理论上，年龄不是OCOC与与MIMI联系的中间环节联系的中间环节可判断年龄为
14、研究可判断年龄为研究OCOC与与MIMI关系时的关系时的“混杂混杂”因因素。素。应当报告分层分析中去除年龄混杂的应当报告分层分析中去除年龄混杂的OROR值。值。分层分层分析分析2013-9-12v判断各层是否同质。判断各层是否同质。v若各层同质，可对各层的若各层同质，可对各层的OROR值进行合并报告总值进行合并报告总的的OROR值；同理，报告总的值；同理，报告总的2 2检验结果。检验结果。v若各层不同质，应对各层的若各层不同质，应对各层的OROR和和2 2分别报告。分别报告。分层分层分析分析2013-9-12v采用采用 Mantel-Mantel-HaenszelHaenszel 提出的公式：
15、提出的公式： 计算总的计算总的OROR： 计算总的卡方值：计算总的卡方值：分层分层分析分析2013-9-12个体个体匹配匹配资料的分析资料的分析对子对子2013-9-12计算计算OROR值值计算计算9595C.I.C.I.个体个体匹配匹配资料的分析资料的分析 (1:1(1:1匹配）匹配）卡方检验卡方检验McNemar公式：公式：2013-9-12病例对照研究的其他分析病例对照研究的其他分析公公共共卫卫生生意意义义归因危险百分比（归因危险百分比（AR%AR%）暴露人群某疾病的发病中，由该暴暴露人群某疾病的发病中，由该暴露引起的发病占全部发病的比例露引起的发病占全部发病的比例; ;停止停止该暴露，
16、暴露人群减少发病比例。该暴露，暴露人群减少发病比例。人群归因危险百分比（人群归因危险百分比（PAR%PAR%）全人群某疾病的发病中由该暴露引全人群某疾病的发病中由该暴露引起的发病占全部发病的比例；起的发病占全部发病的比例；停止该停止该暴露，全人群减少发病比例暴露，全人群减少发病比例。PAR%=(Ip-I0)/Ip Pe(OR-1)/ Pe(OR-1)+1AR%=(Ie-I0)/Ie(OR-1)/OR如果：如果： RR OR2013-9-12今天的内容今天的内容2013-9-12v 选择偏倚选择偏倚v 信息偏倚信息偏倚v 混杂偏倚混杂偏倚病例对照研究常见偏倚病例对照研究常见偏倚2013-9-12
17、偏倚（偏倚（bias)v定义：在流行病学调查研究或推论过程中，由于定义：在流行病学调查研究或推论过程中，由于某种或某些某种或某些因素影响，使所研究的结果或推论与因素影响，使所研究的结果或推论与真实情况之间产生的系统差别。真实情况之间产生的系统差别。v分分3类类选择偏倚选择偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚混杂偏倚v流行病学研究从设计到得出流行病学研究从设计到得出推论的全过程都有可能产生推论的全过程都有可能产生偏倚。许多偏倚在研究中一偏倚。许多偏倚在研究中一旦产生就很难去除，需旦产生就很难去除，需“防防患于未然患于未然”。2013-9-12 定定义义：在在研研究究对对象象的的选选取取过过程程中中，由由
18、于于选选取取方方式式不不当当，导导致致入入选选对对象象与与未未入入选选对对象象间间的的特特征征有有系系统统差差别别，即即，选选择择的的研研究究对对象象不不能能代代表表总总体体人人群群，导导致致研研究究的的结结果果或或推推论论与与真真实实情情况况之之间出现系统差别。间出现系统差别。选择偏倚选择偏倚 (selection bias)2013-9-12病例对照研究常见的选择偏倚类型病例对照研究常见的选择偏倚类型v入院率偏倚入院率偏倚（Berksons bias)v现患病例现患病例- -新发病例偏倚（新发病例偏倚（Neyman bias) )v检出征候偏倚检出征候偏倚v时间效应偏倚时间效应偏倚2013
