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1、第六章芳酸及其酯类药物的分析第六章芳酸及其酯类药物的分析Analysis of Aromatic carboxylic acids & estersContents4Chemical structure & feature123IdentificationDetection of specific impurities Assay第一节 水杨酸类1阿司匹林 aspirin2对氨基水杨酸钠 PAS-Na3双水杨酯 salsalate4贝诺酯 benorilate水杨酸 SA salicylic acid结 构 式阿司匹林aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na双水杨酯salsalate贝诺酯be
2、norilate 1. 苯甲酸钠苯甲酸钠 sodium benzoate2. 甲芬那酸甲芬那酸 mefenamic acid3. 羟苯乙酯羟苯乙酯 ethylparoben4. 丙磺舒丙磺舒 probenecid第二节 苯甲酸类苯甲酸 benzoic acid结 构 式羟苯乙酯ethylparoben甲芬那酸 mefenamic acid苯甲酸钠sodium benzoate丙磺舒 probenecid第三节 其他芳酸类1 12 2氯贝丁酯 clofibrate布洛芬 ibuprofen 其他芳酸类结 构 式氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen特 点1 12 23 34 4v均
3、有苯环、羧酸或其酯v水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基v 直接与苯环相连v除了酸性基团外，各自具有本身的v 官能团v分子中苯环、羧酸和取代基的相互v 影响，使芳酸的酸性强度各有不同紫堇色赭色米黄色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液三氯化铁反应鉴 别布洛芬羟肟酸铁 重氮化偶合反应重氮化偶合反应 具体方法见芳香胺类药物的鉴别具体方法见芳香胺类药物的鉴别 氧化反应氧化反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应甲芬那酸甲芬那酸H2SO4深蓝色深蓝色黄色并产生绿色荧光黄色并产生绿色荧光Fe/3紫色氯贝丁酯 水解产物的反应水解产物的反应 ASA酸水解生成酸水解生成SA和和CH3COOH 分解产物的反应
4、分解产物的反应 UV特征吸收特征吸收 IR吸收光谱吸收光谱丙磺舒红外吸收光谱法红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱37002900cm-1N-H、 O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H37002900cm-1N-H、 O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查vAcetyl Salicylic Acid副产物SAASA Aspirin生产工艺生产工艺 SA炽灼残渣苯酚苯酚易碳化物溶液的澄清度溶液的澄
5、清度重金属Aspirin阿司匹林杂质检查阿司匹林杂质检查 主要检查成品药物中可能残留的间氨基酚。主要检查成品药物中可能残留的间氨基酚。间氨基间氨基 酚易氧化呈色，而且有毒性，因此要严格控制。酚易氧化呈色，而且有毒性，因此要严格控制。 双向滴定法：利用间氨基酚溶于乙醚，取双向滴定法：利用间氨基酚溶于乙醚，取3.0g 样品用乙醚提取样品用乙醚提取0.02mol/LHCl测定方法测定方法 滴定滴定V0.3ml。 HPLC法：采用内标法，以磺胺作内标法：采用内标法，以磺胺作内标USP） 对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查 BP BP收载的方法，由于杂收载的方法，由于杂质的结构
6、不清，故采用质的结构不清，故采用TLCTLC法中的供试品自身对法中的供试品自身对照法：照法： 取羟苯乙酯丙酮液取羟苯乙酯丙酮液1.0%1.0%和和0.01%0.01%，2ul2ul，254nm254nm查荧光，前一个任查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。度不应超过后一个。 羟苯乙酯有关物质的检查羟苯乙酯有关物质的检查供试品对照品 甲芬那酸是以邻甲芬那酸是以邻- -氯苯甲酸和氯苯甲酸和2 2，3-3-二甲基苯胺在二甲基苯胺在CuCu的催化下的催化下 缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。 分光光度法：
7、利用分光光度法：利用Cu 2+Cu 2+与与Na-DDCNa-DDC呈色后测定呈色后测定A A 1. 1. 铜盐检查法铜盐检查法 原子吸收分光光度原子吸收分光光度法：法：BPBP20002000） 2. 2. 有关物质的检查有关物质的检查 主要检查的是酰胺、二甲基苯主要检查的是酰胺、二甲基苯胺和邻氯苯甲胺和邻氯苯甲 酸各国药典均采用酸各国药典均采用TLCTLC法中法中的自身高低浓度对照法。的自身高低浓度对照法。甲芬那酸中特殊杂质的检查甲芬那酸中特殊杂质的检查 氯贝丁酯中特殊杂质的检查氯贝丁酯中特殊杂质的检查对氯酚对氯酚0.0025%）挥发性杂质挥发性杂质0.5%）GC法法5%SE-30 2m1
8、60， N2FID 杂质以归一化法求得杂质以归一化法求得 一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法（一直接滴定法（一直接滴定法 基于本类药物基于本类药物-COOH；可用；可用碱直接滴定，如碱直接滴定，如 ASA的含量测定，其原理如下：的含量测定，其原理如下： 含量测定含量测定1. 原理：原理：2. 条件：条件：在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。3. 运用：运用：多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；定；USP和和BP还用于甲芬那酸的测定。还用于甲芬那酸的测定。水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 Res
