确认与验证附录

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1、确确认认与与验证验证2015.12.082015.12.084 4 4 4. . . .目前存在的一些问题目前存在的一些问题目前存在的一些问题目前存在的一些问题1.1. GMPGMPGMPGMP附录附录附录附录 确认与验证确认与验证确认与验证确认与验证2 2. . 确认与验证管理程序确认与验证管理程序确认与验证管理程序确认与验证管理程序3 3. . . .现阶段验证完成情况现阶段验证完成情况现阶段验证完成情况现阶段验证完成情况问题：什么是什么是验证？什么是确什么是确认？验证是是证明任何明任何操作操作规程程(或方法或方法)、生、生产工工艺或系或系统能能够达到达到预期期结果的一系列活果的一系列活动

2、。确确认是是证明明厂房、厂房、设施、施、设备和和检验仪器器能正确的运行并可达到能正确的运行并可达到预期期结果的一系列果的一系列活活动。附附录录：确：确认认与与验证验证发发布：布：布：布：20152015年年年年5 5月月月月2626日日日日 国家食品国家食品国家食品国家食品药药品品品品监监督管理督管理督管理督管理总总局关于局关于局关于局关于发发布布布布药药品生品生品生品生产质产质量管理量管理量管理量管理规规范（范（范（范（20102010年修年修年修年修订订）计计算机化系算机化系算机化系算机化系统统和确和确和确和确认认与与与与验证验证两个附两个附两个附两个附录录的公告（的公告（的公告（的公告（

3、20152015年第年第年第年第5454号）号）号）号） 依据：依据：依据：依据： 药药品生品生品生品生产质产质量管理量管理量管理量管理规规范（范（范（范（20102010年修年修年修年修订订）第三百一十条第三百一十条第三百一十条第三百一十条 实实施施施施时间时间：20152015年年年年1212月月月月1 1日起施行日起施行日起施行日起施行 共十章 五十四条1、范围2、原则3、验证总计划4、文件5、确认6、工艺验证7、运输确认8、清洁验证9、再确认和再验证10、术语 核心要素 风险原则 生命周期 持续确认 工艺验证 将ICH Q8、Q9、Q10的相关要求融会贯通 范围 本附录适用于在药品生产

4、质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动 原则 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 验证总计划 所有活动：事先计划 关键要素：文件中详细说明 大型和复杂的项目：可制订单独的项目验证总计划 验证总计划的基本内容 基本原则 组织机构及职责； 项目概述 方案、报告的基本要求 总体计划和日程安排 偏差处理和变更控制的管理 保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证 引用的文件、文献 文件 确认与验证方案： 审核、批准 详述关键要素、可接受标准 供应商或第三方提供的

5、验证服务：审核、批准 方案，数据，报告 适用性，符合性 确认或验证活动结束后 汇总分析获得的数据和结果 撰写报告 报告 评估偏差，必要的调查，及相应的纠正措施和预防措施 变更已批准的确认与验证方案：评估并采取相应的控制措施 应当经过书面审核、批准 当确认或验证分阶段进行时 只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。 上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。 争议较大条款： 当验证结果不符合预先设定的可

6、接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。 确认设计确认 范围：新的或改造的厂房、设施、设备 目的：证明设计符合用户需求 要求： 制定用户需求 经审核、批准 具有相应的文件 确认安装确认 范围：新的或改造的厂房、设施、设备 依据：用户需求、设计确认中的技术要求进行验收 确认内容： 检查是否符合设计标准 相应的仪器仪表是否进行必要的校准 收集、整理、归档供应商提供的操作指南、维护保养手册先决条件确认先决条件确认人员确认人员确认文件确认文件确认培训确认培训确认安装确认安装确认P&IDP&ID确认确认部件确认部件确认材料材质确认材料

7、材质确认表面处理确认表面处理确认仪器仪表校准确认仪器仪表校准确认公用设施连接确认公用设施连接确认环路校准确认环路校准确认润滑剂确认润滑剂确认焊接确认焊接确认排水能力确认排水能力确认输入输出确认输入输出确认电路图确认电路图确认软件安装确认软件安装确认系统上电确认系统上电确认其他确认其他确认 确认运行确认 目的：证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准 至少包括以下方面： 根据设施、设备的设计标准，制定运行测试项目 试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件” 确认完成后，建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训 先决条件确认先

