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1、主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原第第 八八 章章医学免疫学医学免疫学u 概述概述u MHC的基因组成及定位的基因组成及定位u MHC的遗传特点的遗传特点u MHC分子分子分布分布结构结构功能功能u HLA与临床医学与临床医学主要内容主要内容主主 要要 内内 容容掌握：掌握：主要组织相容性抗原、主要组织相容性抗原、MHC和和HLA复合体的概念；复合体的概念；MHC分子的组织分分子的组织分布、结构和功能。布、结构和功能。熟悉：熟悉：MHC的遗传学特点的遗传学特点了解：了解：MHC的基因组成；的基因组成；HLA与临床医与临床医学的关系。学的关系。主要内容主要内容目的要求目的要求重点：重点：组织相
2、容性抗原、组织相容性抗原、MHC和和HLA复复合体的概念；合体的概念；MHC分子的组织分布、结构分子的组织分布、结构和功能特点。和功能特点。难点：难点：MHC的基因组成；的基因组成；MHC的遗传学的遗传学特点特点主要内容主要内容重点难点重点难点移植物的排斥反应移植物的排斥反应概概 述述组织相容性组织相容性（histocompatibilityhistocompatibility）是指器）是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。供体与受体细胞表面组织抗原的特异性决定。供体与受体细胞表面组织抗原的特异性决定。组织相容性抗原组织相容性抗原（histoco
3、mpatibility histocompatibility antigenantigen）/ /移植抗原移植抗原：代表个体特异性的同：代表个体特异性的同种异体抗原。种异体抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原（Major histocompatibility antigen) ：引引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。具有参与免疫细胞发育、起快而强排斥反应的组织相容性抗原。具有参与免疫细胞发育、抗原提呈和识别等重要功能。抗原提呈和识别等重要功能。主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 （Major histocompatibility complex，MHC): 编码主要组织相容性抗原的
4、一组紧密连锁的编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因基因群。群。 n nHLAHLA（human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen，人类白细胞抗原），人类白细胞抗原）n n人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原n n分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面n n首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是
5、进行此类抗原研究的最适宜材料来源研究的最适宜材料来源研究的最适宜材料来源研究的最适宜材料来源n nHLAHLA复合体复合体n n人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（MHCMHCMHCMHC）n n位于第位于第位于第位于第6 6 6 6号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群n n编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相容性抗原（HLAHLAHLAHLA）第一节第一节 HL
6、AHLA复合体的基因结构复合体的基因结构n n位置位置位置位置n n第第第第6 6 6 6号染色体短臂，约长号染色体短臂，约长号染色体短臂，约长号染色体短臂，约长3600kb3600kb3600kb3600kbn n基因组成基因组成基因组成基因组成n n自着丝点起，依次为自着丝点起，依次为自着丝点起，依次为自着丝点起，依次为类基因、类基因、类基因、类基因、类基因、类基因、类基因、类基因、类基因类基因类基因类基因一、一、HLA-HLA-类基因类基因位于位于位于位于HLAHLAHLAHLA复合体远离着丝粒端复合体远离着丝粒端复合体远离着丝粒端复合体远离着丝粒端n n经典经典经典经典(HLAa)(H
7、LAa)(HLAa)(HLAa)：HLA-AHLA-AHLA-AHLA-A、HLA-BHLA-BHLA-BHLA-B、HLA-C HLA-C HLA-C HLA-C n n非经典非经典非经典非经典(HLAb)(HLAb)(HLAb)(HLAb)：HLA-EHLA-EHLA-EHLA-E、HLA-FHLA-FHLA-FHLA-F、HLA-GHLA-GHLA-GHLA-G二、二、HLA-HLA-类基因类基因位于位于位于位于HLAHLAHLAHLA复合体近着丝粒端复合体近着丝粒端复合体近着丝粒端复合体近着丝粒端n n经典：经典：经典：经典：HLA-DQHLA-DQHLA-DQHLA-DQ、HLA-D