9、idual titration after hydrolysisUSP23方方法法：取取本本品品约约1.5g，精精密密称称定定，准准确确加加NaOH液液(0.5mol/L)50.0ml，水水浴浴上上煮煮沸沸15min，放放冷冷，以以酚酚酞酞为为指指示示剂剂，用用H2SO4液液(0.25mol/L)滴滴定定剩剩余余的的NaOH，并并将将滴滴定定结结果果用用空空白白试试验验校校正正。每每1ml的的NaOH液液(0.5ml/L)相相当当于于45.04mg的的C9H9O4两步滴定法两步滴定法 Two-step titration用于用于Aspirin片测定片测定片剂中有稳定剂片剂中有稳定剂水解产物水杨
10、酸SAHAc枸橼酸Citric acid酒石酸Trataric acid为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法第二步第二步第一步：第一步：NaOH滴定所有的酸：滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc 双相滴定法双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2019用于苯甲酸用于苯甲酸钠的测定钠的测定 苯甲酸钠为芳酸碱金属苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点不溶于水，不利于终点的正确判断的正确判断 因此，利用苯甲酸能溶因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采于有机溶剂的性质，采用双相滴定法用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸
11、)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙甲基橙 橙红色橙红色p 直接紫外分光光度法直接紫外分光光度法p 离子交换离子交换-紫外分光光度法紫外分光光度法p 当含有酸性杂质对氯酚时，可采用强碱性阴当含有酸性杂质对氯酚时，可采用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质离子交换树脂吸附酸性杂质p 柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法p p USP(24)采用此法同时测定采用此法同时测定ASA胶囊中胶囊中 ASA和和SA。p 紫外分光光度法紫外分光光度法 柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr. AS
12、A capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，最好用等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定经分离后同时测定ASA与与SA 如如USP用柱分配色谱用柱分配色谱-UV测定测定ASA CapsuleColumn Partition Chromatography, CPC200300mm60mm4mm22mm层析柱玻棉压榨棒350mm21mm供试品液：CHCl3液洗脱液1：CHCl3洗脱液2：HAC- 乙醚硅藻土，FeCl3-尿素 玻璃棉硅藻土，Na2CO3供试品液：CHCl3-HCl液洗脱液1：HA
13、C-CHCl3 (1:10) 10ml洗脱液2：HAC- CHCl3 (1:100) 85ml 1-杂质先洗脱2-SA后洗脱max=306nm AuAs1-杂质先洗脱2-ASA后洗脱 max=280nmASA(mg)=C(Au/As)C18甲醇甲醇-水水-正丁醇正丁醇(30:20:1) 237nm 内标：苯甲酸内标：苯甲酸色谱条件色谱条件血清样品的处理血清样品的处理HPLC图图血清中血清中ASA&SA的测定的测定血清样品血清样品100 l 加入加入HClO4(30%) 50 l 、不同浓度、不同浓度ASA& SA对照品对照品稀释液、内标稀释液、内标(各各浓度均为浓度均为10 g/ml混合混合2
14、min离心离心进样进样10320.溶剂峰1.ASA2.内标物3.SA 练习与思考AA型题型题 1 1阿斯匹林中检查的特殊杂质是阿斯匹林中检查的特殊杂质是A.A.水杨醛水杨醛 B. B.砷盐砷盐 C. C.水杨酸水杨酸 D.D.苯甲酸苯甲酸 E. E.苯酚苯酚2 2对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是A.A.水杨醛水杨醛 B. B. 间氨基酚间氨基酚 C. C.水杨酸水杨酸 D.D.苯甲酸苯甲酸 E. E.苯酚苯酚BB型题型题 A.A.FeCl3FeCl3反应反应 B. B.水解后水解后FeCl3FeCl3反应反应 C. AgNO3C. AgNO3反应反应 D. D.
15、重氮化重氮化- -偶合反应偶合反应 E. E. 麦芽酚反应麦芽酚反应B.B. 1. 1. 阿斯匹林阿斯匹林 C.C. 2. 2. 水杨酸水杨酸D.D. 3. SMZ 3. SMZE.E. 4. 4. 苯甲酸钠苯甲酸钠BADAXX型题型题 1. 1. 直接能与直接能与FeCl3FeCl3产生颜色反应的药物有产生颜色反应的药物有A A。水杨酸。水杨酸 B. B. 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因C. C. 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 D. D. 对氨基酚对氨基酚 E. E. 阿斯匹林阿斯匹林2. 2. 能发生重氮化能发生重氮化- -偶合反应的药物有偶合反应的药物有A A。水杨酸。水杨酸 B. B. 阿斯匹林阿斯匹林 C. C. 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 D. D. 对氨基酚对氨基酚 E. E. 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因