19、-9-12入院率偏倚（入院率偏倚（admission bias)admission bias)v又称又称就诊机会偏倚就诊机会偏倚。v因因首首先先由由JBerkson于于1946年年提提出出，故故又又称称伯伯克克森森偏偏倚倚(Berksons bias)。v定定义义：在在以以医医院院为为基基础础的的病病例例对对照照研研究究中中，无无明明确确范范围围的的源源人人群群。因因为为病病人人对对医医院院及及医医院院对对病病人人双双方方都都有有选选择择性性，病病例例和和对对照照均均不不是是目目标标人人群群中中的的随随机机样样本本。因因各各种种疾疾病病的的入入院院率率不不同同而而导导致致病病例例或或对对照照某
20、某些些特特征征上上的的系系统统差差异异，进进而导致疾病与暴露间的真实关联被扭曲。而导致疾病与暴露间的真实关联被扭曲。v对对策策：尽尽量量随随机机选选择择研研究究对对象象，尽尽可可能能从从多多家家( (类类) )医医院院选选择研究对象。择研究对象。2013-9-12现患现患- -新发病例偏倚新发病例偏倚prevalence-Incidence bias v又称 Neyman biasv定义：病例对照研究中如果选择定义：病例对照研究中如果选择现患病例现患病例，且，且暴暴露因素与疾病的预后有关露因素与疾病的预后有关时，现患病例为过去新时，现患病例为过去新发病例中的幸存者，其暴露特征可能发病例中的幸存
21、者，其暴露特征可能不同于死亡不同于死亡病例病例；此外，现患病例在；此外，现患病例在疾病诊断后可能会改变疾病诊断后可能会改变原有的暴露原有的暴露状况。因此现患病例的暴露不能准确状况。因此现患病例的暴露不能准确代表新发病例的暴露。代表新发病例的暴露。v对策：尽可能选择新发病例。对策：尽可能选择新发病例。2013-9-12检出征候偏倚检出征候偏倚(detection signal bias)v又称又称 暴露偏倚暴露偏倚(unmasking bias)v定义：病人常因某些与致病无关的症状而就医，定义：病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高估计暴从而提高了早期病例的检出
22、率，致使过高估计暴露程度而产生的系统误差。露程度而产生的系统误差。2013-9-12检出征候偏倚检出征候偏倚(detection signal bias)v例：子宫内膜癌与雌激素的病例对照研究。例：子宫内膜癌与雌激素的病例对照研究。v雌激素雌激素-积极就诊积极就诊-查出查出Cancer 阴道出血（药效）阴道出血（药效）假因果假因果重做研究：在肿瘤科与妇科找患者重做研究：在肿瘤科与妇科找患者服雌激素的病例中服雌激素的病例中79%为早期病例为早期病例未服雌激素的病例中未服雌激素的病例中58%为早期病例为早期病例偏倚存在偏倚存在对策：病例组同时包括早中晚期病人，则检出病例对策：病例组同时包括早中晚期
23、病人，则检出病例中此类暴露的比例会趋于正常，偏倚得以纠正。中此类暴露的比例会趋于正常，偏倚得以纠正。2013-9-12时间效应偏倚时间效应偏倚 (time effect bias)v在病例对照研究中，一些在病例对照研究中，一些暴露后肯定要发病暴露后肯定要发病但在但在研究时点尚未发病的人，以及在调查时研究时点尚未发病的人，以及在调查时已经发生已经发生病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例病例的人，都可能被选入对照组，由此产生结论的人，都可能被选入对照组，由此产生结论的系统误差。的系统误差。v对策：在调查中尽量使用对策：在调查中尽量使用敏感的疾病早
24、期检查技敏感的疾病早期检查技术术，或开展观察期充分长的纵向调查。，或开展观察期充分长的纵向调查。2013-9-12信息偏倚信息偏倚 (information bias)(information bias)v定义：定义：收集整理信息过程中收集整理信息过程中由于测量由于测量暴露和疾暴露和疾病的方法有病的方法有缺陷缺陷造成的研究结果与真实情造成的研究结果与真实情况间产生的系统差别。况间产生的系统差别。v病例对照研究常见的信息偏倚类型病例对照研究常见的信息偏倚类型 回忆偏倚（回忆偏倚（recall bias) ) 调查偏倚（调查偏倚（investigation bias) ) 2013-9-12回忆偏