8、RHLA-DRHLA-DRHLA-DR、HLA-DPHLA-DPHLA-DPHLA-DPn n抗原加工递呈相关基因：抗原加工递呈相关基因：抗原加工递呈相关基因：抗原加工递呈相关基因：LMPLMPLMPLMP、TAPTAPTAPTAP、HLA-DMHLA-DMHLA-DMHLA-DM、HLA-DOHLA-DOHLA-DOHLA-DO三、三、HLA-HLA-类基因类基因位于位于位于位于HLA-HLA-HLA-HLA-、类基因类基因类基因类基因之间之间之间之间n n补体基因补体基因补体基因补体基因n nC4AC4AC4AC4A、C4BC4BC4BC4B、C2C2C2C2、BfBfBfBfn n21-
9、21-21-21-羟化酶基因羟化酶基因羟化酶基因羟化酶基因n nCYP21ACYP21ACYP21ACYP21A、CYP21BCYP21BCYP21BCYP21Bn n热休克蛋白基因热休克蛋白基因热休克蛋白基因热休克蛋白基因n nHSP70HSP70HSP70HSP70n n细胞因子基因细胞因子基因细胞因子基因细胞因子基因n nTNFTNFTNFTNF、LTALTALTALTA、LTBLTBLTBLTB 第二节第二节 HLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点uu高度多态性高度多态性uu单元型遗传单元型遗传uu连锁不平衡连锁不平衡一、高度多态性高度多态性（ Polymorphism）n n多
10、态性多态性n n一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以上的基因产物上的基因产物上的基因产物上的基因产物n n复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因n n共显性表达共显性表达共显性表达共显性表达 HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数截至截至2006年年7月
11、，正式命名显示多态性的月，正式命名显示多态性的HLA基因基因座位座位有有31个，个，共共2320个等位基因。个等位基因。图中所示为常见基因座位的等位基因数。图中所示为常见基因座位的等位基因数。MHC多态性的意义多态性的意义n n利于群体适应复杂多变的环境及应付利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存生存;n n实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答的遗传控制;n n可用于个体识别，但不利于寻找同种可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。移植物供者。Example: If MHC X was the only type of
12、 MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequ
13、ences that bind to MHC YMHC多态性的意义多态性的意义n n利于群体适应复杂多变的环境及应付利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存生存;n n实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答的遗传控制;n n可用于个体识别，但不利于寻找同种可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。移植物供者。二、单元型遗传（二、单元型遗传（Haplotype)n nHLAHLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型作为一个单位遗传给下一代n n单元型单元型n n连锁在一条染色体上的基因组合连锁在一条染色体上的基因组合连锁在一条
14、染色体上的基因组合连锁在一条染色体上的基因组合n n基因型基因型n n两个同源单元型构成两个同源单元型构成两个同源单元型构成两个同源单元型构成三、连锁不平衡三、连锁不平衡（Linkage disequilibrium）n n指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象的现象的现象的现象HLA-DRB1
15、*0901HLA-DRB1*0901基因频率基因频率15.6%15.6%HLA-DQB1*0701HLA-DQB1*0701基因频率基因频率21.9%21.9%连锁理论频率连锁理论频率3.4%3.4%（0.1560.1560 0.219.219）连锁实际频率连锁实际频率11.3%11.3%第三节第三节 MHCMHC分子分布、结构及功能分子分布、结构及功能一、一、HLAHLA分子的分布分子的分布n nHLA-HLA-类分子（类分子（HLA-AHLA-A、B B、C C系列）系列）n n广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红广泛分布于有核细胞表面（包括
16、血小板、网织红广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞不表达经典细胞不表达经典细胞不表达经典细胞不表达经典HLA-HLA-HLA-HLA-类分子类分子类分子类分子n nHLA-HLA-类分子（类分子（HLA-DPHLA-DP、DQDQ、DRDR系列）系列）n n主要分布于抗原递呈细胞（主要分布于抗原递呈细胞（主要分布于抗原递呈细胞（主要分布于抗原递呈细胞（MMMM、DCDCDCDC、B B B B细胞等）、细胞等）、细胞等