8、决条件确认 人员确认人员确认 文件确认文件确认 培训确认培训确认 仪器仪表校准确仪器仪表校准确认认 输入输出确认输入输出确认 操作顺序确认操作顺序确认 运行范围确认运行范围确认 断电再恢复确认断电再恢复确认 权限确认权限确认 人机界面确认人机界面确认 报警确认报警确认 连锁连锁功能确功能确功能确功能确认认 USPUSPUSPUSP功能确功能确功能确功能确认认 网网网网络络通通通通讯讯确确确确认认 时钟时钟准确度确准确度确准确度确准确度确认认 审计审计跟踪确跟踪确跟踪确跟踪确认认 其他确其他确其他确其他确认认确认性能确认 启动：安装和运行确认完成并符合要求后 某些情况下,性能确认可与运行确认或工

9、艺验证结合进行 制定确认方案：应根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识 使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率工艺验证一般要求 应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品 包括：首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态工艺验证一般要求 应当有书面文件确定产品的 关键质量属性 关键工艺参数 常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围 应根据对产品和工艺知识的理解进行更新工艺验证一般要求 首次工艺验证 应当涵盖该产品的所有规格 后续的工艺

10、验证：可根据风险评估的结果简略进行，如 选取有代表性的产品规格或包装规格 最差工艺条件进行验证 适当减少验证批次工艺验证一般要求 验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致 工艺验证前至少应当完成以下工作 厂房、设施、设备确认合格，分析方法经过验证或确认 日常生产操作人员应当参与验证批次生产，并经过培训 用于验证批次生产的关键物料，应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险工艺验证一般要求 应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量 通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证 对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认工

11、艺验证方案应当至少包括以下内容 工艺的简短描述（包括批量等） 关键质量属性的概述及可接受限度 关键工艺参数的概述及其范围 应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述 所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态 成品放行的质量标准 相应的检验方法清单 中间控制参数及其范围 拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法 取样方法及计划 记录和评估结果的方法（包括偏差处理） 职能部门和职责 建议的时间进度表 工艺验证一般要求 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整 验证范围

12、 验证批次 持续工艺确认 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认 对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态 产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整持续工艺确认 应当按照批准的文件进行，根据获得的结果形成报告 必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态 结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态 趋势出现渐进性变化时，应进行评估并采取相应的措施同步验证 适用范围 在极个别情况下，允许进行同步验证 因药物短缺可能增加患者健康风险的 因产品的市场需求量极小

13、，而无法连续进行验证批次生产的同步验证 必须证明其合理性、并经质量管理负责人员的批准 因验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控 在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求运输确认 对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求 应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试 应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径 长途运输应当考虑季节变化的因素运输确认 除温度外还应当考虑其他相关因素 如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏

14、感性等 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控清洁验证 目的：为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证 应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用清洁验证 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次 验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认 必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认 应当考虑清洁方法的自动化程度 当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设

15、备设定的正常操作范围进行验证 当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等） 对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件清洁验证 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。清洁验证 对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染 应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响 当采用阶段性生产方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次

16、数量，以作为清洁验证的评价依据清洁验证 当采用最差条件产品的模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价 当生产线引入新产品时，需再次进行评价 如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等 每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证清洁验证 方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样 擦拭用的材料不应当对结果有影响 如果采用淋洗的方法，应当在清洁程

17、序的最后淋洗时进行取样 企业应当评估取样的方法有效性清洁验证 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证 每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产再确认和再验证 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证 当验证状态未发生重大变化

18、，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施目前存在的一些问题人员名单方案中已经列出，不需要再执行的时候再次列出正确的表述为:对下表列出的人员进行确认注：人员应该包含执行验证的所有人员，且与日常生产的人员要一致文件的名称、编码已经列出，不需要再执行的时候再次列出正确的表述为:确认下表的文件名称和编码是否正确，文件是否齐全，并记录最新版本号10.2全文字体（除另有特殊规定外）字号：小四行距：固定值20磅字体：英文、数字和特殊符号均采用Times New Roman字体，中文采用宋体。对保温效果进行确认，要求温度在555；在注释/说明中，出现最低49.4，结论声称符合要求对是否符合要求应该严格判断。报告的目的写得过于简单本报告总结记录了的再确认结果，对结果进行分析总结，判断是否符合预定用途及法规的要求。测试时距离过滤器表面20-30厘米验证方法应该明确操作在执行时的具体位置不应该模棱两可操作员应该一看到方案就知道怎么操作，而不是在到底是20还是30厘米处发生疑惑接受标准和执行项目不一致对热分布的接受标准描述不明确正确的描述为：探头在灭菌段任意时刻最高或最低温度与此时刻的平均温度相差在15范围内且根据工艺要求，灭菌段任意时刻任意点最低不得低于280谢谢谢谢！