25、倚回忆偏倚 (recall bias)v定定义义：研研究究对对象象不不能能完完整整准准确确地地回回忆忆既既往往的的暴暴露露信信息息，尤尤其其是是病病例例和和对对照照回回忆忆既既往往暴暴露露信信息息准准确确性不对等造成的系统误差。性不对等造成的系统误差。v病病例例组组记记忆忆可可能能更更准准确确，但但也也容容易易提提供供自自认认与与疾疾病有关的暴露但实际不真实的情况。病有关的暴露但实际不真实的情况。v病例对照研究的主要弱点，很难完全避免。病例对照研究的主要弱点，很难完全避免。2013-9-12相关因素：相关因素： 调查时间与暴露事件发生的时间间隔调查时间与暴露事件发生的时间间隔 暴露事件的重要性
26、暴露事件的重要性 被调查者的年龄构成被调查者的年龄构成 询问技术询问技术对策：对策： 使用结局发生之前的客观的记录资料使用结局发生之前的客观的记录资料 选择不易为人所忘的重要指标作调查选择不易为人所忘的重要指标作调查 重视问卷的提问方式和调查技巧重视问卷的提问方式和调查技巧回忆偏倚回忆偏倚 (recall bias)2013-9-12调查偏倚调查偏倚 (investigation bias)v定义：可来自与调查对象与调查者双方。病例与对照的调定义：可来自与调查对象与调查者双方。病例与对照的调查环境与条件不同，调查技术、调查质量不高或查错、仪查环境与条件不同，调查技术、调查质量不高或查错、仪器设
27、备等引起的系统误差。器设备等引起的系统误差。举例：举例：v病例在医院调查，对照在家调查；病例在医院调查，对照在家调查；v调查者对病例与对照的态度不同；调查者对病例与对照的态度不同；v调查者有意无意诱导调查对象以符合研究假设；调查者有意无意诱导调查对象以符合研究假设；v病例组可能为了解释疾病而过度报告暴露；病例组可能为了解释疾病而过度报告暴露；2013-9-12对策对策v尽量采用客观指标；尽量采用客观指标；v选择合适人选参加调查；选择合适人选参加调查；v认真做好调查技术培训；认真做好调查技术培训；v采取复查做好质控采取复查做好质控v检查条件尽可能一致；检查条件尽可能一致；v尽量在同一时间由同一调
28、查员调查病例和对照；尽量在同一时间由同一调查员调查病例和对照；v尽可能采用盲法调查尽可能采用盲法调查v检查仪器应精良，用前校准，严格掌握试剂。检查仪器应精良，用前校准，严格掌握试剂。调查偏倚调查偏倚 (investigation bias)(investigation bias)2013-9-12v定义：某个外来因素既是疾病的危险因素，又与暴露因素定义：某个外来因素既是疾病的危险因素，又与暴露因素存在联系，但它不是暴露与疾病之间的中间变量。由于这存在联系，但它不是暴露与疾病之间的中间变量。由于这个外来因素的存在，掩盖或夸大了暴露与疾病的关联，这个外来因素的存在，掩盖或夸大了暴露与疾病的关联，这
29、种现象导致的偏倚叫做混杂偏性。种现象导致的偏倚叫做混杂偏性。 v对策对策限制限制研究对象的特征研究对象的特征病例与对照根据混杂因素进行病例与对照根据混杂因素进行匹配匹配 （避免匹配过度）（避免匹配过度）分层分析分层分析多因素分析多因素分析混杂偏倚混杂偏倚(confounding bias)(confounding bias) 2013-9-12v 假设目的是否清楚？假设目的是否清楚？v 疾病与暴露变量的定义明确？疾病与暴露变量的定义明确？v 病例与对照的来源，诊断方法？病例与对照的来源，诊断方法？v 新发病例还是现患病例？新发病例还是现患病例？v 排除标准是否明确？排除标准是否明确？ 实施研究