17、）、细胞等）、胸腺上皮细胞、活化的胸腺上皮细胞、活化的胸腺上皮细胞、活化的胸腺上皮细胞、活化的T T T T细胞表面细胞表面细胞表面细胞表面n n链和链和链和链和2222微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体n n链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又可分为可分为可分为可分为1111，2222，3333三个结构域三个结构域三个结构域三个结构域n n肽结合区肽结合区肽结合
18、区肽结合区n n免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区n n跨膜区跨膜区跨膜区跨膜区n n胞质区胞质区胞质区胞质区HLA-HLA-类分子的结构类分子的结构n n肽结合区肽结合区肽结合区肽结合区n n1111和和和和2222组成的抗原肽结合槽组成的抗原肽结合槽组成的抗原肽结合槽组成的抗原肽结合槽n n 螺旋和螺旋和螺旋和螺旋和片层组成的片层组成的片层组成的片层组成的槽状结构槽状结构槽状结构槽状结构n n两端封闭两端封闭两端封闭两端封闭, , , ,容纳容纳容纳容纳8-11aa8-11aa8-11aa8-11aa的抗原肽的抗原肽的抗原肽的抗原肽n n多态性区多态性区多态性区多态性
19、区n n链、链、链、链、链以非共价键连接的异二聚体链以非共价键连接的异二聚体链以非共价键连接的异二聚体链以非共价键连接的异二聚体n n链、链、链、链、链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含含含含1111、2222，1111、2222两个结构域两个结构域两个结构域两个结构域HLA-HLA-类分子的结构类分子的结构n n肽结合区肽结合区n n1111、1111组成组成组成组成, , , , 抗原肽结合槽抗原肽结合槽抗原肽结合槽抗原肽结合槽n n 螺旋和螺旋和螺旋和螺旋和片层组成的片层
20、组成的片层组成的片层组成的槽状结构槽状结构槽状结构槽状结构n n两端开放两端开放两端开放两端开放, , , ,容纳容纳容纳容纳10-30aa10-30aa10-30aa10-30aa的抗原肽的抗原肽的抗原肽的抗原肽n n多态性区多态性区多态性区多态性区MHC分子分子的功能的功能 一、参与加工和递呈抗原一、参与加工和递呈抗原 MHCMHCMHCMHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成形成形成MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子- - - -抗原肽复合物抗原肽复合物抗原肽复合物抗原肽
21、复合物 以以以以MHCMHCMHCMHC限制性的方式供限制性的方式供限制性的方式供限制性的方式供T T T T细胞识别细胞识别细胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。 MHC分子的肽结合沟分子的肽结合沟抗原肽和抗原肽和抗原肽和抗原肽和MHCMHCMHCMHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础* 锚着残基（锚着残基（anchor residue） 在在在在抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽-MHC-MHC-MHC-MHC分分分分子子子子复复复复合合合合物物物物中中中中，抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽的
22、的的的两两两两个个个个或或或或两两两两个个个个以上专司和以上专司和以上专司和以上专司和MHCMHCMHCMHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。 *锚锚着着位位（pocket）MHCMHC分分子子抗抗原原结结合合槽槽中中与与抗抗原原肽肽锚锚着着残残基基相相对对应应的的氨氨基基酸残基称为锚着位。酸残基称为锚着位。抗原肽和抗原肽和HLAHLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点1 1）专专一一性性：特特定定的的MHCMHC分分子子凭凭借借所所需需要要的的锚锚着着残残基基选选择择性性结结合合抗抗原原
23、肽肽，使使二二者者的的结结合合具具有有一定程度的专一性。一定程度的专一性。2 2）决定个体对抗原应答强度的差异性）决定个体对抗原应答强度的差异性 * * 不同不同MHCMHC提呈同一抗原分子的不同表位；提呈同一抗原分子的不同表位； * * 同一同一MHCMHC与不同抗原肽结合亲合力不同。与不同抗原肽结合亲合力不同。3 3）包包容容性性：一一类类MHCMHC分分子子可可识识别别并并结结合合含含有有共共同基序的一群抗原肽。同基序的一群抗原肽。 二、参与二、参与T T细胞限制性识别细胞限制性识别 * * * * TCRTCRTCRTCR识识识识别别别别抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽的的的的同同同同时时时时