30、应注意的问题实施研究应注意的问题-1-12013-9-12v 抽样的方法与样本大小的估计是否明确？抽样的方法与样本大小的估计是否明确？v 病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？v 调查表是否完全？是否详尽？调查表是否完全？是否详尽？v 调查表是否能够收集到需要的数据？调查表是否能够收集到需要的数据？v 调查表是否经过试用？调查表是否经过试用？v 调查表的真实性与可靠性是否经过评估？调查表的真实性与可靠性是否经过评估？ 实施研究应注意的问题实施研究应注意的问题-2-22013-9-12v调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好？调查员、质控员、编码员等工作手册是
31、否编好？v调查员是否做了专门培训？调查员是否做了专门培训？v组织机构、人员、设备、经费是否已落实？组织机构、人员、设备、经费是否已落实？v方法试剂是否符合标准？方法试剂是否符合标准？v结果的真实性与可靠性是否经过考核？结果的真实性与可靠性是否经过考核？v资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？v如何控制或调整混杂及其他偏倚？如何控制或调整混杂及其他偏倚？v结论的真实性如何？结论的真实性如何？实施研究应注意的问题实施研究应注意的问题-3-32013-9-12v理论要求病例对照研究常要求病例是某一时期的全部病理论要求病例对照研究常要求病例是某一时期的全部
32、病例，对照需为一般人口的无偏样本。实际工作不易达到，例，对照需为一般人口的无偏样本。实际工作不易达到，尤其以医院为基础的病例对照研究，尤其以医院为基础的病例对照研究，选择偏倚选择偏倚难以避免；难以避免；v通过回忆获取既往暴露信息，存在通过回忆获取既往暴露信息，存在回忆偏倚；回忆偏倚；v无法计算发病率无法计算发病率，因此不能直接分析，因此不能直接分析RRRR；v暴露与疾病暴露与疾病时间先后难判断时间先后难判断，不能直接推断因果关系；，不能直接推断因果关系；v不适于研究不适于研究暴露比例很低暴露比例很低的因素。的因素。病例对照研究的局限性病例对照研究的局限性2013-9-12病例对照的优点病例对照
33、的优点v特别适用于特别适用于罕见病、罕见病、暴露到发病过程长暴露到发病过程长的疾病的疾病的的病因研究，有时是研究罕见疾病病因的唯一可行病因研究，有时是研究罕见疾病病因的唯一可行方法。方法。v需调查的需调查的对象较少对象较少、研究的、研究的时间较短时间较短，节省人力节省人力物力物力，可较快得出结论。，可较快得出结论。v一个研究可同时探索一个研究可同时探索多种因素多种因素与疾病发生的关联。与疾病发生的关联。2013-9-12衍生的病例对照研究衍生的病例对照研究只介绍其中的只介绍其中的2 2种设计种设计vv巢式病例对照研究巢式病例对照研究（nested case-control study）vv病例
34、病例- -队列研究队列研究（case-cohort studies）2013-9-12v19731973年年 Mantel 提出设计。提出设计。v19821982年年 Miettien 命名命名“巢式病例对照研究巢式病例对照研究”。v又名：又名： “套叠式（嵌入式）套叠式（嵌入式）病例对照研究病例对照研究” 或或“队列内病例对照研究队列内病例对照研究”v概念：概念：是将传统的是将传统的病例对照研究病例对照研究和和队列研究队列研究相结合而形相结合而形成的一种研究方法，是在对一个成的一种研究方法，是在对一个事先确定好的队列事先确定好的队列进行进行随访观察的基础上，利用队列中所有随访观察的基础上，利
35、用队列中所有新发现的病例和队新发现的病例和队列中的非病例样本列中的非病例样本所进行的病例对照研究。所进行的病例对照研究。巢式病例对照研究巢式病例对照研究(nested case-control study)2013-9-121.1.研究实施之初确定一个合适人群作为研究队列；研究实施之初确定一个合适人群作为研究队列；2.2.收集队列内每个成员的相关信息和生物标本；收集队列内每个成员的相关信息和生物标本；3.3.随访队列，由在预定观察期内发生所研究疾病的全部病例随访队列，由在预定观察期内发生所研究疾病的全部病例组成病例组；组成病例组；5. 5. 选择对照有选择对照有2 2种方法：（均可考虑设置匹配