24、，还还还还需需需需识识识识别别别别与与与与抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽结结结结合合合合的的的的同同同同基基基基因因因因型型型型MHCMHCMHCMHC分分分分子子子子，此此此此称称称称MHCMHCMHCMHC限限限限制制制制性性性性，即即即即MHCMHCMHCMHC限限限限制制制制遗传背景一致的细胞相互作用。遗传背景一致的细胞相互作用。遗传背景一致的细胞相互作用。遗传背景一致的细胞相互作用。 MHCMHCMHCMHC制约相互作用的细胞类型制约相互作用的细胞类型制约相互作用的细胞类型制约相互作用的细胞类型 * * * * CD8CD8CD8CD8T T T T细细细细胞胞胞胞识识识识别别别别MHC-
25、IMHC-IMHC-IMHC-I类类类类分分分分子子子子递递递递呈呈呈呈的的的的内内内内源源源源性性性性抗抗抗抗原原原原肽，此为肽，此为肽，此为肽，此为MHC-IMHC-IMHC-IMHC-I类识别；类识别；类识别；类识别； * * * * CD4CD4CD4CD4T T T T细细细细胞胞胞胞识识识识别别别别MHC-IIMHC-IIMHC-IIMHC-II类类类类分分分分子子子子递递递递呈呈呈呈的的的的外外外外源源源源性性性性抗抗抗抗原肽，此为原肽，此为原肽，此为原肽，此为MHC-IIMHC-IIMHC-IIMHC-II类识别类识别类识别类识别* MHC* MHC制约相互作用的细胞类型制约相
26、互作用的细胞类型, , 即即MHCIMHCI类分子将抗原肽提呈给类分子将抗原肽提呈给CDCD+ +4T4T细胞，细胞， MHCIIMHCII类分子将抗原肽提呈给类分子将抗原肽提呈给CD8CD8+ +T T细胞。细胞。三、参与三、参与T T细胞在胸腺的发育细胞在胸腺的发育四、诱导同种移植排斥反应四、诱导同种移植排斥反应五、参与对免疫应答的遗传控制五、参与对免疫应答的遗传控制MHC分子分子的功能的功能4444 HLA HLA抗原抗原抗原抗原 分子结构分子结构分子结构分子结构 肽结合肽结合肽结合肽结合 组织分布组织分布组织分布组织分布 功能功能功能功能 结构域结构域结构域结构域 类类类类A A，B
27、B，C C 链链链链45KD 45KD 1+ 1+ 2 2 所有有核所有有核所有有核所有有核 识别和提呈内源性识别和提呈内源性识别和提呈内源性识别和提呈内源性 2-m2-m12KD 12KD 细胞表面细胞表面细胞表面细胞表面 抗原肽，与辅助受体抗原肽，与辅助受体抗原肽，与辅助受体抗原肽，与辅助受体 CD8CD8结合，对结合，对结合，对结合，对CTLCTL的的的的 识别起限制作用识别起限制作用识别起限制作用识别起限制作用类类类类 DP,DQ,DRDP,DQ,DR 链链链链35KD 35KD 1+1+ 1 1 APCAPC，活，活，活，活 识别和提呈外源性识别和提呈外源性识别和提呈外源性识别和提呈
28、外源性 链链链链28KD 28KD 化的化的化的化的T T细胞细胞细胞细胞 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽, ,与辅助受体与辅助受体与辅助受体与辅助受体 CD4CD4结合，对结合，对结合，对结合，对ThTh的的的的 识别起限制作用识别起限制作用识别起限制作用识别起限制作用HLA 类和类和类抗原的结构、组织分布和功能特点类抗原的结构、组织分布和功能特点第四节第四节 HLAHLA与临床医学与临床医学一、一、HLAHLA与器官移植与器官移植n n人体移植排斥反应中的主要靶抗原人体移植排斥反应中的主要靶抗原n nMHCMHC多态性导致供受者多态性导致供受者HLAHLA型别的差异型别的差异n n移植前移植前H
29、LAHLA配型配型二、二、HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联n n关联关联n n指某些特定指某些特定指某些特定指某些特定HLAHLAHLAHLA型别的个体易患某些疾病型别的个体易患某些疾病型别的个体易患某些疾病型别的个体易患某些疾病( ( ( (正相关）正相关）正相关）正相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）n n关联程度关联程度n n相对危险性（相对危险性（相对危险性（相对危险性（RRRRRRRR，relative riskrelative riskrelative riskre
30、lative risk）4949三、三、HLAHLA表达异常与疾病表达异常与疾病（一）（一）HLA-类分子表达异常：类分子表达异常： 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面HLA-类分子表达缺失或密类分子表达缺失或密度降低，不能被度降低，不能被TC 所识别所识别肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸。（二）（二）HLA-类分子表达异常类分子表达异常 器官特异性自身免疫病的靶细胞器官特异性自身免疫病的靶细胞HLA-类类分子异常表达分子异常表达型糖尿病患者的胰岛型糖尿病患者的胰岛 细胞细胞HLA-类分子异常表达类分子异常表达 呈递自身反应性呈递自身反应性T细细胞胞自身免疫病自身免疫病。5050四、四、HLAHLA与输血反应与输血反应五、五、HLAHLA与法医学与法医学 HLA分型是分型是鉴定亲子关系鉴定亲子关系的重要手段。的重要手段。小小 结结n n名词解释：名词解释：MHCMHC复合体复合体 HLA HLAHLA HLA复合体复合体n nMHCMHC的遗传学特征的遗传学特征n nI/III/II类类MHCMHC分子的结构、功能和分布分子的结构、功能和分布n nMHCMHC的生物学功能的生物学功能n nHLAHLA与医学的关系与医学的关系