36、或不匹配）种方法：（均可考虑设置匹配或不匹配） （1 1）从）从随访终点队列中未发病的研究对象中随机选取随访终点队列中未发病的研究对象中随机选取； （2 2）在）在每个病例发病时立即每个病例发病时立即在该队列截止当时尚未发病在该队列截止当时尚未发病的研究对象中选择一定数量作为对照。的研究对象中选择一定数量作为对照。( (此方法被称为：此方法被称为：危险集抽样或密度抽样）危险集抽样或密度抽样）-对照可在后期发病成为病例。对照可在后期发病成为病例。6.6.抽取两组成员相关信息及生物标本，作检验和统计分析。抽取两组成员相关信息及生物标本，作检验和统计分析。巢式病例对照研究巢式病例对照研究步骤步骤20
37、13-9-12巢式病例对照研究巢式病例对照研究模式图模式图2013-9-12v对照的来源对照的来源巢式病例对照研究巢式病例对照研究2013-9-12v按照队列确定的时间分类：按照队列确定的时间分类：前瞻性前瞻性回顾性回顾性v按对照的选择方法分类：按对照的选择方法分类：匹配匹配不匹配不匹配巢式病例对照研究巢式病例对照研究类型类型2013-9-12v率的计算：（率的计算：（ 近似队列研究）近似队列研究）累积发病率累积发病率发病密度发病密度标化比标化比v效应指标效应指标 （近似病例对照研究）（近似病例对照研究）OROR值值巢式病例对照研究的巢式病例对照研究的资料分析资料分析2013-9-12v病例对
38、照来自同一队列，病例对照来自同一队列，可比性可比性好；好；v纳入全部新发病例并随机选择对照，纳入全部新发病例并随机选择对照，选择偏倚选择偏倚较小；较小；v暴暴露露信信息息和和生生物物标标本本采采集集于于发发病病前前，回回忆忆偏偏倚倚小小或或可可避避免免，且且能能明明确确暴露先于疾病暴露先于疾病利于因果推断；利于因果推断；v统计检验效率统计检验效率高于传统病例对照研究；高于传统病例对照研究；v可计算可计算发病率发病率；v进进行行详详细细调调查查和和实实验验室室检检查查的的样样本本明明显显少少于于队队列列研研究究，节节约约人人力力物物力。可用于力。可用于罕见病罕见病的研究。的研究。巢式病例对照研究
39、的巢式病例对照研究的特点特点2013-9-12病例病例- -队列研究队列研究 (case-cohort study)v19861986年年 Prentice RL Prentice RL 提出。提出。v又称：又称： 病例参比式研究病例参比式研究 ( (case-base reference study) )v概念：概念：是一种队列研究与病例对照研究相结合的设计形是一种队列研究与病例对照研究相结合的设计形式。其基本设计方法是在式。其基本设计方法是在队列研究开始队列研究开始时，在队列中按时，在队列中按一定比例一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，
40、观察结束时，队列中出现的所研究疾病的观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为全部病例作为病例组病例组，与上述随机对照组进行比较。，与上述随机对照组进行比较。2013-9-12病例病例- -队列研究队列研究2013-9-12病例病例- -队列研究队列研究（case-cohort studies）适用：大样本队列中，随访一段时间后只能得到少量病人，其他大多数是截尾观察结果适用：大样本队列中，随访一段时间后只能得到少量病人，其他大多数是截尾观察结果适用：大样本队列中，随访一段时间后只能得到少量病人，其他大多数是截尾观察结果适用：大样本队列中，随访一段时间后只能得到少量病人，其他大多数是截尾观
41、察结果2013-9-12v率的计算：率的计算：( (近似队列近似队列) )累积发病率累积发病率发病密度发病密度标化比标化比v 效应指标：效应指标：( (近似病例对照近似病例对照) )OR值值:RR估计值：用子队列的准似然危险度估计。估计值：用子队列的准似然危险度估计。（新发展的统计方法，理论比较复杂，不介绍）（新发展的统计方法，理论比较复杂，不介绍）病例病例- -队列研究的队列研究的资料分析资料分析2013-9-12病例病例- -队列研究的队列研究的特点特点优点：优点：v 节约样本量节约样本量v 设计的效率高设计的效率高v 无需获得队列中每个成员的信息，仍可估计无需获得队列中每个成员的信息，仍
42、可估计RRRR值；值；v 选择对照较简单，不必考虑结局即可进行随机抽样；选择对照较简单，不必考虑结局即可进行随机抽样；v 在整个研究过程中都可对子队列的依从性、生物学前在整个研究过程中都可对子队列的依从性、生物学前体的变化进行监测。体的变化进行监测。缺点：缺点：v 病例和对照组的可能重叠。病例和对照组的可能重叠。v 分析技术相对复杂。分析技术相对复杂。2013-9-12最佳适用情况：最佳适用情况：v在作某个发病率很低的巨大队列研究中，要分析在作某个发病率很低的巨大队列研究中，要分析发病事件的影响因素时，病例队列设计是最佳选发病事件的影响因素时，病例队列设计是最佳选择；择；v需要计算队列的发病率
43、、标化死亡比及进行外部需要计算队列的发病率、标化死亡比及进行外部比较时，病例队列研究是首选设计方法。比较时，病例队列研究是首选设计方法。病例病例- -队列研究队列研究2013-9-12v与巢式病例对照研究的主要区别：与巢式病例对照研究的主要区别：对照的选择方法和时间不同：对照的选择方法和时间不同：巢式病例对照：常采用危险集抽样巢式病例对照：常采用危险集抽样 ，对照可以采用匹配，对照可以采用匹配的方式选取的方式选取病例队列研究病例队列研究: : 研究开始时随机抽取全队列的一个随机样研究开始时随机抽取全队列的一个随机样本作为对照，本作为对照，不能与病例进行匹配不能与病例进行匹配对照的适用范围不同：
44、对照的适用范围不同：巢式病例对照：研究不同疾病需要分别选取对照巢式病例对照：研究不同疾病需要分别选取对照病例队列研究：研究不同疾病可以共用一个对照病例队列研究：研究不同疾病可以共用一个对照病例病例- -队列研究队列研究2013-9-12v与巢式病例对照研究的区别：与巢式病例对照研究的区别：队列成员入选机会不同：队列成员入选机会不同：巢式病例对照巢式病例对照( (危险集抽样）：危险集抽样）： 队列成员被选为队列成员被选为对照组的机会与他在队列中所贡献的人时数成正对照组的机会与他在队列中所贡献的人时数成正比比病例队列研究：病例队列研究：全队列成员无论对队列人时数贡全队列成员无论对队列人时数贡献大小
45、，其入选机会都是一样的献大小，其入选机会都是一样的分析的指标和方法不同：分析的指标和方法不同：最佳适用场合不同：最佳适用场合不同：病例病例- -队列研究队列研究2013-9-12总结总结v具有队列研究的优点：因果关系清楚，而且没有回忆偏具有队列研究的优点：因果关系清楚，而且没有回忆偏倚，资料可靠，对照组的选择偏倚小，论证强度高。倚，资料可靠，对照组的选择偏倚小，论证强度高。v具有病例对照研究的优点：实验检测及资料的处理与分具有病例对照研究的优点：实验检测及资料的处理与分析又按病例对照研究的方式，即选择较小样本，节省费析又按病例对照研究的方式，即选择较小样本，节省费用和人力、物力，但所获结果与全队列研究结果无重要用和人力、物力，但所获结果与全队列研究结果无重要差异。差异。v因此，可提高统计检验效率，特别适合于精确性好但所因此，可提高统计检验效率，特别适合于精确性好但所需费用高的分子流行病学研究。需费用高的分子流行病学研究。巢式病例对照研究与病例巢式病例对照研究与病例-队列研究队列研究2013-9-12课堂练习课堂练习2013-9-12世界上没有最好的研究方法，世界上没有最好的研究方法，只有最合适的研究方法！只有最合适的研究方法！Alain Moren2013-9-122013-9-12
